DE2137538B2 - (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin und seine Salze sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin und seine Salze sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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Description
methylester der allgemeinen Formel
CH2-P
CH2-P
HO
(IH)
worin P wie oben festgelegt ist, mit einem Hydroxylaminderivat
der allgemeinen Formel
N-OH
R3
worin R2 für Wasserstoff steht und R3 eine Carbäthoxygruppe
bedeutet oder R2 und R3 zusammen eine
Phthaloyl-, Isopropyliden- oder «-Hydroxybenzylidengruppe
darstellen, umgesetzt wird und der in dieser Weise erhaltene N-substituierte 3-(A.minooxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethyIester
der allgemeinen Formel
CH2-O-N
I O
HO
R3
O CH3
O CH3
(IV)
worin R2 und R3 wie oben festgelegt sind, im Falle daß
R2 und R3 zusammen eine Phthaloylgruppe darstellen,
einer Hydrazinolyse beziehungsweise in den übrigen Fällen einer Hydrolyse unterworfen wird und gegebenenfalls
das so erhaltene (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin in ein therapeutisch brauchbares Salz
überführt wird.
Der4-Hydroxybenzoesäuremethylesterder Formel II
kann vorzugsweise wie folgt in die 3-Halogenmethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
der allgemeinen Formel III überführt werden: Der 4-Hydroxybenzoesäuremethylester
der Formel Il wird im Überschuß von konzentrierter Salzsäure oder konzentrierter Bromwasserstoffsäure
suspendiert und nach Zugabe von Paraformaldehyd wird das Gemisch auf 25 bis 60°C erwärmt.
Nach Ablauf der Reaktion scheiden sich die 3-Halogenmethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
der allgemeinen Formel III in kristalliner Form aus und können durch Filtrieren leicht abgetrennt werden.
der allgemeinen Formel III in kristalliner Form aus und können durch Filtrieren leicht abgetrennt werden.
Die S-Halogenmethyl^-hydroxybenzoesäuremethylester
der allgemeinen Formel! 11 können zweckmäßigerweise
wie folgt in die N-substituierten 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäureniethylester
der
Formel IV überführt werden: Wenn R2 und R3 zusammen
eine Phthaloylgruppe darstellen, das heißt, wenn das Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
R7
N-OH
N-Hydroxyphthalimid ist, dann wird der 3-Halogenmethyl-4-hydroxybenzoesäuremethyle<iter
der allge-
menen Formel HI in Dimethylformamid als Lösungsmittel
in Gegenwart von Triäthylamin, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 8O0C, mit dem N-Hydroxyphthalimid
umgesetzt Wenn R2 und R* zusammen eine
Isopropyliden- beziehungsweise «-Hydroxybenzylidengruppe
darstellen, dann ist das Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
N-OH
R3
Acetonoxim beziehungsweise Benzhydroxamsäure, die zweckmäßigerweise in Gegenwart einer basischen Substanz,
beispielsweise eines Natriumalkoholates, und vorzugsweise unter Verwendung des entsprechenden
Alkoholes als Lösungsmittel, mit dem 3-HaIogenmethyl-4-hydroxyben7oesäuremethylester
der allgemeinen Formel HI umgesetzt werden. Die günstigste Reaktionstemperatur ist die Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Wenn R2 für Wasserstoff steht und R3 eine Carbäthoxygruppe
bedeutet, das heißt, wenn das Hydroxylaminderivat
der allgemeiner. Formel
N-OH
R3
N-Hydroxyurethan ist, dann wird der 3-HalogenmethyI-4-hydroxybenzoesäuremethylester
der allgemeinen Formel III zweckmäßigerweise in Gegenwart einer basischen Substanz, beispielsweise eines Alkalihydroxydes,
und vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 1000C mit dem N-Hydroxyurethan umgesetzt.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung können vorzugsweise Methanol oder Äthanol oder Gemische dieser
Alkohole mit Wasser verwendet werden.
