ES2203190T3 - Procedimiento para la preparacion de (e)-n-metil-n-(1-naftil-metil)-6,6-dimetil-hept-2-en-4-inil-1-amina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de (e)-n-metil-n-(1-naftil-metil)-6,6-dimetil-hept-2-en-4-inil-1-amina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación del (E)-N-metil-N-(1- naftil-metil)-6, 6-dimetil-hept-2-en-4-inil-1-amina de **fórmula** y las sales de adición ácida de la misma, en el que el se hace reaccionar alcohol secundario con ácido clorhídrico, luego se hace reaccionar el compuesto obtenido, que contiene los isómeros E y Z en proporción 3, 3- 3, 4:1, con la amina secundaria en un tipo de disolvente de cetona alifática en presencia de un catalizador de sal en su forma base y de manera opcional de un catalizador de sal iodada, luego mediante ácido clorhídrico acuoso, se convierte el compuesto obtenido de fórmula (I), en su forma base y con una proporción de isómeros 3, 3-3, 4:1, directamente en forma de hidrocloruro, se separa el precipitado del hidrocloruro del isómero E, de manera opcional se libera la forma base y se convierte, mediante un conocido procedimiento, en una sal de adición ácida aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Description
Procedimiento para la preparación de
(E)-N-metil-N-(1-naftil-metil)-6,6-dimetil-hept-2-en-4-inil-1-amina.
Esta invención está relacionada con un nuevo
procedimiento para la preparación de la
(E)-N-metil-N-1-(1-naftil-metil)-6,6-dimetil-hept-2-en-4-inil-1-amina
de fórmula (I) y las sales de adición ácida de la misma.
El compuesto de fórmula (I), de nombre
internacional no patentado: terbinafina, se dio a conocer por
primera vez en la memoria descriptiva del documento Nº 24587 (con
anterioridad: 22.08.1979) como un agente antifúngico utilizado
preferiblemente contra la micosis causada por dermatofitos en la
piel y en las uñas. El ejemplo 16 de dicha memoria descriptiva de la
patente, describe la molécula concreta y menciona que es un isómero
trans. Según la memoria descriptiva de la patente, la terbinafina
también se preparó de tres maneras químicas diferentes. En la
memoria descriptiva se puede observar que la molécula siempre se
obtuvo en su forma básica, o sea como la mezcla de los isómeros cis
(Z) y de los isómeros trans (E). La separación se puede producir por
cromatografía de columna, la cual preferiblemente no se utiliza en
la producción a gran escala industrial.
En una publicación posterior (ver: J. Med. 27,
1539-1543/1984/), el hidrocloruro del isómero trans
se preparó a partir de la mezcla de la base mediante tratamiento en
cromatografía de columna en gel de sílice y la formación de sal con
ácido clorhídrico en etanol seguido de recristalización. Después del
éxito comercial que tuvo la terbinafina, se publicaron más
procedimientos. Así en el Estudio de los Pesticidas, 1991, 31,
páginas 437-455, Ediciones Elsevier de Ciencias
Aplicadas de Gran Bretaña, se describían varios métodos sintéticos
para obtener la terbinafina. Uno de estos métodos, es decir el
Método (b) comienza con el
3,3-dimetil-butino. Después de
añadir un 1,2, se hacía reaccionar el
6,6-dimetil-hept-1-en-4-in-3-ol
obtenido con ácido bromhídrico y el compuesto del bromo obtenido con
un derivado del naftaleno dando como resultado la terbinafina. En la
memoria descriptiva de la patente suiza Nº 678 527 o su equivalente
húngara Nº 209 284 se describe casi el mismo procedimiento. Según
este método el hidrocloruro de la
N-metil-1-naftalén-metil-amina
de fórmula (II) y la mezcla de los isómeros geométricos (E:Z) en una
proporción de 3:1 del
1-bromo-6,6-dimetil-hept-2-en-4-ino
de fórmula (IIIa) se utilizaban como material de partida.
