CZ20021268A3

CZ20021268A3 - Způsob přípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí

Info

Publication number: CZ20021268A3
Application number: CZ20021268A
Authority: CZ
Inventors: Péter Bod; László Terdy; Ferenc Trischler; Eva Fekecs; Mária Demeter; Anna Laukó; György Domány; Komlósi Györgyi Szabóné; Katalin Varga
Original assignee: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2002-07-17
Also published as: CZ301429B6; ATE245624T1; PT1222160E; DE69909848D1; SK286804B6; SI1222160T1; WO2001028976A1; DK1222160T3; ES2203190T3; US6770786B1; DE69909848T2; PL190207B1; SK4682002A3; RU2217414C1; EP1222160A1; PL354929A1; AU6360499A; EP1222160B1

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY SUBSTITUOVANÉHO DERIVÁTU

ALLYLAMINU A JEHO SOLÍ

Tento vynález se týká nového způsobu přípravy (E)-N-methyl-N(lnaftyImethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-l-aminu o vzorci (I) a jeho adičních solí s kyselinou.

Sloučenina o vzorci (I) - s mezinárodním nechráněným názvem: terbinafin - byla poprvé publikována v evropské patentového spisu č. 24587 (priorita: 22.08.1979), jakožto dobré antifungální činidlo používané především proti mykózám způsobeným dermatofytony na kůži a nehtech. Příklad 16 tohoto patentového spisu popisuje konkrétní molekulu a je zde uvedeno, že se jedná o trans isomer. Podle tohoto patentového spisu byl terbinafin připraven třemi různými chemickými postupy. Z patentového spisu je zřejmé, že molekula byla vždy získána v základní formě - jmenovitě tedy jako směs cis (Z) a trans (E) isomerů. Separace byla provedena kolonovou chromatografíí, což není způsob preferovaný ve velkoobjemové průmyslové výrobě,

V pozdějších publikacích (J. Med. Chem. 27, 1539-1543/1984) byl hydrochlorid trans izomeru připraven ze směsi báze pomocí kolonové chromatografie na sloupci silikagelu a utvořením sole přídavkem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a následnou rekrystalizací. Po úspěchu terbinafinu na trhu byly publikovány další postupy přípravy. Několik syntetických metod přípravy terbinafinu bylo popsáno v Pesticide Science, 1991, 31, strany 437-455, Elsevier Applied Science Publisher, GB. Jedna z těchto metod, přesně metoda (b) vychází z 3,3-dimethyl-1 -butinu. Po 1,2-adici se vzniklý 6,6-dimethyl-hept-1 -en4-yl-3-ol nechá reagovat s naftalenovou sloučeninou, čímž vznikne terbinafin. Téměř stejný postup je popsaný ve švýcarském patentovém spisu č. 678 527 nebo

v jejím maďarském ekvivalentu, patentu č. 209 284. Podle této metody byla jako výchozí látka použita geometrická isomerická (E : Z) směs 3:1 l-brom-6,6dimethyl-hept-2-en-4-inu o vzorci (lila) a N-methyl- 1-naftalenmethylamin hydrochlorid o vzorci (II).

(II) (III)

Vzorec (lila) znamená vzorec (III) kde X = -CPU-Br

Základem postupu byla alkylace sekundárního aminu brom-derivátem o vzorci (lila) - surový produkt a směs geometrických izomerů - v přítomnosti vodného hydroxidu sodného. Báze terbinafinu byla utvořena jako směs trans- a cis-isomerů ve formě olejové substance. Surový terbinafin (stále směs isomerů) získaný extrakcí toluenem a následným odpařením toluenu měl stejný poměr směsi jako sloučenina o vzorci (lila). Surový terbinafin byl rozpuštěn v ethylacetátu a do roztoku byl zaveden plynný chlorovodík. Po dlouhé době (4-15 hodin) míchání precipitovaného trans-terbinafin hydrochloridu o vzorci (I), byl tento produkt centrifugován, promyt ethylacetátem a sušen.

Nevýhodou tohoto postupu je práce s reaktivním a nestabilním bromderivátem o vzorci (lila) a jedovatým, aromatickým rozpouštědlem (extrakce a odpaření toluenu) a také příprava hydrochloridu terbinafinu, která vyžaduje suchý plynný chlorovodík a bezvodý ethylacetát jako rozpouštědlo.

