CZ301429B6 - Zpusob prípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí - Google Patents
Zpusob prípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301429B6 CZ301429B6 CZ20021268A CZ20021268A CZ301429B6 CZ 301429 B6 CZ301429 B6 CZ 301429B6 CZ 20021268 A CZ20021268 A CZ 20021268A CZ 20021268 A CZ20021268 A CZ 20021268A CZ 301429 B6 CZ301429 B6 CZ 301429B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloric acid
- compound
- base
- mol
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical class NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 1-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 MQRIUFVBEVFILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- MOWPBNFGGOHZRW-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylhept-1-en-4-yn-3-ol Chemical compound CC(C)(C)C#CC(O)C=C MOWPBNFGGOHZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- OOLYZFSILFGXCC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6,6-dimethylhept-2-en-4-yne Chemical compound CC(C)(C)C#CC=CCBr OOLYZFSILFGXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVJVHPKFDIYQOU-UHFFFAOYSA-N methyl(naphthalen-1-ylmethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CNC)=CC=CC2=C1 BVJVHPKFDIYQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán zpusob prípravy (E)-N-methyl-N-(1-naftylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-1-aminu o vzorci I a jeho adicních solí s kyselinou, kde chlor-derivát o vzorci IIIb obsahující E a Z izomery v pomeru 3,3 až 3,4 : 1 získaný reakcí sekundárního alkoholu o vzorci IV s chlorovodíkovou kyselinou reaguje se sekundárním aminem o vzorci II v rozpouštedle typu alifatického ketonu v prítomnosti báze a volitelne také jodidu jakožto katalyzátoru. Poté je získaná sloucenina o vzorci I ve forme báze a v pomeru izomeru 3,3 až 3,4 : 1 prevedena vodnou kyselinou chlorovodíkovou prímo na hydrochlorid, vysrážený hydrochlorid E-izomeru se oddelí a volitelne se uvolní báze a prevede se známými zpusoby na farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinou. Produkt získaný postupem podle tohoto vynálezu je aktivní cinidlo známých antifungálních léciv.
Description
Způsob přípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy (Ey-N-methyl-N(l~naftylmethyl)-6,6~ dimethylhept-2-en-4-ynyl-l -aminu o vzorci I a jeho adičních solí s kyselinou
Sloučenina o vzorci I - s mezinárodním nechráněným názvem: terbinafin - byla poprvé publiko15 vána v evropské patentového spisu 24587 (priorita: 22.08.1979), jakožto dobré antifungální činidlo používané především proti mykózám způsobeným dermatofýtony na kůži a nehtech. Příklad 16 tohoto patentového spisu popisuje konkrétní molekulu a je zde uvedeno, že se jedná o trans izomer. Podle tohoto patentového spisu byl terbinafin připraven třemi různými chemickými postupy. Z patentového spisu je zřejmé, že molekula byla vždy získána v základní formě 20 jmenovitě tedy jako směs cis (Z) a trans (E) izomerů. Separace byla provedena kolonovou chromatografií, což není způsob preferovaný ve velkoobjemové průmyslové výrobě.