Die Überführung der N-substituierten 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester
der allgemeinen Formel IV in das (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
der Formel I kann zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt werden: Im Falle daß R2 und R3
zusammen eine Phthaloylgruppe darstellen, kann die Hydrazinolyse vorzugsweise mit Hydrazinhydrat durchgeführt
werden. Es ist zweckmäßig, für die Umsetzung Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel zu verwenden.
Die vorteilhafteste Temperatur der Hydrazinolyse ist der Siedepunkt des Lösungsmittels. Im Falle daß R2 und R3
zusammen eine Isopropyliden- oder «-Hydroxybenzylidengruppe
darstellen oder R2 für Wasserstoff steht und R3 eine Carbäthoxygruppe bedeutet, wird die Hydrolyse
vorzugsweise in einer Salzsäure enthaltenden wäßrigmethanolischen oder wäßrig-äthanolischen Lösung
durch einige Stunden dauerndes Siedenlassen durchgeführt
Zur Herstellung der Salze werden nicht toxische, also pharmazeutisch brauchbare Säuren verwendet. Beispielsweise
können als anorganische Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure
und als organische Säuren p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Milchsäure
verwendet werden. Die Herstellung der Salze kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn das (2-
Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin durch saure
Hydrolyse des N-substituierten 3-(Aminooxymethyl)-4-(hdroxyj-benzoesäuremethylesters
der allgemeinen Formel IV hergestellt wird, wird das Salz durch Eindampfen
der Lösung nach der Hydrolyse und darauffolgendes Umkristallisieren
des Rückstandes erhalten. Wird dagegen das (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin der
Formel I als Base gewonnen, dann wird diese Base in Wasser oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
gelöst und diese Lösung wird mit der Lösung der Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
oder in Wasser versetzt Sollte das Salz nicht kristallisieren, dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft
und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Femer sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche die erfindungsgemäße Verbindung (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
als Wirkstoff enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäße Verbindung (?-Hydruxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
hemmt in vitro und in vivo sowohl die spezifische als auch die aspezifische Decarboxylase und bewirkt infolgedessen eine Senkung
des Histamin-, Serotonin- und Dopaminspiegels. In erster Linie wird der Histaminspiegel beeinflußt; so wird
beispielsweise eine 14- bis 35%ige Verminderung der
IO
15
20 Histaminkonzentraüon des Magens, der Haut und der
Lunge herbeigeführt Da das Histamin die Vermittlerbeziehungsweise Mediatorsubstanz einiger sehr wichtiger
physiologischer Vorgänge ist und im Pathomechanismus mehrerer Humankrankheiten eine Rohe
spielt, kommt der den Histaminspiegel senkenden Wirkung dieser Verbindung sowohl vom Gesichtspunkt
der Therapie als auch von dem der physiologischen Forschung aus eine sehr große Bedeutung zu.
Die den Histaminspiegel senkende Wirkung dieser Verbindung offenbart sich vor allem in der Verminderung
der Magensalzsäuresekretion und von Entzündungsvorgängen, es zeigt sich aber unbedingt eine günstige
Wirkung in jedem Zustand, in welchem eine Histaminüberproduktion besteht beispielweise im Falle eines
Mastocytomes.
Es wurde die den Histaminspiegel senkende Wirkunp
der erfindungsgemäßen VerbiHung (2-Hydroxy-5-carbo-methoxy)-benzyloxyaminhvriroch!orid
und der aus dem Schrifttum (R. S. Levine unü Mitarbeiter, Biochem.
