CZ20021268A3 - Způsob přípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí - Google Patents
Způsob přípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021268A3 CZ20021268A3 CZ20021268A CZ20021268A CZ20021268A3 CZ 20021268 A3 CZ20021268 A3 CZ 20021268A3 CZ 20021268 A CZ20021268 A CZ 20021268A CZ 20021268 A CZ20021268 A CZ 20021268A CZ 20021268 A3 CZ20021268 A3 CZ 20021268A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrochloric acid
- iiib
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical class NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- -1 1-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- MOWPBNFGGOHZRW-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylhept-1-en-4-yn-3-ol Chemical compound CC(C)(C)C#CC(O)C=C MOWPBNFGGOHZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- ZIXABMZBMHDFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6,6-dimethylhept-2-en-4-yne Chemical compound CC(C)(C)C#CC=CCCl ZIXABMZBMHDFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VFKJNJWBGVDENG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C#CCC=CO Chemical compound CC(C)(C)C#CCC=CO VFKJNJWBGVDENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BVJVHPKFDIYQOU-UHFFFAOYSA-N methyl(naphthalen-1-ylmethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 BVJVHPKFDIYQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY SUBSTITUOVANÉHO DERIVÁTU
ALLYLAMINU A JEHO SOLÍ
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy (E)-N-methyl-N(lnaftyImethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-l-aminu o vzorci (I) a jeho adičních solí s kyselinou.
Sloučenina o vzorci (I) - s mezinárodním nechráněným názvem: terbinafin - byla poprvé publikována v evropské patentového spisu č. 24587 (priorita: 22.08.1979), jakožto dobré antifungální činidlo používané především proti mykózám způsobeným dermatofytony na kůži a nehtech. Příklad 16 tohoto patentového spisu popisuje konkrétní molekulu a je zde uvedeno, že se jedná o trans isomer. Podle tohoto patentového spisu byl terbinafin připraven třemi různými chemickými postupy. Z patentového spisu je zřejmé, že molekula byla vždy získána v základní formě - jmenovitě tedy jako směs cis (Z) a trans (E) isomerů. Separace byla provedena kolonovou chromatografíí, což není způsob preferovaný ve velkoobjemové průmyslové výrobě,
V pozdějších publikacích (J. Med. Chem. 27, 1539-1543/1984) byl hydrochlorid trans izomeru připraven ze směsi báze pomocí kolonové chromatografie na sloupci silikagelu a utvořením sole přídavkem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a následnou rekrystalizací. Po úspěchu terbinafinu na trhu byly publikovány další postupy přípravy. Několik syntetických metod přípravy terbinafinu bylo popsáno v Pesticide Science, 1991, 31, strany 437-455, Elsevier Applied Science Publisher, GB. Jedna z těchto metod, přesně metoda (b) vychází z 3,3-dimethyl-1 -butinu. Po 1,2-adici se vzniklý 6,6-dimethyl-hept-1 -en4-yl-3-ol nechá reagovat s naftalenovou sloučeninou, čímž vznikne terbinafin. Téměř stejný postup je popsaný ve švýcarském patentovém spisu č. 678 527 nebo
v jejím maďarském ekvivalentu, patentu č. 209 284. Podle této metody byla jako výchozí látka použita geometrická isomerická (E : Z) směs 3:1 l-brom-6,6dimethyl-hept-2-en-4-inu o vzorci (lila) a N-methyl- 1-naftalenmethylamin hydrochlorid o vzorci (II).
(II) (III)
Vzorec (lila) znamená vzorec (III) kde X = -CPU-Br
Základem postupu byla alkylace sekundárního aminu brom-derivátem o vzorci (lila) - surový produkt a směs geometrických izomerů - v přítomnosti vodného hydroxidu sodného. Báze terbinafinu byla utvořena jako směs trans- a cis-isomerů ve formě olejové substance. Surový terbinafin (stále směs isomerů) získaný extrakcí toluenem a následným odpařením toluenu měl stejný poměr směsi jako sloučenina o vzorci (lila). Surový terbinafin byl rozpuštěn v ethylacetátu a do roztoku byl zaveden plynný chlorovodík. Po dlouhé době (4-15 hodin) míchání precipitovaného trans-terbinafin hydrochloridu o vzorci (I), byl tento produkt centrifugován, promyt ethylacetátem a sušen.