V pozdějších publikacích (J. Med. Chem. 27, 1539-1543/1984) byl hydrochlorid trans izomerů připraven ze směsí báze pomocí kolonové chromatografie na sloupci siíikagelu a utvořením sole přídavkem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a následnou rekrystal izací. Po úspěchu terbinafinu na trhu byly publikovány další postupy přípravy. Několik syntetických metod přípravy terbinafinu bylo popsáno v Pesticide Science, 1991, 31, strany 437-455, Elsevier Applied Science Publisher, GB. Jedna z těchto metod, přesně metoda (b) vychází z 3,3-dimethyl-l-butinu. Po 1,2—adici se vzniklý 6,6-dimethyl-hept-l-en-4-yl-3-ol nechá reagovat s naftalenovou slou30 ceninou, čímž vznikne terbinafin. Téměř stejný postup je popsaný ve švýcarském patentovém spisu 678 527 nebo v jeho maďarském ekvivalentu, patentu 209 284. Podle této metody byla jako výchozí látka použita geometrická izomerícká (E:Z) směs 3:1 l-brom-6,6-dÍmethyl-hept-2-en4-inu o vzorci lila a N-methyl-l-naftalenmethylamin hydrochlorid o vzorci Π
Vzorec (lila) znamená vzorec (III) kde X = -CPE-Br
Základem postupu byla alkylace sekundárního aminu brom-derivátem o vzorci lila - surový produkt a směs geometrických izomerů - v přítomnosti vodného hydroxidu sodného. Báze terbinafinu byla utvořena jako směs trans- a cis-izomerů ve formě olejové substance. Surový terbinafm (stále směs izomerů) získaný extrakcí toluenem a následným odpařením toluenu měl stejný poměr směsi jako sloučenina o vzorci lila. Surový terbinafin byl rozpuštěn v ethylacetátu a do roztoku byl zaveden plynný chlorovodík. Po dlouhé době (4 až 15 hodin) míchání precipitovaného trans-terbinafin hydrochloridu o vzorci I, byl tento produkt centrifugován, promyt ethylacetátem a sušen.
io Nevýhodou tohoto postupu je práce s reaktivním a nestabilním bromderivátem o vzorci lila a jedovatým, aromatickým rozpouštědlem (extrakce a odpaření toluenu) a také příprava hydrochloridu terbinafinu, která vyžaduje suchý plynný chlorovodík a bezvodý ethylacetát jako rozpouštědlo.
i? Sloučenina o vzorci Ilíb, kde ve vzorci III X znamená -CH7-CI, je analogem brom-derivátu o vzorci lila, který je známý z literatury (evropský patentový spis 341 048). Tato sloučenina byla připravena ze známého 3-hydroxy-6,6-dimethyl-hept-l-en-4-ynu o vzorci IV, nebyla však udána charakteristika chlor-derivátu o vzorci Ilíb a jako zbytek po odpaření byla tato sloučenina přímo podrobena reakci s N-hydroxy-ftalimidem. Je tedy důležité podotknout, že chlor-derivát nebyl popsán kdekoliv v literatuře
(IV) ,
V kanadském patentovém spisu 2 185 599 byla popsána příprava terbinafinu, která využívá 25 odlišný princip syntézy. Zde byl epoxid o vzorci V získán ze sekundárního aminu o vzorci II s přebytkem epichlorhydrinu. Ze sekundárního alkoholu o vzorci VI byla jeho dehydratací připravena nedefinovaná geometrická izomerická směs I
Podle další verze derivát aldehydu o vzorci VII získaný také ze sekundárního aminu o vzorci II reagoval s fosforečnou sloučeninou o vzorci Vílí Wittihovou reakcí a byla také získána nedefinovaná izomerická směs sloučeniny o vzorci 1.
-2CZ 301429 B6
(VII);
Y
(Vlila), (VIII);
(VlIIb).
Tyto dva výše uvedené postupy mají několik nevýhod, a to:
- požadují velký přebytek činidel (epichlorhydrin, 3,3-dimethyl-butin)
- občas bylo použito nedefinované množství a poměr činidel
- komplikovaná isolace pomocí sloupcové chromatografie
- produkt vzniká ve velmi nevýhodné (a eventuelně nedefinované) geometrické izomerické směsi (E:Z = 1:9-> 1:1).
io
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je vytvoření postupu bez nevhod předchozích známých postupů a apliko15 vatelnost tohoto postupu pro velkoobjemovou produkci.
Během našich experimentů bylo překvapivě zjištěno, že adiční sůl terbinafinu s kyselinou, může být připravena ze známého sekundárního aminu o vzorci II a ze sekundárního alkoholu o vzorci IV, a to bez izolace bazické formy sloučeniny o vzorci I pomocí specifického rozpouštědla.
