DE69909848T2

DE69909848T2 - Verfahren zur herstellung substituierter allylamin derivative und deren salze

Info

Publication number: DE69909848T2
Application number: DE69909848T
Authority: DE
Inventors: Bod; Lászlo TERDY; Ferenc Trischler; Eva Fekecs; Mária DEMETER; Anna Lauko; György DOMANY; Györgyi SZABONE KOMLOSI; Katalin Varga
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2019-10-23
Also published as: ES2203190T3; PL190207B1; PL354929A1; US6770786B1; CZ20021268A3; WO2001028976A1; EP1222160B1; DE69909848D1; SK286804B6; EP1222160A1; PT1222160E; RU2217414C1; SK4682002A3; CZ301429B6; DK1222160T3; AU6360499A; ATE245624T1; SI1222160T1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von (E)-N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-1-amin der Formel (I) und den Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindung der Formel (I) – internationaler Freiname(INN): Terbinafin – war zuerst aus der europäischen Patentschrift Nr. 24 587 (Priorität: 22.08.1979) als gutes Fungizid bekannt, das bevorzugt gegen Mycosis, hervorgerufen durch Dermathophyten auf der Haut und auf dem Nagel verwendet wurde. Das Beispiel 16 dieser Patentschrift beschreibt das konkrete Molekül und erwähnt, dass es ein trans-Isomer ist. Gemäß der Patentschrift wurde Terbinafin auch auf drei unterschiedlichen chemischen Wegen hergestellt. Es kann aus der Beschreibung gesehen werden, dass das Molekül immer in der Basenform – nämlich als Mischung von cis(Z)- und trans(E)-Isomeren – erhalten wurde. Die Trennung kann durch Säulenchromatographie passieren, die bei der industriellen Herstellung im großen Maßstab nicht bevorzugt verwendet wird.
In einer späteren Veröffentlichung (siehe: J. Med. Chem. 27, 1539– 1543 (1984)) wurde das Hydrochloridsalz des trans-Isomers aus der Mischung der Base durch Behandlung mit Säulenchromatographie auf Silikagel und Salzbildung mit Salzsäure in Ethanol, gefolgt durch Rekristallisation, hergestellt. Nach dem Erfolg von Terbinafin am Markt wurden mehrere Verfahren veröffentlicht. So wurden verschiedene synthetische Verfahren zum Herstellen des Terbinafins in Pestizide Science, 1991, 31, Seiten 437–455, Elsevier Applied Science Publisher, GB beschrieben. Eines dieser Verfahren, nämlich Verfahren (b), beginnt mit 3,3-Dimethyl-1-butin. Nach einer 1,2-Addition wurde das erhaltene 6,6-Dimethyl-hept-1-en-4-yn-3-ol mit HBr umgesetzt, und die erhaltene Bromverbindung wurde mit einer Naphthalinverbindung umgesetzt, was zu Terbinafin führt. Fast dasselbe Verfahren ist in der schweizerischen Patentschrift Nr. 678 527 oder in seinem ungarischen Äquivalent Patent-Nr. 209 284 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren wird das Hydrochloridsalz von N-Methyl-l-naphthalinmethylamin der Formel (II) und die Mischung der geometrischen Isomere (E : Z) von 3 : 1 von 1-Brom-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in der Formel (IIIa) als Ausgangsmaterial verwendet.
Formel (IIIa) bedeutet die Formel (III) worin X = -CH₂-Br.
Das Wesentliche der Vorgehensweise ist, dass das sekundäre Amin durch die Bromverbindung der Formel (IIIa) – ein Rohprodukt und eine Mischung der geometrischen Isomere – in der Gegenwart von wässrigem Natriumhydroxid alkyliert wurde. Die Terbinafinbase wurde als die Mischung der trans- und cis-Isomeren als eine ölige Substanz gebildet. Das durch Extraktion mit Toluol und Abdampfen von Toluol erhaltene Roh-Terbinafin (immer noch eine Mischung der Isomere) hat dasselbe Mischungsverhältnis wie die Verbindung der Formel (IIIa). Das Roh-Terbinafin wurde in Ethylacetat gelöst, und Salzsäuregas wurde in die Lösung eingeführt. Nach einer langen Zeit (4 bis 15 h) des Rührens wurde das ausgefällte Hydrochloridsalz des trans-Terbinafinprodukts der Formel (I) zentrifugiert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet.