Nevýhodou tohoto postupu je práce s reaktivním a nestabilním bromderivátem o vzorci (lila) a jedovatým, aromatickým rozpouštědlem (extrakce a odpaření toluenu) a také příprava hydrochloridu terbinafinu, která vyžaduje suchý plynný chlorovodík a bezvodý ethylacetát jako rozpouštědlo.
Sloučenina o vzorci (Illb) - kde ve vzorci (III) X znamená -CH2-CI - je analogem brom-derivátu o vzorci (lila), který je známý z literatury (evropský patentový spis č. 341 048). Tato sloučenina byla připravena ze známého 34 · ·
4444 hydroxy-6,6-dimethyl-hept-l-en-4-ynu o vzorci (IV), nebyla však udána charakteristika chlor-derivátu o vzorci (Illb) a jako zbytek po odpaření byla tato sloučenina přímo podrobena reakci s N-hydroxy-ftalimidem. Je tedy důležité podotknout, že chlor-derivát nebyl popsán kdekoliv v literatuře.
V kanadském patentovém spisu č. 2 185 599 byla popsána příprava terbinafinu, která využívá odlišný princip syntézy. Zde byl epoxid o vzorci (V) získán ze sekundárního aminu o vzorci (II) s přebytkem epichlorhydrinu. Ze sekundárního alkoholu o vzorci (VI) byla jeho dehydratací připravena nedefinovaná geometrická isomerická směs (I).
Podle další verze derivát aldehydu o vzorci (VII) získaný také ze sekundárního aminu o vzorci (II) reagoval s fosforečnou sloučeninou o vzorci (VIII) Wittigovou reakcí a byla také získána nedefinovaná isomerická směs sloučeniny o vzorci (I).
• · • · · • ··*«
-OC2H5 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
CHO
Y= P(«3Br
CH, cH,CO 5 2 \ Y= .P‘ /11 o
(VlIIb) (Vlila)
Tyto dva výše uvedené postupy mají několik nevýhod, a to:
- požadují velký přebytek činidel (epichlorhydrin, 3,3-dimethyl-butin)
- občas bylo použito nedefinované množství a poměr činidel
- komplikovaná isolace pomocí sloupcové chromatografie
- produkt vzniká ve velmi nevýhodné (a eventuelně nedefinované) geometrické isomerické směsi (E : Z = 1:9 -> 1:1).
Cílem tohoto vynálezu je vytvoření postupu bez nevýhod předchozích známých postupů a aplikovatelnost tohoto postupu pro velkoobjemovou produkci.
Během našich experimentů bylo překvapivě zjištěno, že adiční sůl terbinafinu s kyselinou, může být připravena ze známého sekundárního aminu o vzorci (II) a ze sekundárního alkoholu o vzorci (IV), a to bez izolace bazické formy sloučeniny o vzorci (I) pomocí specifického rozpouštědla.
Toto objevení mělo další neočekávané následky, a to:
a) Reakcí sekundárního alkoholu o vzorci (IV) s koně. kyselinou chlorovodíkovou vzniká chlor-derivát o vzorci (Illb) kvantitativně, zatímco podle evropského patentového spisu č. 341 048 tato sloučenina mohla by být připravena pomocí thionylchloridu se surovým výtěžkem pouhých 88%.
b) Kvantitativní příprava sloučeniny o vzorci (Illb) je překvapující, protože reaktivita vodného chlorovodíku použitého pro přípravu je nižší než reaktivita kyseliny bromovodíkové použité pro přípravu sloučeniny o vzorci (lila).