Toto objevení mělo další neočekávané následky, a to:
a) Reakcí sekundárního alkoholu o vzorci IV s konc. kyselinou chlorovodíkovou vzniká chlorderivát o vzorci Illb kvantitativně, zatímco podle evropského patentového spisu 341 048 tato sloučenina mohla by být připravena pomocí thíonylchloridu se surovým výtěžkem pouhých 88 %.
b) Kvantitativní příprava sloučeniny o vzorci Illb je překvapující, protože reaktivita vodného chlorovodíku použitého pro přípravu je nižší než reaktivita kyseliny bromovodíkové použité pro přípravu sloučeniny o vzorci IHa.
c) Výsledkem reakce pomocí HCl namísto HBr je, že méně objemný atom chloru se naváže na konec molekuly. Získaný poměr transxis izomerů se celkově nezhoršil, naopak je o něco lepší (3:1 —> 3,4:1).
-3CZ 301429 B6
d) Také překvapující je reaktivita chlor-derivátu o vzorci Illb, která je podobná nebo o něco lepší než je reaktivita brom-analogu známého z literatury. Jmenovitě se jedná o alkylaci aminu o vzorci II generující produkt o vzorci I s dobrým výtěžkem.
e) Použitím alifatických ketonů jakožto rozpouštědel bylo dosazeno neočekávaných a překvapujících výsledků. Tyto rozpouštědla jsou výborná pro extrakci alkylačního činidla o vzorci Illb a jsou prokazatelně účinná při přípravě sloučeniny o vzorci i. Dáleje pak použití alifatických ketonů, specielně methylisobutylketonu, jako rozpouštědla překvapivě výhodné, poněvadž po okyselení pomocí chlorovodíku a utvoření hydrochloridové sole konečného produktu, nežáio doučí báze cis~izomer hydrochloridu a další chemické nečistoty konečného produktu zůstanou v roztoku, a mohou být tedy snadněji odstraněny.
V tabulce 1 jsou shrnuty obsahy cis-izomerů konečného produktu získaného v různých rozpouštědlech. Výsledky demonstrují naše překvapující zjištění, a to výhodnost použití alifatických ketonů, specielně methylisobutylketonu, kterým je možné dosáhnout nízkého procenta znečištění cis-ízomerem.
Jako výchozí materiál byla použita báze terbinafinu jakožto směs izomerů, a to v poměru 75% trans - - a 25% cis izomeru (hmotnostní %).
Tabulka 1
| Použité rozpouštědlo | % cis-isomeru obsažené v soli terbinafinu |
| Toluen | 10,7 |
| n-hexan | 11,7 |
| Diisopropylether | 18,9 |
| Ethanol | 10,6 |
| Methylisobutylketon | 0,9 |
A tedy na základě výše uvedeného, cílem tohoto vynálezu je nový způsob přípravy aminu o vzorci I a jeho adičních solí s kyselinou. To může být činěno následovně: chlor-derivát o vzorci Illb obsahující E a Z izomery v hmotnostním poměru 3,3-4:1- získaný reakcí sekundárního alkoholu o vzorci IV reaguje s chlorovodíkem v rozpouštědle. Poté se nechá reagovat se sekundárním aminem o vzorci II v rozpouštědle typu alifatických ketonů v přítomnosti báze a volitelně také jodidu jako katalyzátoru. Získaná sloučenina o vzorci I ve formě báze a v izomerickém poměru
3,3 až 3,4:1 se převede pomocí vodného chlorovodíku přímo na hydrochloridovou sůl. Vysrázený E-izomerhydrochlorid se separuje a volitelně se uvolní báze a známým způsobem se pomocí jiné farmaceuticky akceptovatelné kyseliny převede na adiční sůl s kyselinou.
Ve výhodnějším provedení způsobu podle tohoto vynálezu reaguje 3 až 7 molů sekundárního alkoholu o vzorci IV s výhodou 5,0 až 5,5 mol a výhodně ledově vychlazené konc. kyseliny chlorovodíkové. Prakticky se reakční směs míchá pod atmosférou dusíku přes noc.