Pharm. 14 [1965], 139) bekannten Verbindung
(3-Hydroxy-4-brom)-benzyloxyamin-phosphat
[Brocresine] mit anerkannt guter Wirkung gleicher Wirkungsrichtung als Vergleichssubstanz an Ratten be stimmt Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
[Brocresine] mit anerkannt guter Wirkung gleicher Wirkungsrichtung als Vergleichssubstanz an Ratten be stimmt Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Wirkung
(2- H ydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyaminhydrochlorid [erfindungsgemäße Verbindung]
(3- Hydroxy-4-brom)-benzyIoxyaminphosphat
| Brocresine}
[Vergleichssubstanz]
[Vergleichssubstanz]
Verringerung des
Histaminspiegels
Histaminspiegels
Magen:
von 20,5 ± 1,7 μg/g Gewebe
auf 173± 1,6 μg/g Gewebe
14%
Lunge:
von 6,2 ±0,95 μ§^ Gewebe
&if 4,0 ±0,5 μg/g Gewebe
35%
Haut:
von 28,7 ±0,39 μg/g Gewebe
auf 23,0 ± 1,6 μg/g Gewebe = -20%
100 mg/kg (intraperitoneal)
Magen:
von 34,1 ±2,6 μg/g Gewebe
auf 23,5 ±33 μg/g Gewebe
31%
auf 23,5 ±33 μg/g Gewebe
31%
Lunge:
von 4,0 μg/g Gewebe
auf 5,0 μg/g Gewebe
= +25%
auf 5,0 μg/g Gewebe
= +25%
Haut:
von 40,1 ± 2,5 μg/g Gewebe
auf 41,4 ± 24 μg/g Gewebe
= ±0%
auf 41,4 ± 24 μg/g Gewebe
= ±0%
Die Toxizitätswerte sind wie folgt:
(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyaminhydrochlorid
LDso-Wert
(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyaminhydrochlorid
LDso-Wert
an Mäusen intraperitoneal 600 mg/kg
an Mäusen peroral 2500 mg/kg
an Ratten intraperitoneal 270 mg/kg
an Ratten peroral 2600 mg/kg
(3-Hydroxy-4-brotii)-benzyloxyamin-phosphat
[Brocresine]
Schon bei peroraien Dosen über 400 mg/kg gingen
alle Versuchstiere (sowohl die Mäuse als auch die Ratten) ein.
Aus diesen Versuchsergebnissen geht hervor, daß die v, wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung
niedriger (peroral 45 mg/kg) als die der Vergleichssubstanz (intraperit^neal 100 mg/kg) war. Die verschiedene
Verabreichungsart war für einen exakten Vergleich erforderlich, da die Vergleichssubstanz bei peroraler
Verabreichung schlechter resorbiert wird als die erfindungsgemäße Verbindung, weshalb ein Vergleich bei
peroraler Verabreichung nicht korrekt gewesen wäre. Weiterhin ist dart uf hinzuweisen, daß im Gegensatz zur
sehr guten den Histaminspiegel senkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung in der wirksamen Dosis
von 45 mg/kg (peroral) in der Lunge und in der Haut die Vergleichssubstanz in der wirksamen Dosis von
100 mg/kg (intraperitoner.l) in der Lunge im Gegenteil
sogar den Histaminspiegel erhöht und ihn in der Haut nicht verändert. Es ist auch zu bemerken, daß die den
Histaminspiegel senkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung von —14% im Magen völlig
ausreichend ist, wobei eine stärkere Senkung des Histaminspiegels keinen Vorteil bedeutet.
Es geht aus den Versuchsergebnissen auch eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung wesentlich
weniger toxisch als die Vergleichssubstanz ist. Somit ist auch der therapeutische Index der ersteren sehr viel i<
> höher als der der letzteren.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispieles näher erläutert.
Beispiel
(2-Hydroxy 5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
(2-Hydroxy 5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
Stufe A
Es wurden einem Gemisch von 15,2 g (0,1 Mol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 130 cm3 konzentrierterSalzsäurebei5°C33g(0,11
Mol)Paraformaldehyd zugesetzt. Danach wurde das Gemisch 2,5 Stunden
bei 50 bis 55° C gerührt und dann über Nacht stehengelassen, abgesaugt, mit Wasser öfters gewaschen und
getrocknet. Ausbeute: 18,2 g (91% der Theorie) roher
S-ChlormethyM-hydroxybenzoesäuremethylester; m
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Dichloräthan: 147 bis 149°C.