» ·· ·· 9 ·· ·* ···· »1» · · · · * » · 9 · 9 · 9 9 9 • · » · 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 9999
c) Výsledkem reakce pomocí HC1 namísto HBr je, že méně objemný atom chloru se naváže na konec molekuly. Získaný poměr trans : cis isomerů se celkově nezhoršil, naopakje o něco lepší (3:1—> 3,4:1).
d) Také překvapující je reaktivita chlor-derivátu o vzorci (Illb), která je podobná nebo o něco lepší než je reaktivita brom-analogu známého z literatury. Jmenovitě se jedná o alkylaci aminu o vzorci (II) generující produkt o vzorci (I) s dobrým výtěžkem.
e) Použitím alifatických ketonů jakožto rozpouštědel bylo dosaženo neočekávaných a překvapujících výsledků. Tyto rozpouštědla jsou výborná pro extrakci alkylačního činidla o vzorci (Illb) a jsou prokazatelně účinná při přípravě sloučeniny o vzorci (I). Dále je pak použití alifatických ketonů, specielně methylisobutylketonu, jako rozpouštědla překvapivě výhodné, poněvadž po okyselení pomocí chlorovodíku a utvoření hydrochloridové sole konečného produktu, nežádoucí báze cis-isomer hydrochloridu a další chemické nečistoty konečného produktu zůstanou v roztoku, a mohou být tedy snadněji odstraněny.
V tabulce 1 jsou shrnuty obsahy cis-isomerů konečného produktu získaného v různých rozpouštědlech. Výsledky demonstrují naše překvapující zjištění, a to výhodnost použití alifatických ketonů, specielně methylisobutylketonu, kterým je možné dosáhnout nízkého procenta znečištění cis-isomerem.
Jako výchozí materiál byla použita báze terbinafinu jakožto směs isomerů, a to v poměru 75% trans - a 25% cis isomerů (hmotnostní %).
Tabulka 1
Použité rozpouštědlo | % cis-isomeru obsažené v soli terbinafinu |
Toluen | 10,7 |
n-hexan | 11,7 |
Diisopropylether | 18,9 |
Ethanol | 10,6 |
Methyl isobutylketon | 0,9 |
A tedy na základě výše uvedeného, cílem tohoto vynálezu je nový způsob přípravy aminu o vzorci (I) a jeho adičních solí s kyslinou. To může být činěno následovně: chlor-derivát o vzorci (Illb) - obsahující E a Z isomery v * 1»
4# 4
Λ · · «» • 44 • 44 «4
4 • 4 » * 4 *
4 4 444 • 44
4 «4 · » «
4 4 · · • 44
44t 4 hmotnostním poměru 3,3-3,4:1- získaný reakcí sekundárního alkoholu o vzorci (IV) reaguje s chlorovodíkem v rozpouštědle. Poté se nechá reagovat se sekundárním aminem o vzorci (II) v rozpouštědle typu alifatických ketonů v přítomnosti báze a volitelně také jodidu jako katalyzátoru. Získaná sloučenina o vzorci (1) ve formě báze a v isomerickém poměru 3,3-3,4 : 1 se převede pomocí vodného chlorovodíku přímo na hydrochloridovou sůl. Vysrážený E-isomerhydrochlorid se separuje a volitelně se uvolní báze a známým způsobem se pomocí jiné farmaceuticky akceptovatelné kyseliny převede na adiční sůl s kyselinou.
Ve výhodnějším provedení způsobu podle tohoto vynálezu reaguje 3 až 7 molů sekundárního alkoholu o vzorci (IV) s výhodou 5,0 až 5,5 molů a výhodně ledově vychlazené konc. kyseliny chlorovodíkové. Prakticky se reakční směs míchá pod atmosférou dusíku přes noc.