La fórmula (IIIa) es la fórmula (III) en la que
X= CH_{2}-Br.
La esencia del procedimiento es que la amina
secundaria se alquila por el compuesto bromado de fórmula (IIIa), un
producto crudo y mezcla de los isómeros geométricos, en presencia de
hidróxido sódico acuoso. La base de la terbinafina quedaba formada
al igual que la mezcla de isómeros cis y trans como una sustancia
oleosa. La terbinafina cruda (aún una mezcla de isómeros) obtenida
mediante extracción con tolueno o mediante evaporación del tolueno,
tiene la misma proporción de mezcla que el compuesto de fórmula
(IIIa). Se disolvía la terbinafina cruda en acetato de etilo y se
introducía en la solución gaseosa de ácido clorhídrico. Después de
agitar durante 4-15 horas, el hidrocloruro
precipitado de la transterbinafina de fórmula (I) se centrifugaba,
lavaba con acetato de etilo y secaba.
Los inconvenientes del procedimiento son el tener
que trabajar con el agresivo e inestable compuesto bromado de
fórmula (IIIa) y con el disolvente aromático venenoso (extracción y
evaporación del tolueno) y que la preparación del hidrocloruro de la
terbinafina requiere el uso de ácido clorhídrico gaseoso seco y
acetato de etilo anhidro como disolventes.
El compuesto de fórmula (IIIb), en el que en la
fórmula (III) X es igual a un grupo CH_{2}-Cl, es
análogo al compuesto bromado de fórmula (IIIa) que se da a conocer
en los documentos (ver la memoria descriptiva del documento Nº 341
048). Se preparó a partir del conocido
3-hidroxi-6,6-dimetil-hept-1-en-4-ino
de fórmula (IV), pero no se hizo reaccionar ninguna información
característica del compuesto del cloro de fórmula (IIIb), descrita
como residuo de la evaporación, directamente con la
N-hidroxi-talimida. Es importante
reseñar que el compuesto del cloro de fórmula (IIIb) no estaba
descrito en ningún otro lugar de la documentación.
En la memoria descriptiva de la patente
canadiense Nº 2 185 599 se describía la preparación de la
terbinafina mediante principios sintéticos diferentes. Aquí el
epóxido de fórmula (V) se obtenía a partir de la amina secundaria de
fórmula (II) con un exceso de epiclorhidrina. De este modo se
preparaba el alcohol secundario de fórmula (VI) y con su
deshidratación una mezcla isomérica geométrica mayoritariamente
indefinida.
Según otra versión, se hacía reaccionar el
derivado del aldehído de fórmula (VII) obtenido de la amina
secundaria de fórmula (II) con los compuestos fosforados de fórmula
(VIII) en una reacción del tipo Witig y daba también una mezcla
isomérica indefinida del compuesto de fórmula (I).
los dos procedimientos anteriores tienen varios
inconvenientes, por
ejemplo:
- -
- la necesidad de un gran exceso de reactivos (epiclorhidrina, 3,3-dimetil-butino)
- -
- de manera ocasional se utilizaron una cantidad y proporción indefinidas de reactivos
- -
- complicados aislamientos por cromatografía de columna
- -
- el producto se formó como una mezcla isomérica geométrica muy desfavorable (y finalmente indefinida) (E:Z=1:9\rightarrow1:1).
\newpage
El objetivo de la presente invención es elaborar
un procedimiento que no tenga los inconvenientes de los anteriores
procedimientos que se conocen y que sea aplicable a gran escala
industrial.
En nuestros experimentos descubrimos con sorpresa
que sin el aislamiento de la forma base del compuesto de fórmula
(I), en un determinado disolvente, la sal de adición ácida de la
terbinafina se puede preparar a partir de la amina secundaria
conocida de fórmula (II) y a partir del alcohol secundario de
fórmula (IV).