Die Nachteile des Verfahrens sind die Arbeit mit der widerwärtigen und instabilen Bromverbindung der Formel (IIIa) und dem giftigen, aromatischen Lösungsmittel (Extraktion und Abdampfen von Toluol), und dass die Herstellung des Hydrochloridsalzes des Terbinafinprodukts trockenes Salzsäuregas und wasserfreies Ethylacetat als Lösungsmittel verlangt.
Die Verbindung der Formel (IIIb) – worin X in Formel (III) eine CH₂-Cl-Gruppe bedeutet – ist ein Analog der Bromverbindung der Formel (IIIa), die aus der Literatur (siehe europäische Patentschrift Nr. 341 048) bekannt ist. Sie wurde aus dem bekannten 3-Hydroxy-6,6-dimethyl-hept-1-en-4-yn der Formel (IV) hergestellt, aber keine kennzeichnenden Daten der Chlorverbindung der Formel (IIIb) sind beschrieben, und sie wurde als Rückstand der Verdampfung direkt mit N-Hydroxyphthalimid umgesetzt. Es ist wichtig, zu bemerken, dass die Chlorverbindung der Formel (IIIb) woanders in der Literatur nicht beschrieben war.
Die Herstellung von Terbinafin durch ein anderes synthetisches Prinzip wurde in der kanadischen Patentschrift Nr. 2 185 599 beschrieben. Hier wurde das Epoxid der Formel (V) aus dem sekundären Amin der Formel (II) mit einem Überschuss an Epichlorhydrin erhalten. Der sekundäre Alkohol der Formel (VI) und durch seine Dehydratisierung eine hauptsächlich undefinierte Mischung der geometrischen Isomere von (I) wurden auf diese Weise hergestellt.
Gemäß einer anderen Version wurde das auch aus dem sekundären Amin der Formel (II) erhaltene Aldehydderivat der Formel (VII) mit der Phosphorverbindung der Formel (VIII) in einer Reaktion vom Wittig-Typ umgesetzt und ergab auch eine undefinierte Isomerenmischung der Verbindung (I) .
Die zwei obigen Verfahren haben verschiedene Nachteile, nämlich:

– Das Erfordernis eines großen Überschusses der Reagenzien (Epichlorhydrin, 3,3 -Dimethylbutin),
– manchmal wurden undefinierte Mengen und Verhältnisse der Reagenzien verwendet,
– komplizierte Isolierung durch Säulenchromatographie,
– das Produkt wurde in sehr nachteiliger (und eventuell undefinierter) Mischung der geometrischen Isomeren (E : Z = 1 : 9 → 1 : 1) gebildet.

Das Ziel dieser Erfindung ist die Ausarbeitung eines Verfahren ohne die Nachteile der zuvor bekannten Verfahren und das für Herstellung in großem Maßstab anwendbar ist.
Während unserer Experimente wurde überraschend gefunden, dass das Säureadditionssalz von Terbinafin ausgehend von dem bekannten sekundären Amin der Formel (II) und dem sekundären Alkohol der Formel (IV) ohne Isolierung der Basenform der Verbindung der Formel (I) – in einem speziellen Lösungsmittel – hergestellt werden kann.
Diese Beobachtung hatte mehrere unerwartete Resultate, nämlich:

a) Umsetzen des sekundären Alkohols der Formel (IV) mit konzentrierter Salzsäure ergab quantitativ das Chlorderivat der Formel (IIIb), während gemäß der europäischen Patentschrift Nr. 341 048 diese Verbindung mit Thionylchlorid mit einer Rohausbeute von nur 88 a hergestellt werden konnte.
b) Die quantitative Bildung der Verbindung der Formel (IIIb) ist überraschend, weil die Reaktivität der für die Herstellung verwendeten wässrigen Salzsäure kleiner ist als die für die Herstellung der Verbindung der Formel (IIIa) verwendete Bromwasserstoffsäure.
c) Als Resultat der Reaktion mit HCl anstelle von HBr geht jedoch das weniger Platz benötigende Cl-Atom an das Ende des Moleküls. Das erhaltene trans:cis Isomerenverhältnis wird überhaupt nicht schlechter, es ist sogar ein bisschen besser (3 : 1 → 3,4 : 1).
d) Ebenfalls überraschend ist die Reaktivität der Chlorverbindung der Formel (IIIb), die ähnlich oder sogar ein bisschen besser als diejenige des aus der Literatur bekannten Brom-Gegenstücks ist. Die Alkylierung des Amins der Formel (II) liefert das Produkt der Formel (I) nämlich mit einer guten Ausbeute.