Chlor-derivát o vzorci (Illb) získaný jako geometrická isomerická směs o hmotnostním poměru trans:cis (E:Z) 3,3-3,4:1 se extrahuje rozpouštědlem typu alifatického ketonu, nejlépe methylisobutylketonem. Poté se chlor-derivát o vzorci (Illb) získaný jako extrakt v roztoku zředí methylisobutylketonem a nechá se reagovat s aminem o vzorci (II). Tato alkylační reakce probíhá v přítomnosti aminu-báze při teplotě 20 až 80°C, po dobu 1 až 16 hodin, s výhodou v přítomnosti ekvimolárního množství Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 5-7 mol. % sole jodidu jako katalyzátoru po dobu 3 až 5 hodin.
Bazická forma rozpuštěné sloučeniny o vzorci (I) získané ve fázi methylisobutylketonu se převede na hydrochloridovou sůl přidáním vodné chlorovodíkové kyseliny. pH směsi dvoufázového systému se upraví na 1,0 až 3,0, s výhodou na hodnotu 1,5 až 2,0. Poté se za stálého míchání zchladí, vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a methylisobutylketonem a suší se.
Získaný hydrochlorid - obsahující požadovaný E isomer - se nechá působit s bází např. hydroxidem amonným za mírných podmínek. Báze o vzorci (I) získaná touto cestou se převede pomocí farmaceuticky přijatelné kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
9999
Jednou z výchozích látek postupu podle tohoto vynálezu je sekundární alkohol o vzorci (IV), který je známou sloučeninou. Tato sloučenina může být připravena např. podle patentu EP 24 587 ze sloučeniny 3,3-dimethyl-l-butinu a akroleinu (J. Med. Chem. 27, 1539-42 (1984)).
Další výchozí látka podle tohoto vynálezu je sekundární amin o vzorci (II), který je popsán jako hydrochlorid v Beilstein 12, II, 740, III. 3097, a IV. 3192.
Shrnutí výhod postupu podle tohoto vynálezu:
1) Sekundární alkohol o vzorci (IV) může být převeden jednoduchou cestou pomocí konc. vodného chlorovodíku na alkylační chlor-derivát o vzorci (Illb).
2) Sloučenina o vzorci (Illb) získaná kvantitativně z reakční směsi jednoduchou extrakcí pomocí alifatického ketonu může dále reagovat ve stejném prostředí. Hydrochlorid konečného produktu o vzorci (I) snadno precipituje z vodného ketonu, dvou fázové reakční směsi konečným okyselením kyselinou chlorovodíkovou.
3) Keton, s výhodou methylisobutylketon, použitý v reakěníeh krocích má v tomto postupu tři funkce: je to extrakční činidlo, rozpouštědlo a nakonec spolurozpouštědlo, které udržuje nepolární a ve vodě těžko rozpustné nečistoty konečného produktu v roztoku.
4) Náš postup je v porovnání s předchozími postupy jednodušší v mnoha operacích. Sekundární alkohol o vzorci (IV) může být přidán do zařízení a na konci postupu získáme hydrochlorid sloučeniny o vzorci (I) jako čistý (E) transisomer.
5) Zatímco v postupech dosud popsaných ve stavu techniky je pro převedení sloučeniny o vzorci (I) použit plynný chlorovodík, náš postup používá vhodnější vodnou kyselinu chlorovodíkovou.
6) V našem postupu precipituje hydrochlorid konečného produktu z heterogenního systému kde, dvě fáze tvoří horní keton a dolní okyselená vodná fáze. Tím je dána vysoká čistota produktu získaného tímto postupem. Celkové nečistoty produktu ( příklad 1, kde je to méně než 0,19%) jsou nižší než • · • · · ·· • · · · · • ·« • 4 · • · ř :
ti · · ·
v postupech dosud popsaných (0,3%). Dále pak produkt neobsahuje nečistoty ve formě bromidu.