A través de dicho examen nos encontramos con
otros resultados inesperados, por ejemplo:
- (a)
- al hacer reaccionar el alcohol secundario de fórmula (IV) con el ácido clorhídrico cc se obtenía mayor cantidad de derivado clorado de fórmula (IIIb), mientras que según la memoria descriptiva del documento Nº 341 048 este compuesto sólo podía prepararse mediante el cloruro de tionilo con una obtención de crudo del 88% solamente.
- (b)
- cuantitativamente hablando, la formación de compuesto de fórmula (IIIb) es sorprendente, porque la reactividad del cloruro de hidrógeno utilizado en la preparación es menor que la de el ácido bromhídrico utilizado en la preparación del compuesto de fórmula (IIIa).
- (c)
- Sin embargo, como consecuencia de la reacción con el ácido clorhídrico en vez de con el ácido bromhídrico, el espacio menor que necesita el átomo de cloro va al final de la molécula. La proporción de isómero trans: cis obtenida no empeora en absoluto, es incluso un poco mejor (3:1\rightarrow3,4:1).
- (d)
- También es sorprendente la reactividad del compuesto clorado de fórmula (IIIa), que es similar o incluso un poco mejor que la del análogo bromado del que se habla en la documentación. Es decir, la alquilación de la amina de fórmula (II) generaba el producto de fórmula (I) con un buen rendimiento.
- (e)
- El uso de cetonas alifáticas como un tipo de disolvente daba un resultado sorprendente e inesperado. Este tipo de disolvente es excelente para la extracción del agente alquilante de fórmula (IIIb) y en la preparación del compuesto de fórmula (I) demostró ser un disolvente eficaz. Además el uso de una cetona alifática, en especial la metil-isobutil-cetona como disolvente es también sorprendentemente ventajoso, porque después de la acidificación con cloruro de hidrógeno, que da el hidrocloruro del producto final, tanto el hidrocloruro no requerida de base isómero cis como las otras impurezas químicas del producto final permanecen en la solución, de manera que pueden eliminarse fácilmente.
En la tabla 1 está resumido el contenido de
isómeros cis de los productos finales obtenidos en diferentes
disolventes. Los resultados demuestran que nuestro sorprendente
descubrimiento, o sea, el ventajoso uso de la cetona alifática, en
especial la metil-isobutil-cetona,
daba un porcentaje especialmente bajo de impurezas isómeras cis.
En la terbinafina base se utilizó una mezcla con
un 75% de isómeros trans y un 25% de isómeros cis como material de
partida.
| Disolvente utilizado | % de isómero cis de la sal de terbinafina obtenida |
| tolueno | 10,7 |
| n-hexano | 11,7 |
| di-isopropil-éter | 18,9 |
| etanol | 10,6 |
| metil-isobutil-cetona | 0,9 |
Por tanto, basándonos en lo dicho anteriormente
el objetivo de la invención es obtener un nuevo procedimiento para
la preparación de la amina de fórmula (I) y las sales de adición
ácida de la misma. Esto puede llevarse a cabo del siguiente modo: el
compuesto clorado de fórmula (IIIb), que contiene los isómeros E y Z
en una proporción de 3,3-3,4:1, se obtuvo haciendo
reaccionar el alcohol secundario de fórmula (IV) con el cloruro de
hidrógeno en un disolvente. Luego se lo hizo reaccionar con la amina
secundaria de fórmula (II) en un tipo de disolvente de acetona
alifática en presencia de un catalizador de sal base y opcionalmente
de sal iodada. El compuesto obtenido de fórmula (I) en forma base y
con una proporción isómerica de 3,3-3,4:1 se
convirtió mediante cloruro de hidrógeno acuoso directamente en
hidrocloruro. El precipitado de isómero E mezclado con ácido
clorhídrico se separó y de manera opcional la base se liberó y se
convirtió, de forma conocida, mediante otro ácido apropiado desde el
punto de vista farmacéutico, en una sal de adición ácida.