Stufe B
Es wurde einem Gemisch von 19 g(0,095 Mol) nach der j->
Stufe A hergestelltem 3-Chlormethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester,
50 cm3 Dimethylformamid und 15,5 g (0,095 Mol) N-Hydroxyphthalimid bei einer
Temperatur von 5° C und unter Rühren während 30 Minuten 10,1 g(0,1 Mol)trockenesTriäthylaminzügetropft
worauf das Gemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 3 Tage stehengelassen wurde. Der
ausgeschiedene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gründlich durchgewaschen und getrocknet Ausbeute:
22,8 g (733% der Theorie) N-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxy]-phthalimid;
Schmelzpunkt: 194 bis 196° C Wenn die Dimethylformamidmutterlauge
mit dem 5-fachen Volumen Wasser vermischt wurde, konnten weitere 1,93 g (6,2% der
Theorie) desselben Produktes gewonnen werden; Schmelzpunkt: 192 bis 193°C
Stufe C
Es wurde ein Gemisch von 1635 g (0,05 Mol) nach der Stufe B hergestelltem N-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxy>phthalimid,
3,6 jg (0,0525MoI) 75%igem Hydrazinhydrat und 50 cm3 Äthanol 2J5 Stunden gerührt
und zum Sieden erhitzt Der nach dem Abkühlen gewonnene
Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen, getrocknet und dann mit 100 cm3 βο
4%iger wäßriger Salzsäure verrührt und abgesaugt Die wäßrig-salzsaure Lösung wurde mit festem Kaliumbicarbonat
neutralisiert Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser öfters gewaschen
und getrocknet Ausbeute: 10,95 g (67% der Theorie) (2- es
Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin; Schmelzpunkt
nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 150,5 bis 152° C
Verfahrensweise 2
Stufe A
Stufe A
Es wurden 23 g (0,1 Grammatom) Natrium in 50 cm3 Methanol gelöst und der Lösung wurden 7,3 g(0,081 Mol)
Acetonoxim zugesetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt und dann wurden bei einer Temperatur von 25 bis
300C 20,05 g (0,1 Mol) nach der Stufe A der Verfahrensweise
1 dieses Beispieles hergestellter 3-Chlormethyl-4-hydroxy-benzoesäuremethylester
während 15 Minuten zugegeben. Danach wurde die Lösung 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wurde
der Niederschlag abgesaugt und die methanolische Mutterlauge wurde unter Vakuum bei einer Badtemperatur
von 70° C eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 cm3 Dichloräthan gelöst und mit 3 χ 100 cm3 Wasser
über ausgeglühtem Kaliumcarbonat getrocknet Die nach
dem Entfernen des Trockenmittels erhaltene Lösung wurde bei einer Badtemperatur unter 70°Cunter Vakuum
eingeengt. Der ölartige Rückstand bestand aus 14,46 g (61% der Theorie) rohem o-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyl]-acetonoxim.
Stufe B
Es wurde e·^ Gemisch von 11,85 g (0,05 Mol) nach der
Stufe A hergestelltem o-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzylj-acetonoxim,
100 cm3 Methanol und 15cmJ
konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Sieden erhitzt und dann wurde die Lösung unter Vakuum bei einer Badtemperatur
unter 500C eingeengt Der Rückstand wurde in 50 cm3 Wasser aufgenommen und filtriert Der Lösung
wurde bis zur Sättigung Kaliumbicarbonat zugesetzt und dann wurde die Lösung einige Stunden im Eisbad gekühlt
Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet Ausbeute:433 g(44% derTheorie)(2-Hydroxy-5-carbomethoxyj-benzyloxyamin;
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 150 bis 151°C
Verfahrensweise 3
Stufe A
Stufe A
Es wurden 13,7 g (0,1 Mol) Benzhydroxamsäure in einer aus 23 g (0,1 Grammatom) Natrium und 90 cm3
absolutem Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung gelöst Der Lösung wurden während 15 Minuten 20,05 g
(0,1 Mol) nach der Stufe A der Verfahrensweise 1 des Beispieles 1 hergestellter S-ChlormethyM-hydroxybenzoesäuremethylester
zugesetzt und dann wurde das Gemisch 33 Stunden zum Sieden erhitzt Nach dem
Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und die Lösung wurde unter Vakuum bei einer Badtemperatur
unter 70° C eingedampft Der gewonnene glasartige Rückstand bestand aus 20,2 g (67% der Theorie) roher
o-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyr|-benzhydroxamsäure.