Sloučenina o vzorci (Illb) - kde ve vzorci (III) X znamená -CH2-CI - je analogem brom-derivátu o vzorci (lila), který je známý z literatury (evropský patentový spis č. 341 048). Tato sloučenina byla připravena ze známého 34 · ·

4444 hydroxy-6,6-dimethyl-hept-l-en-4-ynu o vzorci (IV), nebyla však udána charakteristika chlor-derivátu o vzorci (Illb) a jako zbytek po odpaření byla tato sloučenina přímo podrobena reakci s N-hydroxy-ftalimidem. Je tedy důležité podotknout, že chlor-derivát nebyl popsán kdekoliv v literatuře.

V kanadském patentovém spisu č. 2 185 599 byla popsána příprava terbinafinu, která využívá odlišný princip syntézy. Zde byl epoxid o vzorci (V) získán ze sekundárního aminu o vzorci (II) s přebytkem epichlorhydrinu. Ze sekundárního alkoholu o vzorci (VI) byla jeho dehydratací připravena nedefinovaná geometrická isomerická směs (I).

Podle další verze derivát aldehydu o vzorci (VII) získaný také ze sekundárního aminu o vzorci (II) reagoval s fosforečnou sloučeninou o vzorci (VIII) Wittigovou reakcí a byla také získána nedefinovaná isomerická směs sloučeniny o vzorci (I).

• · • · · • ··*«

-OC₂H₅ ·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·

CHO

Y= P(«₃Br

CH, cH,CO ^{5 2} \ Y= .P‘ /11 o

(VlIIb) (Vlila)

Tyto dva výše uvedené postupy mají několik nevýhod, a to:

- požadují velký přebytek činidel (epichlorhydrin, 3,3-dimethyl-butin)

- občas bylo použito nedefinované množství a poměr činidel

- komplikovaná isolace pomocí sloupcové chromatografie

- produkt vzniká ve velmi nevýhodné (a eventuelně nedefinované) geometrické isomerické směsi (E : Z = 1:9 -> 1:1).

Cílem tohoto vynálezu je vytvoření postupu bez nevýhod předchozích známých postupů a aplikovatelnost tohoto postupu pro velkoobjemovou produkci.

Během našich experimentů bylo překvapivě zjištěno, že adiční sůl terbinafinu s kyselinou, může být připravena ze známého sekundárního aminu o vzorci (II) a ze sekundárního alkoholu o vzorci (IV), a to bez izolace bazické formy sloučeniny o vzorci (I) pomocí specifického rozpouštědla.

Toto objevení mělo další neočekávané následky, a to:

a) Reakcí sekundárního alkoholu o vzorci (IV) s koně. kyselinou chlorovodíkovou vzniká chlor-derivát o vzorci (Illb) kvantitativně, zatímco podle evropského patentového spisu č. 341 048 tato sloučenina mohla by být připravena pomocí thionylchloridu se surovým výtěžkem pouhých 88%.

b) Kvantitativní příprava sloučeniny o vzorci (Illb) je překvapující, protože reaktivita vodného chlorovodíku použitého pro přípravu je nižší než reaktivita kyseliny bromovodíkové použité pro přípravu sloučeniny o vzorci (lila).

» ·· ·· 9 ·· ·* ···· »1» · · · · * » · 9 · 9 · 9 9 9 • · » · 9 9 9999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 99 9999

c) Výsledkem reakce pomocí HC1 namísto HBr je, že méně objemný atom chloru se naváže na konec molekuly. Získaný poměr trans : cis isomerů se celkově nezhoršil, naopakje o něco lepší (3:1—> 3,4:1).

d) Také překvapující je reaktivita chlor-derivátu o vzorci (Illb), která je podobná nebo o něco lepší než je reaktivita brom-analogu známého z literatury. Jmenovitě se jedná o alkylaci aminu o vzorci (II) generující produkt o vzorci (I) s dobrým výtěžkem.

e) Použitím alifatických ketonů jakožto rozpouštědel bylo dosaženo neočekávaných a překvapujících výsledků. Tyto rozpouštědla jsou výborná pro extrakci alkylačního činidla o vzorci (Illb) a jsou prokazatelně účinná při přípravě sloučeniny o vzorci (I). Dále je pak použití alifatických ketonů, specielně methylisobutylketonu, jako rozpouštědla překvapivě výhodné, poněvadž po okyselení pomocí chlorovodíku a utvoření hydrochloridové sole konečného produktu, nežádoucí báze cis-isomer hydrochloridu a další chemické nečistoty konečného produktu zůstanou v roztoku, a mohou být tedy snadněji odstraněny.