Chlor-derivát o vzorci Illb získaný jako geometrická izomerická směs o hmotnostním poměru trans:cis (E:Z) 3,3-3,4:1 se extrahuje rozpouštědlem typu alifatického ketonu, nejlépe methylisobutylketonem. Poté se chlor-derivát o vzorci Illb získaný jako extrakt v roztoku zředí methylisobutyl ketonem a nechá se reagovat s aminem o vzorci II. Tato alky lační reakce probíhá v přítomnosti aminu-báze při teplotě 20 až 80 °C, po dobu 1 až 16 hodin, s výhodou v přítomnosti
-4CZ 301429 B6 ekvimolámího množství N,N-diisopropy!ethylaminu a 5 až 7 mol. % sole jodidu jako katalyzátoru po dobu 3 až 5 hodin.
Bazická formě rozpouštěné sloučeniny o vzorci I získané ve fázi methylisobutylketonu se převe5 de na hydrochloridovou sůl přidáním vodné chlorovodíkové kyseliny. pH směsi dvoufázového systému se upraví na 1,0 až 3,0, s výhodou na hodnotu 1,5 až 2,0. Poté se za stálého míchání zchladí, vy srážená pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a methyl i sobutylketonem a suší se.
Získaný hydrochlorid - obsahující požadovaný E izomer - se nechá působit s bází např. hydroxiio dem amonným za mírných podmínek. Báze o vzorci I získaná touto cestou se převede pomocí farmaceuticky přijatelné kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
Jednou z výchozích látek postupu podle tohoto vynálezu je sekundární alkohol o vzorci IV, který je známou sloučeninou. Tato sloučenina může být připravena např. podle patentu EP 24 587 ze sloučeniny 3,3-dimethyl-l-butinu a akroleinu (J. Med. Chem, 27,1539-42 (1984)).
Další výchozí látka podle tohoto vynálezu je sekundární amin o vzorci II, který je popsán jako hydrochlorid v Beilstein 12, II, 740, III. 3097, a IV. 3192.
Shrnutí výhod postupu podle tohoto vynálezu:
1) Sekundární alkohol o vzorci IV může být převeden jednoduchou cestou pomocí konc. vodného chlorovodíku na alkylační chlor-derivát o vzorci Illb.
2) Sloučenina o vzorci 111b získaná kvantitativně z reakční směsi jednoduchou extrakcí pomocí alifatického ketonu může dále reagovat ve stejném prostředí. Hydrochlorid konečného produktu o vzorci I snadno precipituje z vodného ketonu, dvou fázové reakční směsi konečným okyselením kyselinou chlorovodíkovou,
3) Keton, s výhodou methyl i sobutylketon, použitý v reakčních krocích má v tomto postupu tri funkce: je to extrakční činidlo, rozpouštědlo a nakonec spolurozpouštědlo, které udržuje nepolární a ve vodě těžko rozpustné nečistoty konečného produktu v roztoku.
4) Náš postup je v porovnání s předchozími postupy jednodušší v mnoha operacích. Sekundární alkohol o vzorci IV může být přidán do zařízení a na konci postupu získáme hydrochlorid sloučeniny o vzorci I jako čistý (E) trans-izomer.
5) Zatímco v postupech dosud popsaných ve stavu techniky je pro převedení sloučeniny o vzorci I použit plynný chlorovodík, náš postup používá vhodnější vodnou kyselinu chlorovodíkovou.
6) V našem postupu precipituje hydrochlorid konečného produktu z heterogenního systému kde, dvě fáze tvoří horní keton a dolní okyselená vodná fáze. Tím je dána vysoká čistota produktu získaného tímto postupem. Celkové nečistoty produktu (příklad 1, kde je to méně než 0,19%) jsou nižší než v postupech dosud popsaných (0,3 %). Dále pak produkt neobsahuje nečistoty ve formě bromidu.
7) Náš postup nepožaduje drahá bezvodá rozpouštědla.