e) Die Verwendung der aliphatischen Ketone als eine Art des Lösungsmittels ergab ein unerwartetes und überraschendes Ergebnis. Diese Lösungsmittelart ist ausgezeichnet für die Extraktion des

Alkylierungsmittels der Formel (IIIb) und erwies sich durch die Herstellung der Verbindung der Formel (I) als ein wirksames Lösungsmittel. Außerdem ist die Verwendung eines aliphatischen Ketons, insbesondere Methylisobutylketon, als Lösungsmittel auch überraschenderweise vorteilhaft, da nach Ansäuerung mit Salzsäure, was das Chlorwasserstoffsalz des Endprodukts ergibt, sowohl das nicht verlangte Hydrochlorid auf cis-Isomerenbasis als auch die anderen chemischen Verunreinigungen des Endprodukts in der Lösung bleiben, so dass sie einfach entfernt werden können.
In Tabelle 1 sind der cis-Isomerengehalt der in verschiedenen Lösungsmitteln erhaltenen Endprodukte zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass unsere überraschende Entdeckung, nämlich die vorteilhafte Verwendung eines aliphatischen Ketons, insbesondere Methylisobutylketon, einen besonders niedrigen Anteil an cis-Isomerenverunreinigung liefert.
Terbinafinbase als Mischung der Isomere von 75 Gew.% trans und 25 Gew.% cis wurde als Ausgangsmaterial verwendet.
Tabelle 1
Daher ist auf Basis des Obigen das Ziel der Erfindung ein neues Verfahren für die Herstellung des Amins der Formel (I) und Säureadditionssalzen davon. Dies kann wie folgt durchgeführt werden: Die Chlorverbindung der Formel (IIIb) – enthaltend die E- und Z-Isomere in einem Gewichtsverhältnis von 3,3–3,4 : 1 – wurde durch Umsetzen des sekundären Alkohols der Formel (IV) mit Salzsäure in einem Lösungsmittel erhalten. Dann wurde sie mit dem sekundären Amin der Formel (II) in einem aliphatischen Lösungsmittel vom Ketontyp in Gegenwart einer Base und optional eines Iodsalzkatalysators umgesetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel (I) in Basenform und in einem Isomerenverhältnis von 3,3–3,4 : 1 wurde mit wässrigem Chlorwasserstoff direkt zum Hydrochloridsalz umgewandelt. Das ausgefallene Hydrochlorid des E-Isomers wurde abgetrennt, und optional wurde die Base freigesetzt und – auf eine bekannte Weise – durch eine andere pharmazeutisch annehmbare Säure in das Säureadditionssalz umgewandelt.
In einer bevorzugten Version des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden 3–7 mol des sekundären Alkohols der Formel (IV) mit bevorzugt 5,0–5,5 mol und bevorzugt eisgekühlter konzentrierter Salzsäure umgesetzt. In der Praxis wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter Stickstoff gerührt.
Die als Mischung der geometrischen Isomere erhaltene Chlorverbindung der Formel (IIIb) – das Gewichtsverhältnis von trans:cis (E : Z) ist 3,3–3,4 : 1 – wurde mit einem aliphatischen Lösungsmittel vom Ketontyp, bevorzugt mit Methylisobutylketon, extrahiert. Dann wurde die als ein Extrakt in Lösung erhaltene Chlorverbindung der Formel (III) mit Methylisobutylketon verdünnt und mit dem Amin der Formel (II) umgesetzt. Diese Alkylierungsreaktion wurde in Gegenwart einer Aminbase bei 20–80°C, in 1–16 h, bevorzugt in Gegenwart von äquimolarem N,N-Diisopropylethylamin und 5–7 mol% Iodsalzkatalysator in 3–5 h, durchgeführt.
Die in der Methylisobutylketonphase erhaltene Basenform der gelösten Verbindung der Formel (I) wurde durch Zugeben von wässriger Salzsäure in ein Hydrochloridsalz umgewandelt. Der pH des gemischten Zweiphasensystems wurde auf 1,0–3,0, bevorzugt auf 1,5–2,0, eingestellt. Dann wurde es unter Rühren gekühlt, der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und mit Methylisobutylketon gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Hydrochloridsalz – enthaltend das gewünschte E-Isomer – wurde mit Base, z. B. Ammoniumhydroxid, unter milden Bedingungen behandelt. Die auf diese Weise erhaltene Base der Formel (I) wurde durch eine pharmazeutisch annehmbare Säure in das Säureadditionssalz umgewandelt.