V tabulce 1 jsou shrnuty obsahy cis-isomerů konečného produktu získaného v různých rozpouštědlech. Výsledky demonstrují naše překvapující zjištění, a to výhodnost použití alifatických ketonů, specielně methylisobutylketonu, kterým je možné dosáhnout nízkého procenta znečištění cis-isomerem.

Jako výchozí materiál byla použita báze terbinafinu jakožto směs isomerů, a to v poměru 75% trans - a 25% cis isomerů (hmotnostní %).

Tabulka 1

Použité rozpouštědlo	% cis-isomeru obsažené v soli terbinafinu
Toluen	10,7
n-hexan	11,7
Diisopropylether	18,9
Ethanol	10,6
Methyl isobutylketon	0,9

A tedy na základě výše uvedeného, cílem tohoto vynálezu je nový způsob přípravy aminu o vzorci (I) a jeho adičních solí s kyslinou. To může být činěno následovně: chlor-derivát o vzorci (Illb) - obsahující E a Z isomery v * 1»

4# 4

Λ · · «» • 44 • 44 «4

4 • 4 » * 4 *

4 4 444 • 44

4 «4 · » «

4 4 · · • 44

44t 4 hmotnostním poměru 3,3-3,4:1- získaný reakcí sekundárního alkoholu o vzorci (IV) reaguje s chlorovodíkem v rozpouštědle. Poté se nechá reagovat se sekundárním aminem o vzorci (II) v rozpouštědle typu alifatických ketonů v přítomnosti báze a volitelně také jodidu jako katalyzátoru. Získaná sloučenina o vzorci (1) ve formě báze a v isomerickém poměru 3,3-3,4 : 1 se převede pomocí vodného chlorovodíku přímo na hydrochloridovou sůl. Vysrážený E-isomerhydrochlorid se separuje a volitelně se uvolní báze a známým způsobem se pomocí jiné farmaceuticky akceptovatelné kyseliny převede na adiční sůl s kyselinou.

Ve výhodnějším provedení způsobu podle tohoto vynálezu reaguje 3 až 7 molů sekundárního alkoholu o vzorci (IV) s výhodou 5,0 až 5,5 molů a výhodně ledově vychlazené konc. kyseliny chlorovodíkové. Prakticky se reakční směs míchá pod atmosférou dusíku přes noc.

Chlor-derivát o vzorci (Illb) získaný jako geometrická isomerická směs o hmotnostním poměru trans:cis (E:Z) 3,3-3,4:1 se extrahuje rozpouštědlem typu alifatického ketonu, nejlépe methylisobutylketonem. Poté se chlor-derivát o vzorci (Illb) získaný jako extrakt v roztoku zředí methylisobutylketonem a nechá se reagovat s aminem o vzorci (II). Tato alkylační reakce probíhá v přítomnosti aminu-báze při teplotě 20 až 80°C, po dobu 1 až 16 hodin, s výhodou v přítomnosti ekvimolárního množství Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 5-7 mol. % sole jodidu jako katalyzátoru po dobu 3 až 5 hodin.

Bazická forma rozpuštěné sloučeniny o vzorci (I) získané ve fázi methylisobutylketonu se převede na hydrochloridovou sůl přidáním vodné chlorovodíkové kyseliny. pH směsi dvoufázového systému se upraví na 1,0 až 3,0, s výhodou na hodnotu 1,5 až 2,0. Poté se za stálého míchání zchladí, vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a methylisobutylketonem a suší se.

Získaný hydrochlorid - obsahující požadovaný E isomer - se nechá působit s bází např. hydroxidem amonným za mírných podmínek. Báze o vzorci (I) získaná touto cestou se převede pomocí farmaceuticky přijatelné kyseliny na adiční sůl s kyselinou.