-5CZ 301429 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok A
Příprava 1 -chlor-6,6-d imethy l-hept-2-en—4-ynu io
Do 13,82 g (0,1 mmol) 6.6-4imethyl-hept-l-erw4-yn-3-olu o vzorci IV se přidá po kapkách, za stálého míchání a chlazení na teplotu 2 až 6 °C 54 g (0,54 mol, 46 ml) konc. chlorovodíkové kyseliny. Po 8 hodinách míchání a chlazení ledem se reakční směs dále míchá pres noc (15 až 16 hodin). Do dvoufázového systému se přidá 40 g (50 ml) methylisobutylketonu. Po odseparo15 vání těžší fáze obsahující vodu a kyselinu se horní organická vrstva extrahuje třikrát 10 g vody. Separací vodné fáze se l-chlor-ó,6-dimethyl“hept-2-en-4-in o vzorci lila získá prakticky kvantitativně ve formě směsi trans-cis izomeru jako volná kyselina v methylisobutylketonovém extraktu.
io Krok B (E}~N-methyl-N-{l-naftylmethyl)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl-]-amÍnhydrochlorid
Do chlor-derivátu o vzorci Illb získaného jako roztok methylisobutylketonu v kroku A, se přidá
16 g (20 ml) methylisobutylketonu, 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu o vzorci II, 13,0 g (0,1 mol) N,N-d iisopropylethy laminu, 26 g deionizované vody a 2,22 g (0,006 mol) tetrabutylammoniumjodidu, a to v tomto pořadí a míchá se po dobu 4 hodiny při teplotě 70 až 80 °C. Směs se zchladí na pokojovou teplotu a po přilití methylisobutylketonu se těžší vodná vrstva oddělí a do horní organické fáze se po kapkách a za stálého míchání přidá 15,5 g (13 ml) konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 16 až 20 ŮC.
Poté co začne krystalizace se reakční směs míchá po dobu 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a poté ještě další 1 až 2 hodiny pri teplotě 2 až 6 °C. Produkt se odfiltruje, promyje dvakrát vodou, jednou methyl isobutyl ketonem. Po usušení se získá 17,5 g (53,37 %) terbinafin-hydro35 chloridu (vypočteno pro sekundární alkohol o vzorci IV, který byl použit jako výchozí látka v kroku A).
Teplota tání: 205 až 207 °C
Celkové nečistoty (HPLC metodou): 0,19 %
Příklad 2
Postup se provede stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce popsaná v kro45 ku B probíhá bez tetrabutylammoniumjodidu.
Výtěžek: 16,1 g (49,1 %)
Teplota tání: 205 až 207 °C
Celkové nečistoty (HPLC-metodou): 0,195 %
-6CZ 301429 B6
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že 17,5 g terbinafinhydrochloridu získaného 5 v kroku B se převede na bázi vodným amoniakem. Získaný produkt se nechá reagovat s 5 g kyseliny mléčné, čímž se získá 18,5 g terbinafin-laktátu.
Příklad 4 to
Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6~dimethyl-l-hepten-4-yn-3-olu (96%, to je ekvivalent s OJ mol 100%). Poté se po kapkách a za stálého míchání přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové, a to pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až -2 °C. Reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 22 hodin. Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 20 až 25 °C a přidá se 40 ml methylisobutylketonu, směs se míchá při této teplotě po dobu 15 minut. Organická vrstva se oddělí a poté se promyje 4x20 ml vody. Poté se přidává pod atmosférou dusíku přes hodinu 20 ml methylisobutylketonu, 17,4 g (OJ mol) N-methy 1-1 -naftyImethy 1-aminu, 12,9 g, (17,5 ml, OJ mol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu, 26 ml vody a 2,2 g tetrabutylammoniumjodidu a míchá se bez jakéhokoli chlazení či zahřívání. Poté se směs ohřeje na teplotu 70 až 80 °C a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zchladí na teplotu 20 až 25 °C a přidá se 40 ml methylisobutylketonu. Organická vrstva se oddělí a po kapkách a za stálého míchání při teplotě 15 až 20 °C se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při této teplotě po dobu hodiny a poté začne krystalizace. Poté se směs zchladí na teplotu 5 až 10 °C a míchá se po dobu 1 hodiny.