En otra versión preferida del procedimiento según
la invención, se hicieron reaccionar de 3-7 moles
del alcohol secundario de fórmula (IV) con preferiblemente
5,0-5,5 moles de ácido clorhídrico preferiblemente
helados. Se agitó la mezcla de la reacción con nitrógeno
prácticamente toda la noche.
Se extrajo el compuesto clorado de fórmula (IIIb)
obtenido como una mezcla de isómeros geométricos, con una proporción
de isómeros trans:cis (E:Z) de 3,3-3,4:1, mediante
un disolvente de cetona alifática, preferiblemente
metil-isobutil-cetona. Luego se
diluyó el compuesto clorado de fórmula (IIIb) obtenido como un
extracto de la solución con
metil-isobutil-cetona y se lo hizo
reaccionar con la amina de fórmula (II). Dicha reacción de
alquilación se llevó a cabo en presencia de una
amina-base a 20-80ºC, en
1-16 horas, preferiblemente en presencia de
N,N-diisopropil-etil-amina
equimolar y un catalizador de sal iodada con un 5-7%
de peso molecular en 3-5 horas.
Se convirtió la forma base del compuesto disuelto
de fórmula (I) obtenido en la fase del
metil-isobutil-cetona en una sal de
cloruro de hidrógeno añadiendo ácido clorhídrico acuoso. Se ajustó
el pH del sistema bifásico mixto a 1,0-3,0;
preferiblemente a 1,5-2,0. Luego se enfrió
agitándolo, se filtró el precipitado sólido, se lavó con agua y con
metil-isobutil-cetona y se
secó.
Se trató el hidrocloruro obtenido, que contenía
el isómero E deseado, con por ejemplo hidróxido amónico base a
temperatura suave. Se convirtió la base de fórmula (I), obtenida de
este modo, mediante un ácido apropiado desde el punto de vista
farmacéutico en una sal de adición ácida.
Según nuestra invención, uno de los materiales de
partida del procedimiento, el alcohol secundario de fórmula (IV) es
un compuesto conocido. Dicho compuesto puede prepararse, como por
ejemplo según la memoria descriptiva del documento EP 24 587, a
partir del
3,3-dimetil-1-butino
y de la acroleina (ver J. Med. Chem 27,
1539-42 (1984)).
Según nuestra invención, otro material de partida
del procedimiento, la amina secundaria de fórmula (II), se describía
como un hidrocloruro en Belstain 12, II. 740, III. 3097 y IV.
3192.
Resumiendo las ventajas del procedimiento según
nuestra invención:
- 1)
- El alcohol secundario de fórmula (IV) puede convertirse de manera sencilla mediante cloruro de hidrógeno acuoso c.c en el compuesto alquilante clorado de fórmula (IIIb).
- 2)
- Se puede volver a hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIb) obtenido cuantitativamente a partir de la mezcla de reacción mediante una sola extracción con cetona alifática en el mismo medio. El hidrocloruro del producto final de fórmula (I) simplemente se precipita de la mezcla de reacción bifásica de cetona acuosa en la acidificación final mediante ácido clorhídrico.
- 3)
- La cetona, preferiblemente metil-isobutil-cetona utilizada por nosotros en los pasos de la reacción, tiene tres funciones dentro del procedimiento: es un agente de extracción, un disolvente y por último un co-disolvente que mantiene las escasas impurezas apolares solubles del agua del producto final en la solución.
- 4)
- Nuestro procedimiento en comparación con otros procedimientos de técnicas anteriores es el más sencillo para las aplicaciones a gran escala. El alcohol secundario de fórmula (IV) se puede añadir al aparato y el hidrocloruro ácido del compuesto de fórmula (I), como el isómero trans (E), se obtiene al final del procedimiento.
- 5)
- Mientras en los procedimientos utilizados en las técnicas anteriores se utilizaba ácido clorhídrico gaseoso para convertir el compuesto de fórmula (I), en nuestro procedimiento utilizamos el ácido clorhídrico acuoso más adecuado.