Eines der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens, der sekundäre Alkohol der Formel (IV), ist eine bekannte Verbindung. Diese Verbindung kann z. B. gemäß der EP-Patentschrift Nr. 24 587 aus 3,3-Dimethyl-1-butin und Acrolein hergestellt werden (siehe J. Med. Chem. 27, 1539–42 (1984)).
Das andere Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens – das sekundäre Amin der Formel (II) – wurde als Hydrochloridsalz in Beilstein 12, II, 740, III. 3097 und IV. 3192 beschrieben.
Zusammenfassung der Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens:
1) Der sekundäre Alkohol der Formel (IV) kann auf einfache Weise durch konzentrierte wässrige Salzsäure in die alkylierende Chlorverbindung der Formel (IIIb) umgewandelt werden.
2) Die quantitativ aus der Reaktionsmischung durch eine einzige Extraktion mit aliphatischem Keton erhaltene Verbindung der Formel (IIIb) kann weiter in dem gleichen Medium umgesetzt werden. Das Hydrochlorid des Endprodukts der Formel (I) fällt einfach aus dem wässrigen Keton der Zweiphasenreaktionsmischung durch die abschließende Ansäuerung mit Salzsäure aus.
3) Das durch uns in den Reaktionsschritten verwendete Keton, bevorzugt Methylisobutylketon, hat drei Funktionen in dem Verfahren: Es ist ein Extraktionsmittel, Lösungsmittel und schließlich ein Co-Lösungsmittel, das die apolaren, schwer wasserlöslichen Verunreinigungen des Endprodukts in Lösung hält.
4) Im Vergleich mit den Verfahren des Stands der Technik ist unser Verfahren das Einfachste bei Arbeitsvorgängen im großen Maßstab. Der sekundäre Alkohol der Formel (IV) kann zu der Apparatur zugegeben werden, und das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I) – als das reine (E)-trans-Isomer – wird am Ende des Verfahrens erhalten.
5) Während in den Verfahren des Stands der Technik zum Umwandeln der Verbindung der Formel (I) Salzsäuregas verwendet wurde, verwendet unser Verfahren die geeignetere wässrige Salzsäure.
6) In unserem Verfahren fällt das Hydrochloridsalz des Endprodukts aus einem heterogenen, wässrigen Zweiphasensystem, oben Keton, unten Säure, aus. Die hohe Reinheit des durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Produkts basiert darauf. Die Gesamtverunreinigung des Produkts (siehe Beispiel 1, wo sie 0,19% ist) ist weniger als der Wert in den Verfahren des Stands der Technik (0,3%). Außerdem enthält das Endprodukt keine Bromidverunreinigung – da es das nicht kann.
7) Unser Verfahren verlangt keine teuren, wasserfreien Lösungsmittel.
Beispiel 1
Schritt A
Herstellung von 1-Chlor-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-yn
Zu 13,82 g (0,1 mol) 6,6-Dimethyl-hept-1-en-4-yn-3-ol der Formel (IV) wurden 54 g (0,54 mol, 46 ml) konzentrierte Salzsäure tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen bei 2–6°C zugegeben. Nach 8 h Rühren unter Eiskühlen wurde die Reaktion weiter über Nacht gerührt (15–16 h).
40 g (50 ml) Methylisobutylketon wurden zu dem Zweiphasensystem gegeben. Nach Abtrennen der unteren Säure-Wasser-Phase wurde die obere organische Phase mit 10 g Wasser dreimal extrahiert. Beim Trennen der wässrigen Phase wurde das 1-Chlor-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in der Formel (IIIa) praktisch quantitativ – in Form der Mischung der trans-cis-Isomere – als ein säurefreier Methylisobutylketonextrakt erhalten.
Schritt B
(E)-N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-1-amin-Hydrochlorid
Zu der als eine Lösung von Methylisobutylketon in Schritt A erhaltenen Chlorverbindung der Formel (IIIb) wurden 16 g (20 ml) Methylisobutylketon, 17,4 g (0,1 mol) N-Methyl-l-naphthalinmethylamin der Formel (II), 13,0 g (0,1 mol) N,N-Diisopropylethylamin, 26 g ionenfreies Wasser und 2,22 g (0,006 mol) Tetrabutylammoniumiodid in der Reihenfolge zugegeben und 4 h bei 70–80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, nach Verdünnen mit Methylisobutylketon wurde die untere wässrige Phase abgetrennt, und zu der oberen organischen Phase wurden 15,5 g (13 ml) konzentrierte Salzsäure tropfenweise unter Rühren bei 16–20°C zugegeben.