Získané krystaly se zfíltrují a promyjí 2x20 ml 5 °C vody, poté 2x20 ml 5 °C methyl isobutylketonem. Vlhký produkt se suspenduje ve směsi 100 ml methylisobutylketonu a 7 ml vody. Po kapkách se při teplotě 20 až 25 °C přidá 6,9 ml 25% hydroxidu amonného a míchá se po dobu 15 minut. Roztok se zfiltruje na skleněném filtru a oddělí se vrstvy. Po kapkách se do roztoku přidá 9,2 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá po dobu 1 hodiny při této teplotě. Poté ještě další 1 hodinu při teplotě 5 až 10 ŮC. Produkt se odfiltruje, promyje 2x20 ml 5 QC vody a 2x20 ml 5 °C methylisobutylketonem.
Produkt se suší na vzduchu při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 16,9 g (51,5%)
Teplota tání: 204 až 205 °C Nečistoty (cis-izomer): méně než 0J%
Příklad 5
Do 250 ml baňky se umístí 14,3g 6,6-dimethyI-l-hepten-4-yn-3-olu a poté se po kapkách a za stálého míchání přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol) konc. kyseliny chlorovodíkové a to pod atmosférou dusíku při teplotě 0 až -2 °C. Směs se míchá po dobu 22 hodin při této teplotě. Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu 20 až 25 °C a do směsi se přidá 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a poté se oddělí vrstvy. Organická vrstva se promyje 4x20 ml vody a odpaří se při teplotě 30 °C. 17 g olejového zbytku se rozpustí v 50 ml acetonu, a poté se přidá 17,4 g (OJ mol) N-methyl-l-naftalenmethylaminu, 26 ml vody, 12,9 g (17,5 ml, OJ mol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 2,22 g tetrabutylammoniumjodidu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku a dalších 6 hodin pod refiuxem. Získaný roztok se zchladí na teplotu 20 až 25 °C a oddělí se vrstvy. Do horní vrstvy se přidá 40 ml acetonu, a poté se po kapkách přidá při teplotě 5 až 10 ĎC 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny a další 1 hodinu při teplotě 5 až 10 °C. Produkt se filtruje,
-7CZ 301429 B6 promyje 2x15 ml 5 °C vody a 2x15 ml 5 °C acetonu. Získaný produkt se suší na vzduchu při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 13,1 g(40%)
Teplota tání: 204 až 205 °C Nečistoty (cis-izomer): 0,12 %
Příklad 6 io
Do 250 ml baňky se umístí 14,3 g 6,6-dimethyl-l-hepten^l-yn-3-olu a po kapkách, za stálého míchání a pod atmosférou dusíku se přidá 54 g (46 ml, 0,54 mol), konc. kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až -2°C. Směs se míchá po dobu 22 hodin při této teplotě. Následně se teplota zvýší na 20 až 25 °C a přidá se 50 ml methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 10 minut a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje 4x20 ml vody a odpaří se při teplotě 30 °C.
Olejový zbytek se rozpustí v 50 ml methylethylketonu a přidá se 17,4 g (0,1 mol) N-methyl-1naftalenmethylaminu, 2,22 g tetrabutylammoniumjodidu a 26 ml vody. Suspenze se poté míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Dále se míchá ještě další 2 hodiny pod refluxem, zchladí se na teplotu 20 až 25 °C a přidá se 40 ml methylethylketonu. Organická vrstva se oddělí a při stejné teplotě se přidá 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze se míchá po dobu 4 hodiny při teplotě 0 až 4 °C, a poté se produkt odfiltruje a promyje 5 ml 5 °C methylethylketonu.
Získaný produkt se suší na vzduchu při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 11,7 g (38%).
Teplota tání: 204 až 204 °C.
Nečistoty (cis-izomer): 0,17 %.
Claims (6)
1. Způsob přípravy (E)-N-methyl-N-(l-naftyImethy 1)—6,6—dimethylhept-2-en—4—yny 1-1aminu o vzorci I a jeho adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že sekundární alkohol o vzorci IV
-8CZ 301429 B6
HX
CH.