- 6)
- En nuestro procedimiento el hidrocloruro del producto final se precipita de un sistema heterogéneo bifásico con una cetona superior y un ácido acuoso inferior. La alta pureza del producto obtenido mediante el procedimiento según nuestra invención se debe a esto. La impureza total del producto (ver el ejemplo 1, que es de 0,19%) es menor que la de los procedimientos de la técnica anterior (0,3%). Además el producto final no contiene, porque no puede, impurezas de bromo.
- 7)
- Nuestro procedimiento no necesita disolventes anhidros caros.
Paso
A
Se añadieron 54 g (0,54 moles, 46 ml) de ácido
clorhídrico cc a 13,82 g (0,1 moles) de
6,6-dimetil-hept-1-en-4-in-3-ol
de fórmula (IV) en gotas, se agitaron y enfriaron a
2-6ºC. Después de agitarlo durante 8 horas en frío,
se volvió a agitar la mezcla de la reacción durante la noche
(15-16 horas).
Se administraron 40 g (50 ml) de
metil-isobutil-cetona al sistema
bifásico. Después de separar la fase acuosa inferior, se extrajo la
fase orgánica superior con 10 g de agua tres veces. Al separar la
fase acuosa, se obtuvo el
1-cloro-6,6-dimetil-hept-2-en-4-ino
de fórmula (IIIa) prácticamente en forma de mezcla de isómeros trans
y cis, como un extracto de
metil-isobutil-cetona sin ácido.
\newpage
Paso
B
Se añadieron 16 g (20 ml) de
metil-isobutil-cetona; 17 g (0,1
moles) de
N-metil-1-naftalén-metil-amina
de fórmula (II); 13,0 g (0,1 moles) de
N,N-diisopropil-etil-amina;
26 g de agua destilada y 2,22 g (0,006 moles) de ioduro de
tetrabutil-amonio en el orden citado, al compuesto
clorado de fórmula (IIIb) obtenido como una solución de
metil-isobutil-cetona en el paso A y
se agitó durante 4 horas a 70-80ºC. Se enfrió la
mezcla a temperatura ambiente; después de diluirla con
metil-isobutil-cetona se separó la
fase acuosa inferior y a la fase orgánica superior se le añadieron
15,5 g (13 ml) de ácido clorhídrico cc. en gotas y se agitó a
16-20ºC.
Después de iniciarse la cristalización, se agitó
la mezcla de la reacción durante 1-2 horas a
temperatura ambiente, y luego durante 1-2 horas más
a 2-6ºC. Se filtró el producto, se lavó dos veces
con agua y una vez con
metil-isobutil-cetona. Después de
secarlo, se obtuvieron 17,5 g (53,37%) del hidrocloruro de
terbinafina (calculado para el alcohol secundario de fórmula (IV)
utilizado como material de partida en el Paso A).
Punto de fusión: 205-207ºC
Impurezas totales (según cromatografía líquida de
alta resolución): 0,19%.
Se realizó del mismo modo que el ejemplo 1, con
la diferencia de que la reacción descrita en el Paso B se lleva a
cabo sin ioduro de tetrabutil-amonio.
Rendimiento: 16,1 g (49,1%)
Punto de fusión: 205-207ºC
Impurezas totales (según cromatografía líquida de
alta resolución): 0,195%
Igual que el ejemplo 1, con la diferencia de que
17,5 g de hidrocloruro de terbinafina obtenidos en el Paso B se
convirtieron en terbinafina base mediante hidróxido amónico. Se hizo
reaccionar el producto obtenido con 5 g de ácido láctico y de este
modo se obtuvieron 18,5 g de lactato de terbinafina.