7) Náš potup nepožaduje drahá bezvodá rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok A
Příprava 1 -chlor-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-ynu
Do 13,82 g (0,1 mol) 6,6-dimethyl-hept-l-en-4-yn-3-olu o vzorci (IV) se přidá po kapkách, za stálého míchání a chlazení na teplotu 2 až 6°C 54 g (0,54 mol, 46 ml) konc. chlorovodíkové kyseliny. Po 8 hodinách míchání a chlazení ledem se reakčni směs dále míchá přes noc (15 až 16 hodin). Do dvoufázového systému se přidá 40 g (50 ml) methylisobutylketonu. Po odseparování těžší fáze obsahující vodu a kyselinu se horní organická vrstva extrahuje třikrát 10 g vody. Separací vodné fáze se l-chlor-6,6-dimethyl-hept-2-en-4-in o vzorci (lila) získá prakticky kvantitativně ve formě směsi trans-cis isomeru jako volná kyselina v methylisobutylketonovém extraktu.
Krok B (E)-N-methyl-N-( 1 -naftylmethyl)-6,6-dimethylhept-2~en~4-ynyl-1 -aminhydrochlorid
Do chlor-derivátu o vzorci (Illb) získaného jako roztok methylisobutylketonu v kroku A, se přidá 16 g (20 ml) methylisobutylketonu, 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu o vzorci (II), 13,0 g (0,1 mol) N,Ndiisopropylethylaminu, 26 g deionizované vody a 2,22 g (0,006 mol) tetrabutylammoniumjodidu, a to v tomto pořadí a míchá se po dobu 4 hodiny při teplotě 70 až 80°C. Směs se zchladí na pokojovou teplotu a po přilití methylisobutylketonu se těžší vodná vrstva oddělí a do horní organické fáze se po kapkách a za stálého míchání přidá 15,5 g (13 ml) konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 16 až 20°C.
• · · • · c ·» · · 9 ·· · · · · · • · « · · · · • · · · · ···♦· «) · · · « · • · · · · c· *
Poté co začne krystalizace se reakční směs míchá po dobu 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a poté ještě další 1 až 2 hodiny při teplotě 2 až 6°C. Produkt se odfiltruje, promyje dvakrát vodou, jednou methylisobutylketonem. Po usušení se získá 17,5 g (53,37 %) terbinafin-hydrochloridu (vypočteno pro sekundární alkohol o vzorci (IV), který byl použit jako výchozí látka v kroku A.)
Teplota tání: 205 až 207°C
Celkové nečistoty (HPLC metodou): 0,19 %
Příklad 2
Postup se provede stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce popsaná v kroku B probíhá bez tetrabutylammoniumjodidu.
Výtěžek: 16,1 g (49,1 %)
Teplota tání: 205 až 207°C
Celkové nečistoty (HPLC-metodou) : 0,195%
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že 17,5 g terbinafinhydrochloridu získaného v kroku B se převede na bázi vodným amoniakem. Získaný produkt se nechá reagovat s 5 g kyseliny mléčné, čímž se získá 18,5 g terbinafin-laktátu.
Příklad 4
Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6-dimethyl-l-hepten-4-yn-3-olu (96%, to je ekvivalent s 0,1 mol 100%). Poté se po kapkách a za stálého míchání přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové, a to pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až -2°C. Reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 22 hodin. Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 20 až 25°C a přidá se 40 ml methylísobutylketonu, směs se míchá při této teplotě po dobu 15 minut. Organická vrstva se oddělí a poté se promyje 4x20 ml vody. Poté se přidává pod atmosférou dusíku přes 1 hodinu 20 ml methylisobuthylketonu, 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-1• · · • · · · • ·
naftylmethyl-aminu, 12,9 g, (17,5 ml, 0,1 mol) N,N-diisopropylethylaminu, 26 ml vody a 2,2 g tetrabutylammoniumjodidu a míchá se bez jakéhokoli chlazení či zahřívání. Poté se směs ohřeje na teplotu 70 až 80°C a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zchladí na teplotu 20 až 25°C a přidá se 40 ml methylisobutylketonu. Organická vrstva se oddělí a po kapkách a za stálého míchání při teplotě 15 až 20°C se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodiny a poté začne krystalizace. Poté se směs zchladí na teplotu 5 až 10°C a míchá se po dobu 1 hodiny.