(IV) reaguje s chlorovodíkovou kyselinou, získá se sloučenina o vzorci Illb obsahující E a Z izomery v poměru 3,3 až 3,4:1, která se poté nechá reagovat se sekundárním aminem o vzorci II (II) v rozpouštědle typu alifatického ketonu v přítomnosti báze a volitelně také jodidu jakožto katalyzátoru, poté se získaná sloučenina o vzorci I ve formě báze a v poměru izomerů 3,3 až 3,4:1 převede vodnou kyselinou chlorovodíkovou přímo na hydrochloridovou sůl, vysrážený hydro15 chlorid E-izomeru se oddělí a volitelně se známými způsoby uvolní báze a převede se na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že pro přípravu sloučeniny o vzorci Illb se použije 3 až 7 mol, s výhodou 5 až 5,5 mol konc. vodné kyseliny chlorovodíkové.
3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina o vzorci Illb reaguje se sekundárním aminem o vzorci II v přítomnosti báze, výhodně N,N-diisopropylethylaminem při teplotě 20 až 80 °C po dobu 0 až 16 hodin, s výhodou při teplotě 70 až 80 °C, po dobu 3 až 5 hodin.
4. Způsob přípravy podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že při reakci sloučenin o vzorcích II a Illb se použije methylisobutylketon jakožto rozpouštědlo typu alifatických ketonů.
-9CZ 301429 Bó
5. Způsob přípravy podle nároků 1,3a 4, vyznačující se tím, že reakce sloučenin o vzorcích II a Illb v methylisobutylketonu probíhá v přítomnosti 1 až 10 % mol. jodidu, s výhodou 5 až 7 % mol. tetrabutylammoniurnjodidu.
5
6. Způsob přípravy podle nároků 1, 3, 4 a 5, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I získaná v methy li sobutylketonovém roztoku se převede na hydrochloridovou sůl pomocí 5 až 37% kyseliny chlorovodíkové upravením pH na hodnotu 1 až 3 při teplotě 10 až 30 °C, nejlépe pomocí 20 až 37% kyseliny chlorovodíkové na pH 1,5 až 2,0.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU1999/000071 WO2001028976A1 (en) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021268A3 CZ20021268A3 (cs) | 2002-07-17 |
| CZ301429B6 true CZ301429B6 (cs) | 2010-02-24 |
Family
ID=10991303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021268A CZ301429B6 (cs) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Zpusob prípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770786B1 (cs) |
| EP (1) | EP1222160B1 (cs) |
| AT (1) | ATE245624T1 (cs) |
| AU (1) | AU6360499A (cs) |
| CZ (1) | CZ301429B6 (cs) |
| DE (1) | DE69909848T2 (cs) |
| DK (1) | DK1222160T3 (cs) |
| ES (1) | ES2203190T3 (cs) |
| PL (1) | PL190207B1 (cs) |
| PT (1) | PT1222160E (cs) |
| RU (1) | RU2217414C1 (cs) |
| SI (1) | SI1222160T1 (cs) |
| SK (1) | SK286804B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001028976A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0103046D0 (en) * | 2001-02-07 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| KR100459275B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2004-12-03 | 주식회사유한양행 | 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법 |
| GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| GB0503942D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Purification process |
| KR101140865B1 (ko) * | 2004-02-17 | 2012-05-03 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인의 연속 제조방법 |
| WO2005110968A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Hydex Chemicals Pvt Ltd. | An improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride |
| ES2245596B1 (es) * | 2004-06-10 | 2007-07-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina. |
| US20060004230A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Joseph Kaspi | Process for the preparation of terbinafine and salts thereof |
| US20060084826A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-04-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of naphthylmethylamine derivatives |
| RU2274635C1 (ru) * | 2004-12-29 | 2006-04-20 | Федеральное государственное предприятие Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии (ФГУП ГосНИИОХТ) | Способ получения тербинафина или его гидрохлорида |
| WO2007044273A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing terbinafine |
| WO2007052089A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Aurobindo Pharma Ltd | A process for the purification of 1-halo-6,6-dimethyl-hept-2-ene-4-yne |