9999

Jednou z výchozích látek postupu podle tohoto vynálezu je sekundární alkohol o vzorci (IV), který je známou sloučeninou. Tato sloučenina může být připravena např. podle patentu EP 24 587 ze sloučeniny 3,3-dimethyl-l-butinu a akroleinu (J. Med. Chem. 27, 1539-42 (1984)).

Další výchozí látka podle tohoto vynálezu je sekundární amin o vzorci (II), který je popsán jako hydrochlorid v Beilstein 12, II, 740, III. 3097, a IV. 3192.

Shrnutí výhod postupu podle tohoto vynálezu:

1) Sekundární alkohol o vzorci (IV) může být převeden jednoduchou cestou pomocí konc. vodného chlorovodíku na alkylační chlor-derivát o vzorci (Illb).

2) Sloučenina o vzorci (Illb) získaná kvantitativně z reakční směsi jednoduchou extrakcí pomocí alifatického ketonu může dále reagovat ve stejném prostředí. Hydrochlorid konečného produktu o vzorci (I) snadno precipituje z vodného ketonu, dvou fázové reakční směsi konečným okyselením kyselinou chlorovodíkovou.

3) Keton, s výhodou methylisobutylketon, použitý v reakěníeh krocích má v tomto postupu tři funkce: je to extrakční činidlo, rozpouštědlo a nakonec spolurozpouštědlo, které udržuje nepolární a ve vodě těžko rozpustné nečistoty konečného produktu v roztoku.

4) Náš postup je v porovnání s předchozími postupy jednodušší v mnoha operacích. Sekundární alkohol o vzorci (IV) může být přidán do zařízení a na konci postupu získáme hydrochlorid sloučeniny o vzorci (I) jako čistý (E) transisomer.

5) Zatímco v postupech dosud popsaných ve stavu techniky je pro převedení sloučeniny o vzorci (I) použit plynný chlorovodík, náš postup používá vhodnější vodnou kyselinu chlorovodíkovou.

6) V našem postupu precipituje hydrochlorid konečného produktu z heterogenního systému kde, dvě fáze tvoří horní keton a dolní okyselená vodná fáze. Tím je dána vysoká čistota produktu získaného tímto postupem. Celkové nečistoty produktu ( příklad 1, kde je to méně než 0,19%) jsou nižší než • · • · · ·· • · · · · • ·« • 4 · • · ř :

ti · · ·

v postupech dosud popsaných (0,3%). Dále pak produkt neobsahuje nečistoty ve formě bromidu.

7) Náš potup nepožaduje drahá bezvodá rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krok A

Příprava 1 -chlor-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynu

Do 13,82 g (0,1 mol) 6,6-dimethyl-hept-l-en-4-yn-3-olu o vzorci (IV) se přidá po kapkách, za stálého míchání a chlazení na teplotu 2 až 6°C 54 g (0,54 mol, 46 ml) konc. chlorovodíkové kyseliny. Po 8 hodinách míchání a chlazení ledem se reakčni směs dále míchá přes noc (15 až 16 hodin). Do dvoufázového systému se přidá 40 g (50 ml) methylisobutylketonu. Po odseparování těžší fáze obsahující vodu a kyselinu se horní organická vrstva extrahuje třikrát 10 g vody. Separací vodné fáze se l-chlor-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in o vzorci (lila) získá prakticky kvantitativně ve formě směsi trans-cis isomeru jako volná kyselina v methylisobutylketonovém extraktu.

Krok B (E)-N-methyl-N-( 1 -naftylmethyl)-6,6-dimethylhept-2~en~4-ynyl-1 -aminhydrochlorid

Do chlor-derivátu o vzorci (Illb) získaného jako roztok methylisobutylketonu v kroku A, se přidá 16 g (20 ml) methylisobutylketonu, 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu o vzorci (II), 13,0 g (0,1 mol) N,Ndiisopropylethylaminu, 26 g deionizované vody a 2,22 g (0,006 mol) tetrabutylammoniumjodidu, a to v tomto pořadí a míchá se po dobu 4 hodiny při teplotě 70 až 80°C. Směs se zchladí na pokojovou teplotu a po přilití methylisobutylketonu se těžší vodná vrstva oddělí a do horní organické fáze se po kapkách a za stálého míchání přidá 15,5 g (13 ml) konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 16 až 20°C.