Stufe B
Es wurde ein Gemisch von 15,05 g (0,05 MoI) nach der Stufe A hergestellter o-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyfj-benzhydroxamsäure,
80 cm3 Methanol und 20 cm3 konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Sieden
erhitzt und dann wurde die Lösung unter Vakuum bei einer Badtemperatur unter 505C eingedampft Der
Rückstand wurde mit 50 cm3 Wasser verrührt und abgesaugt Die Lösung wurde mit 2 χ 10 cm3 Äther
extrahiert Der wäßrigen Phase wurde bis zur Sättigung Kaliumbicarbonat zugesetzt und die erhaltene Lösung
wurde einige Stunden auf Eis gekühlt. Der Niederschlag wurde abgervtischt und getrocknet. Ausbeute: 4,77 g
(484% der Theorie) (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin;
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 150 bis 151,50°C.
Verfahrensweise 4
Stufe A
Stufe A
Es wurden 21g (0,2 Mol) N-Hydroxyurethan in
100 cm3 Methanol gelöst. Dann wurden 40,1 g (0,2 Mol) nach der Stufe A der Verfahrensweise 1 des Beispieles 1
hergestellter S-Chlormethyl^-hydroxybenzoesäuremethylester
zugesetzt und anschließend wurden unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser in Laufe von
15 bis 20 Minuten 28 g (0,2 Mol) 40%ige wäßrige Kalilauge
zugetropfL Darauffolgend wurde das Gemisch 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wurde
das Gemisch unter Vakuum bei einer Badtemperatur unter 600C eingedampft und der Rückstand wurde in
einem Gemisch von 100 cm3 Wasser und 200 cm3 Chloroform
aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit 2 χ 100 cm3 Wasser extrahiert und über ausgeglühtem
Kaliumcarbonat getrocknet. Die nach dem Entfernen des Trockenmittels erhaltene Lösung wurde
bei einer Badtemperatur von 600C unter Vakuum eingedampft.
Das als Rückstand gewonnene äußerst viskose Ol > bestand aus 32,82 g (61% der Theorie) rohem
N-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxy]-urethan.
Stufe B
Es wurde ein Gemisch von 26,9 g (0,1 Mol) nach der in vorangehenden Stufe A erhaltenem N-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzy!oxy]-urethan,
150 cm3
Methanol und 30 cm1 konzentrierter Salzsäure bis zum
Aufhören der Kohlendioxydentwicklung (etwa 3,5 Stunden) zum Sieden erhitzt und dann wurde unter Vakuum
i) bei einer Badtemperatur unter 700C eingedampft. Der
Rückstand wurde in 100 cm3 Wasser aufgenommen und nach dem Filtrieren wurde die weitere Aufarbeitung
in der bei der Stuf e B der Verfahrensweise 2 des Beispieles
1 angegebenen Weise durchgeführt. Ausbeute: 9,89 g (50,2% der Theorie) (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin;
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 150 bis 152°C.