| WO2007096904A2 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride and novel crystalline form of terbinafine |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0341048A1 (en) * | 1988-05-06 | 1989-11-08 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A pyrazole compound and its production and use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2005717C1 (ru) * | 1989-02-17 | 1994-01-15 | Такеда кемикал-индастриз Лтд | Способ получения производных аралкиламинов или их кислотно-аддитивных солей |
| CH678527A5 (en) * | 1989-06-22 | 1991-09-30 | Sandoz Ag | Trans(E)-N-(1-naphthyl:methyl)-heptenyl-amine prepn. - by simultaneously converting crude mixt. contg. cis and trans isomers to salt and precipitating trans isomer |
| NZ280065A (en) * | 1995-09-20 | 1998-04-27 | Apotex Inc | Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives |
-
1999
- 1999-10-22 SK SK468-2002A patent/SK286804B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 AU AU63604/99A patent/AU6360499A/en not_active Abandoned
- 1999-10-22 SI SI9930397T patent/SI1222160T1/xx unknown
- 1999-10-22 RU RU2002113374/04A patent/RU2217414C1/ru active
- 1999-10-22 EP EP99951030A patent/EP1222160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 AT AT99951030T patent/ATE245624T1/de active
- 1999-10-22 US US10/110,724 patent/US6770786B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-22 DE DE69909848T patent/DE69909848T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 CZ CZ20021268A patent/CZ301429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 DK DK99951030T patent/DK1222160T3/da active
- 1999-10-22 WO PCT/HU1999/000071 patent/WO2001028976A1/en not_active Ceased
- 1999-10-22 ES ES99951030T patent/ES2203190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 PT PT99951030T patent/PT1222160E/pt unknown
- 1999-10-22 PL PL99354929A patent/PL190207B1/pl unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0341048A1 (en) * | 1988-05-06 | 1989-11-08 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A pyrazole compound and its production and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE245624T1 (de) | 2003-08-15 |
| PT1222160E (pt) | 2003-12-31 |
| CZ20021268A3 (cs) | 2002-07-17 |
| RU2217414C1 (ru) | 2003-11-27 |
| US6770786B1 (en) | 2004-08-03 |
| WO2001028976A1 (en) | 2001-04-26 |
| EP1222160B1 (en) | 2003-07-23 |
| DE69909848D1 (de) | 2003-08-28 |
| SI1222160T1 (en) | 2003-12-31 |
| EP1222160A1 (en) | 2002-07-17 |
| DE69909848T2 (de) | 2004-04-15 |
| PL354929A1 (en) | 2004-03-22 |
| ES2203190T3 (es) | 2004-04-01 |
| SK4682002A3 (en) | 2002-07-02 |
| SK286804B6 (sk) | 2009-05-07 |
| DK1222160T3 (da) | 2003-11-17 |
| PL190207B1 (pl) | 2005-11-30 |
| AU6360499A (en) | 2001-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301429B6 (cs) | Zpusob prípravy substituovaného derivátu allylaminu a jeho solí | |
| BR112020012457A2 (pt) | preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo | |
| RS49626B (sr) | Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne supstance | |
| BR112020012458A2 (pt) | preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo | |
| IE46278B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE930475A1 (en) | Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof | |
| AU2015229742A1 (en) | Clomiphene synthesis using a single solvent | |
| CZ293546B6 (cs) | Způsob štěpení racemátů ketaminu | |
| US2759935A (en) | Substituted 3-phenyloxindoles | |
| Henry et al. | Amine Oxides. I. Gramine Oxide1 | |
| CZ181891A3 (en) | Hexahydroazepine derivatives | |
| JP6851149B2 (ja) | ピペリジン化合物の製造方法 | |
| WO2003068770A1 (en) | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE | |
| FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| JPH0645604B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| CN101883486B (zh) | 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 | |
| US4001328A (en) | Diarylbutanolamines | |
| CS208769B2 (en) | Method of making the tetracyklononane derivatives | |
| US6794543B2 (en) | Method for producing arylpoly(oxalkyl)-benzyldimethyl-ammonium derivatives | |
| GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| GB2180239A (en) | Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use | |
| BG65097B1 (bg) | Метод за получаване на заместено производно на алиламин и на съответните му соли | |
| HU223057B1 (hu) | Eljárás helyettesített allilamin-származék és sói előállítására | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US2740795A (en) | Isoindolineicompounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191022 |