Získané krystaly se zfiltrují a promyjí 2x20 ml 5°C vody, poté 2x20 ml 5°C methylisobutylketonem. Vlhký produkt se suspenduje ve směsi 100 ml methylisobutylketonu a 7 ml vody. Po kapkách se při teplotě 20 až 25°C přidá 6,9 ml 25% hydroxidu amonného a míchá se po dobu 15 minut. Roztok se zfiltruje na skleněném filtru a oddělí se vrstvy. Po kapkách se do roztoku přidá 9,2 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá po dobu 1 hodiny při této teplotě. Poté ještě další 1 hodinu při teplotě 5 až 10°C. Produkt se odfiltruje, promyje 2x20 ml 5°C vody a 2x20 ml 5°C methylisobutylketonem.
Produkt se suší na vzduchu při teplotě 40°C.
Výtěžek: 16,9 g (51,5 %)
Teplota tání: 204 až 205°C
Nečistoty (cis-isomer): méně než 0,1%
Příklad 5
Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6-dimethyl-l-hepten-4-yn-3-olu a poté se po kapkách a za stálého míchání přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové a to pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až -2°C. Směs se míchá po dobu 22 hodin při této teplotě. Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 20 až 25°C a do směsi se přidá 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a poté se oddělí vrstvy. Organická vrstva se promyje 4x20 ml vody a odpaří se při teplotě 30°C. 17 g olejového zbytku se rozpustí v 50 ml acetonu, a poté se přidá 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu, 26 ml vody, 12,9 g (17,5 ml, 0,1 mol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 2,22 g • · · · · · tetrabutylammoniumjodidu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku a dalších 6 hodin pod refluxem. Získaný roztok se zchladí na teplotu 20 až 25°C a oddělí se vrstvy. Do horní vrstvy se přidá 40 ml acetonu, a poté se po kapkách přidá při teplotě 5 až 10°C 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny a další 1 hodinu při teplotě 5 až 10°C. Produkt se filtruje, promyje 2x15 ml 5°C vody a 2x15 ml 5°C acetonu. Získaný produkt se suší na vzduchu při teplotě 40°C.
Výtěžek: 13,1 g (40%)
Teplota tání: 204 až 205°C Nečistoty (cis-isomer): 0,12%
Příklad 6
Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6-dimethyl-l-hepten-4-yn-3-olu a po kapkách, za stálého míchání a pod atmosférou dusíku se přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až -2°C. Směs se míchá po dobu 22 hodin při této teplotě. Následně se teplota zvýši na 20 až 25°C a přidá se 50 ml methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 10 minut a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje 4x20 ml vody a odpaří se při teplotě 30°C.
Olejový zbytek se rozpustí v 50 ml methylethylketonu a přidá se 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu, 2,22 g tetrabutylammoniumjodidu a 26 ml vody. Suspenze se poté míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Dále se míchá ještě další 2 hodiny pod refluxem, zchladí se na teplotu 20 až 25°C a přidá se 40 ml methylethylketonu. Organická vrstva se oddělí a při stejné teplotě se přidá 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a smě se míchá po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze se míchá po dobu 4 hodiny při teplotě 0 až 4°C, a poté se produkt odfiltruje a promyje 5 ml 5°C methylethylketonu.
Získaný produkt se suší na vzduchu při teplotě 40°C.
Výtěžek: 11,7 g (38%).
Teplota tání: 204-204°C.