• · · • · c ·» · · 9 ·· · · · · · • · « · · · · • · · · · ···♦· «) · · · « · • · · · · c· *

Poté co začne krystalizace se reakční směs míchá po dobu 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a poté ještě další 1 až 2 hodiny při teplotě 2 až 6°C. Produkt se odfiltruje, promyje dvakrát vodou, jednou methylisobutylketonem. Po usušení se získá 17,5 g (53,37 %) terbinafin-hydrochloridu (vypočteno pro sekundární alkohol o vzorci (IV), který byl použit jako výchozí látka v kroku A.)

Teplota tání: 205 až 207°C

Celkové nečistoty (HPLC metodou): 0,19 %

Příklad 2

Postup se provede stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce popsaná v kroku B probíhá bez tetrabutylammoniumjodidu.

Výtěžek: 16,1 g (49,1 %)

Teplota tání: 205 až 207°C

Celkové nečistoty (HPLC-metodou) : 0,195%

Příklad 3

Stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že 17,5 g terbinafinhydrochloridu získaného v kroku B se převede na bázi vodným amoniakem. Získaný produkt se nechá reagovat s 5 g kyseliny mléčné, čímž se získá 18,5 g terbinafin-laktátu.

Příklad 4

Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6-dimethyl-l-hepten-4-yn-3-olu (96%, to je ekvivalent s 0,1 mol 100%). Poté se po kapkách a za stálého míchání přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové, a to pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až -2°C. Reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 22 hodin. Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 20 až 25°C a přidá se 40 ml methylísobutylketonu, směs se míchá při této teplotě po dobu 15 minut. Organická vrstva se oddělí a poté se promyje 4x20 ml vody. Poté se přidává pod atmosférou dusíku přes 1 hodinu 20 ml methylisobuthylketonu, 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-1• · · • · · · • ·

naftylmethyl-aminu, 12,9 g, (17,5 ml, 0,1 mol) N,N-diisopropylethylaminu, 26 ml vody a 2,2 g tetrabutylammoniumjodidu a míchá se bez jakéhokoli chlazení či zahřívání. Poté se směs ohřeje na teplotu 70 až 80°C a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zchladí na teplotu 20 až 25°C a přidá se 40 ml methylisobutylketonu. Organická vrstva se oddělí a po kapkách a za stálého míchání při teplotě 15 až 20°C se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodiny a poté začne krystalizace. Poté se směs zchladí na teplotu 5 až 10°C a míchá se po dobu 1 hodiny.

Získané krystaly se zfiltrují a promyjí 2x20 ml 5°C vody, poté 2x20 ml 5°C methylisobutylketonem. Vlhký produkt se suspenduje ve směsi 100 ml methylisobutylketonu a 7 ml vody. Po kapkách se při teplotě 20 až 25°C přidá 6,9 ml 25% hydroxidu amonného a míchá se po dobu 15 minut. Roztok se zfiltruje na skleněném filtru a oddělí se vrstvy. Po kapkách se do roztoku přidá 9,2 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá po dobu 1 hodiny při této teplotě. Poté ještě další 1 hodinu při teplotě 5 až 10°C. Produkt se odfiltruje, promyje 2x20 ml 5°C vody a 2x20 ml 5°C methylisobutylketonem.

Produkt se suší na vzduchu při teplotě 40°C.

Výtěžek: 16,9 g (51,5 %)

Teplota tání: 204 až 205°C

Nečistoty (cis-isomer): méně než 0,1%

Příklad 5

Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6-dimethyl-l-hepten-4-yn-3-olu a poté se po kapkách a za stálého míchání přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové a to pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až -2°C. Směs se míchá po dobu 22 hodin při této teplotě. Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 20 až 25°C a do směsi se přidá 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a poté se oddělí vrstvy. Organická vrstva se promyje 4x20 ml vody a odpaří se při teplotě 30°C. 17 g olejového zbytku se rozpustí v 50 ml acetonu, a poté se přidá 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu, 26 ml vody, 12,9 g (17,5 ml, 0,1 mol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 2,22 g • · · · · · tetrabutylammoniumjodidu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku a dalších 6 hodin pod refluxem. Získaný roztok se zchladí na teplotu 20 až 25°C a oddělí se vrstvy. Do horní vrstvy se přidá 40 ml acetonu, a poté se po kapkách přidá při teplotě 5 až 10°C 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny a další 1 hodinu při teplotě 5 až 10°C. Produkt se filtruje, promyje 2x15 ml 5°C vody a 2x15 ml 5°C acetonu. Získaný produkt se suší na vzduchu při teplotě 40°C.