Se colocaron 14,3 g de
6,6-dimetil-1-hept-4-in-3-ol
(96%, esto es el equivalente a 0,1 moles 100%) en un frasco de 250
ml. Luego se añadieron 54 g (46 ml; 0,54 moldes) de ácido
clorhídrico cc. en gotas agitándolo, bajo atmósfera de nitrógeno a
0-(-2º) C. Se agitó la mezcla de la reacción durante 22 horas a esta
temperatura. Luego se calentó la mezcla de la reacción a
20-25ºC, se añadieron 40 ml de
metil-isobutil-cetona y se agitaron
durante 15 minutos a esta temperatura. Se separó la capa orgánica y
luego se lavó con 4x20 ml de agua. Luego se añadieron 20 ml de
metil-isobutil-cetona; 17,4 g (0,1
moles) de
N-metil-1-naftil-metil-amina;
12,9 g (17,5 ml; 0,1 moles) de
N,N-diisopropil-etil-amina;
26 ml de agua y 2,2 g de ioduro de tetrabutil-amonio
bajo nitrógeno durante 1 hora y se agitaron sin enfriarlo ni
calentarlo. Luego se calentó a 70-80ºC y se agitó
durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de la reacción a
20-25ºC y se añadieron 40 ml de
metil-isobutil-cetona. Se separó la
capa orgánica y se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico en gotas
agitándolo a 15-20ºC. Se agitó durante 2 horas a
esta temperatura después de que se hubiera iniciado la
cristalización. Luego se enfrió a 5-10ºC y se agitó
durante 1 hora.
Se filtraron los cristales obtenidos, se lavaron
con 2x20 ml de agua a 5ºC y después con 2x20 ml de
metil-isobutil-cetona a 5ºC. Se
suspendió el producto húmedo en una mezcla de 100 ml de
metil-isobutil-cetona y 7 ml de
agua, se añadieron 6,9 ml (25%) de hidróxido amónico en gotas a
20-25ºC y se agitó durante 15 minutos. Se filtró la
solución en un filtro de cristal y se separaron las capas, se
añadieron 9,2 ml de ácido clorhídrico 6 N en gotas a la solución y
se agitó durante 1 hora a dicha temperatura, luego se volvió a
agitar durante 1 hora a 5-10ºC. Se filtró el
producto, se lavó con 2x20 ml de agua a 5ºC y 2x20 ml de
metil-isobutil-cetona a 5ºC. Se secó
el producto al aire a 40ºC.
Rendimiento: 16,9 g (51,5%)
Punto de fusión: 204-205ºC
Impurezas (isómeros cis): inferior al 0,1%
Se colocaron 14,3 g de
6,6-dimetil-1-hept-4-in-3-ol
en un frasco de 250 ml y luego se le añadieron 54 g (46 ml; 0,54
moles) de ácido clorhídrico cc. en gotas y se agitó bajo atmósfera
nitrogenada a 0-(-2)ºC. Se agitó durante 22 horas a dicha
temperatura. Luego se calentó la mezcla de la reacción a
20-25ºC y se añadieron 50 ml de cloruro de metilo.
Se agitó durante 10 minutos y luego se separaron las capas. Se lavó
la capa orgánica con 4x20 ml de agua y se evaporó a 30ºC. Se
disolvieron los 17 g de residuo aceitoso en 50 ml de acetona, luego
se añadieron 17,4 g (0,1 moles) de
N-metil-1-naftalén-metil-amina,
26 ml de agua, 12,9 g (17,5 ml; 0,1 moles) de
N,N-diisopropil-etil-amina
y 2,22 g de ioduro de tetrabutil-amonio. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera
nitrogenada y se volvió a agitar durante 6 horas con reflujo. Se
enfrió la solución obtenida a 20-25ºC y se separaron
las capas, se añadieron 40 ml de acetona a la capa superior y luego
se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico cc. en gotas a
16-20º C. Se agitó a dicha temperatura durante 1
hora y se volvió a agitar durante 1 hora a 5-10ºC.
Se filtró el producto, se lavó con 2x15 ml de agua a 5ºC y 2x15 ml
de acetona a 5ºC. Se secó el producto obtenido al aire a 40ºC.