Nečistoty (cis-isomer): 0,17%.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY (změněné)1. Způsob přípravy (E)-N-methyl-N-( 1-naftylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4ynyl-l-aminu o vzorci (I) vzorci (IV) reaguje s chlorovodíkovou kyselinou, získá se sloučenina o vzorci (Illb) obsahující E a Z isomery v poměru 3,3 až 3,4: 1, která se poté nechá reagovat se sekundárním aminem o vzorci (II) • ·* ··· *· ·· ···· ··· ···♦ • · · · · * · * · * • ··· ······· » ♦ • · · « · · ··· «·· «· ·· € ······ v rozpouštědle typu alifatického ketonu v přítomnosti báze a volitelně také jodidu jakožto katalyzátoru, poté se získaná sloučenina o vzorci (I) ve formě báze a v poměru isomerů 3,3 až 3,4 : 1 převede vodnou kyselinou chlorovodíkovou přímo na hydrochloridovou sůl, vysrážený hydrochlorid E-isomeru se oddělí a volitelně se známými způsoby uvolní báze a převede se na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že pro přípravu sloučeniny o vzorci (Illb) se použije 3 až 7 molů, s výhodou 5 až 5,5 molů konc. vodné kyseliny chlorovodíkové.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci (Illb) reaguje se sekundárním aminem o vzorci (II) v přítomnosti báze, výhodně Ν,Ν-diisopropylethylaminem při teplotě 20 až 80°C po dobu 0 až 16 hodin, s výhodou při teplotě 70 až 80°C, po dobu 3 až 5 hodin.
- 4. Způsob přípravy podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že při reakci sloučenin o vzorcích (II) a (Illb) se použije methylisobutylketon jakožto rozpouštědlo typu alifatických ketonů.
- 5. Způsob přípravy podle nároků 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že reakce sloučenin o vzorcích (II) a (Illb) v methylisobutylketonu probíhá v přítomnosti 1 až 10 mol. % jodidu, s výhodou 5až 7 mol. % tetrabutylammoniumjodidu.
- 6. Způsob přípravy podle nároků 1, 3, 4 a 5, vyznačující se tím, že sloučenina vzorci (1) získaná v methylisobutylketonovém roztoku se převede na hydrochloridovou sůl pomocí 5 až 37 % kyseliny chlorovodíkové upravením pH na hodnotu 1 až 3 při teplotě 10 až 30°C, nejlépe pomocí 20 až 37 % kyseliny chlorovodíkové na pH 1,5 až 2,0.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/HU1999/000071 WO2001028976A1 (en) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021268A3 true CZ20021268A3 (cs) | 2002-07-17 |
CZ301429B6 CZ301429B6 (cs) | 2010-02-24 |
Family
ID=10991303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021268A CZ301429B6 (cs) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Zpusob prípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6770786B1 (cs) |
EP (1) | EP1222160B1 (cs) |
AT (1) | ATE245624T1 (cs) |
AU (1) | AU6360499A (cs) |
CZ (1) | CZ301429B6 (cs) |
DE (1) | DE69909848T2 (cs) |
DK (1) | DK1222160T3 (cs) |
ES (1) | ES2203190T3 (cs) |
PL (1) | PL190207B1 (cs) |
PT (1) | PT1222160E (cs) |
RU (1) | RU2217414C1 (cs) |
SI (1) | SI1222160T1 (cs) |
SK (1) | SK286804B6 (cs) |
WO (1) | WO2001028976A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0103046D0 (en) | 2001-02-07 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic Compounds |
KR100459275B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2004-12-03 | 주식회사유한양행 | 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법 |
GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
GB0503942D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Purification process |
KR101140865B1 (ko) * | 2004-02-17 | 2012-05-03 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인의 연속 제조방법 |
WO2005110968A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Hydex Chemicals Pvt Ltd. | An improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride |
ES2245596B1 (es) * | 2004-06-10 | 2007-07-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina. |
US20060004230A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Joseph Kaspi | Process for the preparation of terbinafine and salts thereof |
US20060084826A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-04-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of naphthylmethylamine derivatives |
RU2274635C1 (ru) * | 2004-12-29 | 2006-04-20 | Федеральное государственное предприятие Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии (ФГУП ГосНИИОХТ) | Способ получения тербинафина или его гидрохлорида |
WO2007044273A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing terbinafine |