Výtěžek: 13,1 g (40%)

Teplota tání: 204 až 205°C Nečistoty (cis-isomer): 0,12%

Příklad 6

Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6-dimethyl-l-hepten-4-yn-3-olu a po kapkách, za stálého míchání a pod atmosférou dusíku se přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až -2°C. Směs se míchá po dobu 22 hodin při této teplotě. Následně se teplota zvýši na 20 až 25°C a přidá se 50 ml methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 10 minut a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje 4x20 ml vody a odpaří se při teplotě 30°C.

Olejový zbytek se rozpustí v 50 ml methylethylketonu a přidá se 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu, 2,22 g tetrabutylammoniumjodidu a 26 ml vody. Suspenze se poté míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Dále se míchá ještě další 2 hodiny pod refluxem, zchladí se na teplotu 20 až 25°C a přidá se 40 ml methylethylketonu. Organická vrstva se oddělí a při stejné teplotě se přidá 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a smě se míchá po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze se míchá po dobu 4 hodiny při teplotě 0 až 4°C, a poté se produkt odfiltruje a promyje 5 ml 5°C methylethylketonu.

Získaný produkt se suší na vzduchu při teplotě 40°C.

Výtěžek: 11,7 g (38%).

Teplota tání: 204-204°C.

Nečistoty (cis-isomer): 0,17%.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (změněné)

1. Způsob přípravy (E)-N-methyl-N-( 1-naftylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4ynyl-l-aminu o vzorci (I) vzorci (IV) reaguje s chlorovodíkovou kyselinou, získá se sloučenina o vzorci (Illb) obsahující E a Z isomery v poměru 3,3 až 3,4: 1, která se poté nechá reagovat se sekundárním aminem o vzorci (II) • ·* ··· *· ·· ···· ··· ···♦ • · · · · * · * · * • ··· ······· » ♦ • · · « · · ··· «·· «· ·· € ······ v rozpouštědle typu alifatického ketonu v přítomnosti báze a volitelně také jodidu jakožto katalyzátoru, poté se získaná sloučenina o vzorci (I) ve formě báze a v poměru isomerů 3,3 až 3,4 : 1 převede vodnou kyselinou chlorovodíkovou přímo na hydrochloridovou sůl, vysrážený hydrochlorid E-isomeru se oddělí a volitelně se známými způsoby uvolní báze a převede se na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že pro přípravu sloučeniny o vzorci (Illb) se použije 3 až 7 molů, s výhodou 5 až 5,5 molů konc. vodné kyseliny chlorovodíkové.
3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci (Illb) reaguje se sekundárním aminem o vzorci (II) v přítomnosti báze, výhodně Ν,Ν-diisopropylethylaminem při teplotě 20 až 80°C po dobu 0 až 16 hodin, s výhodou při teplotě 70 až 80°C, po dobu 3 až 5 hodin.
4. Způsob přípravy podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že při reakci sloučenin o vzorcích (II) a (Illb) se použije methylisobutylketon jakožto rozpouštědlo typu alifatických ketonů.
5. Způsob přípravy podle nároků 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že reakce sloučenin o vzorcích (II) a (Illb) v methylisobutylketonu probíhá v přítomnosti 1 až 10 mol. % jodidu, s výhodou 5až 7 mol. % tetrabutylammoniumjodidu.
6. Způsob přípravy podle nároků 1, 3, 4 a 5, vyznačující se tím, že sloučenina vzorci (1) získaná v methylisobutylketonovém roztoku se převede na hydrochloridovou sůl pomocí 5 až 37 % kyseliny chlorovodíkové upravením pH na hodnotu 1 až 3 při teplotě 10 až 30°C, nejlépe pomocí 20 až 37 % kyseliny chlorovodíkové na pH 1,5 až 2,0.