Rendimiento: 13,1 g (40%)
Punto de fusión: 204-205ºC
Impurezas (isómeros cis): 0,12%
Se colocaron 14,3 g de
6,6-dimetil-1-hept-4-in-3-ol
en un frasco de 250 ml y se le añadieron 54 g (46 ml; 0,54 moles) de
ácido clorhídrico cc en gotas agitándolo bajo atmósfera nitrogenada
a 0-(-2)ºC. Se agitó durante 22 horas a dicha temperatura. Se hizo
calentar la temperatura a 20-25ºC y se añadieron 50
ml de cloruro de metileno a la mezcla. Se agitó durante 10 minutos y
se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con 4x20 ml de agua
y se evaporó a 30ºC.
Se disolvió el residuo aceitoso en 50 ml de
metil-etil-cetona y se añadieron
17,4 g (0,1 moles) de
N-metil-1-naftalén-metil-amina,
2,22 g de ioduro de tetrabutil-amonio y 26 ml de
agua y se agitó la suspensión durante 1 hora a temperatura ambiente.
Se volvió a agitar durante 2 horas más con reflujo, se enfrió a
20-25ºC y se añadieron 40 ml de
metil-etil-cetona. Se separó la capa
superior y luego se añadieron a la mezcla 10 ml de ácido
clorhídrico cc. a la misma temperatura y se agitó durante 1 hora. Se
agitó la suspensión obtenida durante 4 horas a
0-4ºC, luego se filtró el producto y se lavó con 5
ml de metil-etil-cetona a 5ºC. Se
secó el producto al aire a 40ºC.
Rendimiento: 11,7 g (38%)
Punto de fusión: 204-204ºC
Impurezas (isómeros cis): 0,17%
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación del
(E)-N-metil-N-(1-naftil-metil)-6,6-dimetil-hept-2-en-4-inil-1-amina
de fórmula (I).
y las sales de adición ácida de la misma, en el
que el se hace reaccionar alcohol secundario de fórmula
(IV)
con ácido clorhídrico, luego se hace reaccionar
el compuesto obtenido de fórmula
(IIIb)
que contiene los isómeros E y Z en proporción
3,3-3,4:1, con la amina secundaria de fórmula
(II)
en un tipo de disolvente de cetona alifática en
presencia de un catalizador de sal en su forma base y de manera
opcional de un catalizador de sal iodada, luego mediante ácido
clorhídrico acuoso, se convierte el compuesto obtenido de fórmula
(I), en su forma base y con una proporción de isómeros
3,3-3,4:1, directamente en forma de hidrocloruro, se
separa el precipitado del hidrocloruro del isómero E, de manera
opcional se libera la forma base y se convierte, mediante un
conocido procedimiento, en una sal de adición ácida aceptable desde
el punto de vista
farmacéutico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que para preparar el compuesto (IIIb) se utilizan de
3-7 moles, preferiblemente de 5 a 5,5 moles de ácido
clorhídrico acuoso cc.
\newpage
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que se hace reaccionar el compuesto (IIIb) con la amina secundaria
de fórmula (I) en presencia de una amina en forma base,
preferiblemente una
N,N-diisopropil-etil-amina
a 20-28ºC durante 0-16 horas, y
preferiblemente a 70-80ºC durante
3-5 horas.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y
3, en el que en la reacción de los compuestos de las fórmulas (II) y
(IIIb) se utiliza
metil-isobutil-cetona como
disolvente del tipo cetona alífatica.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 3
y 4, en el que la reacción de los compuestos de las fórmulas (II) y
(IIIb) en metil-isobutil-cetona se
lleva a cabo en presencia de 1-10 moles de sal
iodada, preferiblemente 5-7 moles de ioduro de
tetrabutil-amonio.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 3,
4 y 5, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido en una
solución de metil-isobutil-cetona se
convierte en el correspondiente hidrocloruro mediante un
5-37% del hidrocloruro con un pH de
1-3 a 10-30ºC, preferiblemente
mediante un 20-37% de ácido clorhídrico con un pH de
1,5-2,0.
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