WO2007052089A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Aurobindo Pharma Ltd | A process for the purification of 1-halo-6,6-dimethyl-hept-2-ene-4-yne |
WO2007096904A2 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride and novel crystalline form of terbinafine |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU611014B2 (en) | 1988-05-06 | 1991-05-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A pyrazole compound and its production and use |
RU2005717C1 (ru) * | 1989-02-17 | 1994-01-15 | Такеда кемикал-индастриз Лтд | Способ получения производных аралкиламинов или их кислотно-аддитивных солей |
CH678527A5 (en) * | 1989-06-22 | 1991-09-30 | Sandoz Ag | Trans(E)-N-(1-naphthyl:methyl)-heptenyl-amine prepn. - by simultaneously converting crude mixt. contg. cis and trans isomers to salt and precipitating trans isomer |
NZ280065A (en) * | 1995-09-20 | 1998-04-27 | Apotex Inc | Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives |
-
1999
- 1999-10-22 RU RU2002113374/04A patent/RU2217414C1/ru active
- 1999-10-22 PL PL99354929A patent/PL190207B1/pl unknown
- 1999-10-22 US US10/110,724 patent/US6770786B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-22 ES ES99951030T patent/ES2203190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 PT PT99951030T patent/PT1222160E/pt unknown
- 1999-10-22 AT AT99951030T patent/ATE245624T1/de active
- 1999-10-22 WO PCT/HU1999/000071 patent/WO2001028976A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-22 SK SK468-2002A patent/SK286804B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 AU AU63604/99A patent/AU6360499A/en not_active Abandoned
- 1999-10-22 EP EP99951030A patent/EP1222160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 SI SI9930397T patent/SI1222160T1/xx unknown
- 1999-10-22 DE DE69909848T patent/DE69909848T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 CZ CZ20021268A patent/CZ301429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 DK DK99951030T patent/DK1222160T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ301429B6 (cs) | 2010-02-24 |
ATE245624T1 (de) | 2003-08-15 |
PT1222160E (pt) | 2003-12-31 |
DE69909848D1 (de) | 2003-08-28 |
SK286804B6 (sk) | 2009-05-07 |
SI1222160T1 (en) | 2003-12-31 |
WO2001028976A1 (en) | 2001-04-26 |
DK1222160T3 (da) | 2003-11-17 |
ES2203190T3 (es) | 2004-04-01 |
US6770786B1 (en) | 2004-08-03 |
DE69909848T2 (de) | 2004-04-15 |
PL190207B1 (pl) | 2005-11-30 |
SK4682002A3 (en) | 2002-07-02 |
RU2217414C1 (ru) | 2003-11-27 |
EP1222160A1 (en) | 2002-07-17 |
PL354929A1 (en) | 2004-03-22 |
AU6360499A (en) | 2001-04-30 |
EP1222160B1 (en) | 2003-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20021268A3 (cs) | Způsob přípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí | |
SU1005655A3 (ru) | Способ получени 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей | |
BR112020012457A2 (pt) | preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo | |
JP4282770B2 (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
BR112020012458A2 (pt) | preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo | |
IE930475A1 (en) | Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof | |
CA2748595C (en) | Process for preparing cinacalcet hydrochloride | |
AU2015229742A1 (en) | Clomiphene synthesis using a single solvent | |
JPH0229046B2 (cs) | ||
CZ181891A3 (en) | Hexahydroazepine derivatives | |
Lodhi et al. | Synthesis of 2-(substituted aryl)-3-(N9-carbazolylacetamidyl)-4-oxothiazolidines and their 5-arylidine derivatives as antifungal agents | |
EP3112360A1 (en) | Process for the preparation of efinaconazole | |
US3941825A (en) | Substituted aminobenzylideneamino guanidine compounds | |
EP0074130B1 (en) | New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
US6794543B2 (en) | Method for producing arylpoly(oxalkyl)-benzyldimethyl-ammonium derivatives | |
IL27887A (en) | 1,1-diphenyl-2-methyl-3-(benzylidene amino) propanols | |
GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
GB2180239A (en) | Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use | |
US2740795A (en) | Isoindolineicompounds | |
HU205345B (en) | Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives | |
RU2021263C1 (ru) | Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
BG65097B1 (bg) | Метод за получаване на заместено производно на алиламин и на съответните му соли | |
HU223057B1 (hu) | Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191022 |