Claims (3)
1. (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-ben2yloxyam!n
der Formel
HO
10
sowie seine therapeutisch brauchbaren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise 4-Hydroxybenzoesäuremethylester der Formel
O—CH3
(K)
mit einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel HP, worin P für Chlor oder Brom steht, und
Formaldehyd umsetzt, den in dieser Weise erhaltenen
J-Halogenmethyl^-hydroxybenzoesäuremethylester
der allgemeinen Formel
HO
JO
C-O-CH, (III)
worin P wie oben festgelegt ist, mit einem Hydroxylaminderivat
der allgemeinen Formel
N OH
worin Ri für Wasserstoff steht und Rs eine
Carbäthoxygruppe bedeutet oder R2 und Rj zusammen
eine Phthaloyl-, Isopropyliden- oder <x-Hydroxybenzylidengruppe
darstellen, umsetzt und den in dieser Weise erhaltenen N-substituierten
3-(Aminooxymcthyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester der allgemeinen Formel
R,
Die Erfindung betrifft das neue substituierte Methoxyaminderivat (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
einschließlich seiner Salze, ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel,
insbesondere solche zur Senkung des Histamin-, Serotonin- und Dopaminspiegels.
Bekanntlich entfalten das Histamin, Serotonin, Dopamin (und Nor-Adrenaün) bei physiologischen und
pathologischen Vorgängen eine wesentliche Wirkung. Im lebenden Organismus ist die Histaminbildung eine
Funktion der Tätigkeit des Enzyms spezifische Decarboxylase (Histidindecarboxylase) und die Bildung
des Serotonines, Dopamines (und Nor-Adrenalins) eines
Funktion der Tätigkeit des Enzyms aspezifische Decarboxylase (DOPA-Decarboxylase) (S. M. Rapoport:
Medizinische Biochemie,
3. Auflage, Seiten 4r>, 718 und
762 [1965]}. Einzelne substituierte Benzyloxyamine haben
eine hemmende Wirkung sowohl auf die Tätigkeit der spezifischen als auch die der aspezifischen Decarboxylase
(E. L Schumann und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 7, 329
[1964]). Eine wirksame Substanz dieser Verbindungsgruppe ist das 3-Hydroxy-4-brombenzyloxyamin (R. J.
Levine und Mitarbeiter: Biochem. Pharmacol. 14, 139 [1965]).
Ein allgemeiner Weg zur Herstellung der Benzyloxyamine besteht darin, daß ein am Stickstoffatom eine
Schutzgruppe aufweisendes Derivat des Hydroxylamines (Benzhydroxamsäure, N-Hydroxyurethan beziehungsweise
N-Hydroxyphthalimid) mit einem substituierten Benzylhalogenid umgesetzt und danach die
Schutzgruppe abgespalten wird (A. O. llvespää und A.
Marxer: Chimia, 18, 1 [1964]).
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß das als Substituenten einen durch Hydroxy- und Carbomethoxygruppen
s> tstituierten Benzolring aufweisende (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin eine sehr
starke hemmende Wirkung auf die spezifische Decarboxylase (Histidindecarboxylase) und die aspezifische
Decarboxylase (DOPA-Decarboxylase) hat Die Toxizität dieser Verbindung ist niedrig, was hinsichtlich ihrer
therapeutischen Anwendung sehr wichtig ist
Gegenstand der Erfindung ist daher (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
der Formel
HO
/ -C -O —CH,
HO
CH, O N
° R
.- C O CH., (IV)
worin Ri und R] wie oben festgelegt sind, im
Falle,daß R2 und R) zusammen eine Phthaloylgruppe
darstellen, einer Hydrazinolyse beziehungsweise in den übrigen Fällen einer Hydrolyse unterwirft und
gegebenenfalls das so erhaltene (2- Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin in ein therapeutisch
brauchbares Salz überführt
S.Arzneimittel.gekennzeichnetdurciieinenGehalt
an der Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
sowie seine therapeutisch brauchbaren Salze.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, welches
dadurch gekennzeichnet ist,daß in an sich bekannter Weise 4-Hydroxybenzoesäuremethylester der Formel
HO
C O CH,
(II)
mit einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel HP, worin P für Chlor oder Brom steht, und
Formaldehyd umgesetzt wird, der in dieser Weise erhaltene a-Halogenmethyl^-hydroxybenzoesäure-
Applications Claiming Priority (1)
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| HUGO001152 | 1970-12-14 |
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