Nachdem die Kristallisation gestartet wurde, wurde die Reaktionsmischung 1–2 h bei Raumtemperatur, dann weitere 1–2 h bei 2–6°C gerührt. Das Produkt wurde abgefiltert, zweimal mit Wasser, einmal mit Methylisobutylketon gewaschen. Nach Trocknen wurden 17,5 g (53,37%) Terbinafin-Hydrochloridsalz erhalten (berechnet für den als Ausgangsmaterial in Schritt A verwendeten sekundären Alkohol der Formel (IV)).
Schmelzpunkt: 205–207°C
Gesamtverunreinigung (durch HPLC-Verfahren): 0,19%
Beispiel 2
Es wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt mit dem Unterschied, dass die in Schritt B beschriebene Reaktion ohne Tetrabutylammoniumiodid durchgeführt wird.
Ausbeute: 16,1 g (49,1%)
Schmelzpunkt: 205–207°C
Gesamtverunreinigung (durch HPLC-Verfahren): 0,195%
Beispiel 3
Das Gleiche wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass 17,5 g in Schritt B erhaltenes Terbinafin-Hydrochlorid durch wässrigen Ammoniak in die Base umgewandelt wurden. Das erhaltene Produkt wurde mit 5 g Milchsäure umgesetzt und lieferte auf diese Weise 18,5 g Terbinafinlactat.
Beispiel 4
In einen 250 ml-Kolben wurden 19,3 g 6,6-Dimethyl-1-hepten-4-yn-3-ol gegeben (96%, das ist äquivalent mit 0,1 mol 100%). Dann wurden 54 g (46 ml, 0,54 mol) konzentrierte Salzsäure tropfenweise unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre bei 0–(–2)°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 22 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf 20–25°C aufwärmen, und 40 ml Methylisobutylketon wurden zugegeben und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dann mit 4 × 20 ml Wasser gewaschen. Dann wurden 20 ml Methylisobutylketon, 17,4 g (0,1 mol) N-Methyl-1-naphthylmethylamin, 12,9 g (17,5 ml, 0,1 mol) N,N-Diisopropylethylamin, 26 ml Wasser und 2,2 g Tetrabutylammoniumiodid unter Stickstoff über 1 h zugegeben und ohne Kühlen und Erwärmen gerührt. Dann wurde auf 70–80°C erwärmt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 20–25°C gekühlt, und 40 ml Methylisobutylketon wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und 10 ml Salzsäure wurden tropfenweise unter Rühren bei 15–20°C zugegeben. Es wurde 2 h bei dieser Temperatur gerührt, nachdem die Kristallisation gestartet war. Dann wurde auf 5–10°C gekühlt und 1 h gerührt.
Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 2 × 20 ml 5°C Wasser, dann 2 × 20 ml 5°C Methylisobutylketon gewaschen. Das nasse Produkt wurde in der Mischung von 100 ml Methylisobutylketon und 7 ml Wasser suspendiert. 6,9 ml 25%iges Ammoniumhydroxid wurden tropfenweise bei 20–25°C zugegeben und 15 min gerührt. Die Lösung wurde auf Glasfilter gefiltert, und die Schichten wurden getrennt. 9,2 ml 6 N Salzsäure wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben und 1 h bei dieser Temperatur, dann weiter 1 h bei 5–10°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2 × 20 ml 5°C Wasser und 2 × 20 ml 5°C Methylisobutylketon gewaschen.
Das Produkt wurde durch die Luft bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 16,9 g (51,5%)
Schmelzpunkt: 204–205°C
Verunreinigung (cis-Isomer): weniger als 0,1%
Beispiel 5
In einen 250 ml-Kolben wurden 14,3 q 6,6-Dimethyl-1-hepten-4-yn-3-ol gegeben, und dann wurden 54 g (46 ml, 0,54 mol) konzentrierte Salzsäure tropfenweise unter Rühren unter Stickstoff bei 0–(–2)°C zugegeben. Es wurde 22 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf 20–25°C erwärmen, und 50 ml Methylenchlorid wurden zu der Mischung zugegeben. Es wurde 10 min gerührt, dann wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 4 × 20 ml Wasser gewaschen und bei 30°C abgedampft. Die 17 g öliger Rückstand wurden in 50 ml Aceton gelöst, dann wurden 17,4 g (0,1 mol) N-Methyl-l-naphthalinmethylamin, 26 ml Wasser, 12,9 g (17,5 ml, 0,1 mol) N,N-Diisopropylethylamin und 2,22 g Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h unter Stickstoff und weiter 6 h unter Rückfluss gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf 20–25°C gekühlt, und die Schichten wurden getrennt. 40 ml Aceton wurden zu der oberen Schicht zugegeben, und dann wurden 10 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise bei 16–20°C zugegeben. Es wurde bei dieser Temperatur 1 h und weiter 1 h bei 5–10°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2 × 15 ml 5°C Wasser und 2 × 15 ml 5°C Aceton gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde durch Luft bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 13,1 g (40%)
Schmelzpunkt: 204–205°C
Verunreinigung (cis-Isomer): 0,12%
Beispiel 6
In einen 250 ml-Kolben wurden 14,3 g 6,6-Dimethyl-1-hepten-4-yn-3-ol gegeben, und 54 g (46 ml, 0,54 mol) konzentrierte Salzsäure wurden tropfenweise unter Rühren unter Stickstoff bei 0–(–2)°C zugegeben. Es wurde für 22 h bei dieser Temperatur gerührt. Man ließ die Temperatur auf 20–25°C erwärmen, und 50 ml Methylenchlorid wurden zu der Mischung zugegeben. Es wurde 10 min gerührt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 4 × 20 ml Wasser gewaschen und wurde bei 30°C eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Methylethylketon gelöst, und 17,4 g (0,1 mol) N-Methyl-1-naphthalinmethylamin, 2,22 g Tetrabutylammoniumiodid und 26 ml Wasser wurden zugegeben, und die Suspension wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde für weitere 2 h unter Rückfluss gerührt, auf 20–25°C gekühlt, und 40 ml Methylethylketon wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dann wurden bei der gleichen Temperatur 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde 1 h gerührt. Die erhaltene Suspension wurde 4 h bei 0–4°C gerührt, dann wurde das Produkt abfiltriert und mit 5 ml 5°C Methylethylketon gewaschen.
Das erhaltene Produkt wurde durch Luft bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 11,7 g (38%)
Schmelzpunkt: 204–204°C
Verunreinigung (cis-Isomer): 0,17%.

Claims

Verfahren für die Herstellung von (E)-N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-1-amin der Formel (I)
und der Säureadditionssalze davon, wobei der sekundäre Alkohol der Formel (IV)
mit Salzsäure umgesetzt wird, dann die erhaltene Verbindung der Formel (IIIb)
– enthaltend die E- und Z-Isomere in einem Verhältnis von 3,3–3,4 : 1 – mit dem sekundären Amin der Formel (II)
in einem aliphatischen Lösungsmittel vom Ketontyp in Gegenwart einer Base und optional einem Iodsalzkatalysator umgesetzt wird, dann die erhaltene Verbindung der Formel (I) in Basenform und in einem Isomerenverhältnis von 3,3–3,4 : 1 durch wässrige Salzsäure direkt in das Hydrochloridsalz umgewandelt wird, das ausgefällte Hydrochlorid des E-Isomers abgetrennt wird, optional die Base freigesetzt und – durch ein bekanntes Verfahren – in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditonssalz umgewandelt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei 3–7 mol, bevorzugt 5–5,5 mol, konzentrierte wässrige Salzsäure zum Herstellen der Verbindung (IIIb) verwendet werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (IIIb) mit dem sekundären Amin der Formel (II) in Gegenwart einer Base, bevorzugt N,N-Diisopropylethylamin, bei 20–80°C für 0–16 h, bevorzugt bei 70–80°C für 3–5 h, umgesetzt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1 und 3, wobei bei der Reaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (IIIb) Methylisobutylketon als ein aliphatisches Lösungsmittel vom Ketontyp verwendet wird.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1, 3 und 4, wobei die Reaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (IIIb) in Methylisobutylketon in der Gegenwart von 1–10 mol% Iodsalz, bevorzugt 5–7 mol% Tetrabutylammoniumiodid, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1, 3, 4 und 5, wobei die in Methyli sobutylketonlösung erhaltene Verbindung der Formel (I) durch 5-37%ige Salzsäure bei pH 1–3 bei 10–30°C, bevorzugt durch 20–37%ige Salzsäure bei pH 1,5–2,0, in das Hydrochloridsalz umgewandelt wird.