Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naphthylmethyl)-hept-2-en-4-inyl-1-amins der Formel I
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in freier Form oder in Säureadditionssalzform.
Die Verbindung der Formel I und deren Anwendung als Antimykotikum zur Behandlung von insbesondere durch Dermatophyten verursachten Mykosen sind beispielsweise aus der Europäischen Patentschrift Nr. 24 587 bekannt.
Im Beispiel 16 von EP 24 587 wird die o.e. Verbindung der Formel I spezifisch beschrieben und angegeben, dass sie nach den Verfahren a), c) und e) der EP 24 587 hergestellt wird, analog zu den in der EP 24 587 ausführlich beschriebenen Beispielen 1, 3 und 6, die die Verfahren a), c) bzw. e) näher erläutern.
Gemäss den Beispielen 1, 3 und 6 in der EP 24 587 wird das Produkt jeweils als Base und in der Form eines Gemisches, bestehend aus dem cis(Z)- und trans(E)-Isomeren erhalten, und aus diesem Isomeren-Gemisch wird die trans(E)-Verbindung durch Chromatographie über Kieselgel erhalten, wobei als Laufmittel jeweils Toluol/Essigester verwendet wird, bei den Verfahren a) (Beispiel 1) und e) (Beispiel 6) im Verhältnis 4/1, und beim Verfahren c) (Beispiel 3) im Verhältnis 95/5.
Gemäss den Angaben in der EP 24 587 eluiert das trans(E)-Isomere zuerst, gefolgt vom cis(Z)-Isomeren. Danach wird die Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umgewandelt.
Diese Herstellungsweise bietet den Nachteil, dass jeweils der Anteil des unerwünschten cis-Isomeren zusammen mit allfällig vorhandenen Nebenprodukten während der Chromatographie mitgeführt werden muss. Weiterhin ist ein Nachteil, abgesehen davon, dass die Chromatographie für die Herstellung grösserer Mengen unerwünscht ist, dass die dabei anfallenden Lösungen der Basen für eine anschliessende Salzbildung ungeeignet sind und somit erneut eingedampft und der Rückstand erneut gelöst werden muss. Die dabei auftretende thermische Belastung der Base ist unerwünscht.
In J. Med. Chem. 27 (1984) 1539-1543 ist offenbart, dass die Isomeren auch durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloridsalze aufgetrennt werden können, allerdings bedarf es zur Gewinnung des reinen trans(E)-Isomeren zweier Umkristallisierungen in 2-Propanol/Diethylether. Dieser Weg ist sehr umständlich und erfolgt unter Verwendung eines Ethers.
Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, dass die aufwendige chromatographische Trennung der Basen bzw. die ungünstige Umkristallisierung der Hydrochloride ausbleiben und durch eine einmalige, einstufige Salzbildung mit gleichzeitiger Fällung des trans(E)-Isomeren ausgehend von einem Gemisch der beiden Isomeren in Form der Basen ersetzt werden kann. Ausserdem bleiben sämtliche vorhandenen Verunreinigungen in den Mutterlaugen der Fällung, wodurch ein hochreines Produkt erhalten wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Roh-Gemisch, enthaltend die Verbindung der Formel I und deren cis(Z)-Isomeres in freier Form als Base, einer Salzbildung unter simultaner Fällung des trans(E)-Isomeren unterwirft, und gewünschtenfalls anschliessend die so erhaltene Verbindung der Formel I in Salzform in die freie Form der Base oder in eine weitere Säureadditionssalzform überführt.
Dabei kann aus einem Roh-Gemisch umgesetzt werden, das neben dem trans(E)- und dem cis(Z)-Isomeren noch hohe Anteile, z.B. etwa 15 bis etwa 30% (w/w) an allfälligen weiteren Verunreinigungen oder Nebenprodukten, usw. enthält. Das Ausgangsmaterial enthält z.B. etwa 15 bis etwa 30% (w/w) an cis(E)-Isomeren, und etwa 70 bis etwa 40% (w/w) an trans(E)-Isomeren. Das Verhältnis trans/cis liegt bei etwa 4:3 bis etwa 7:1,5, vorzugsweise bei etwa 3:1.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens arbeitet man in einem Ester einer organischen Säure, oder in einem Gemisch eines Esters einer organischen Säure mit weiteren organischen Lösungsmitteln.
Als Ester verwendet man vorzugsweise einen Ester der Essigsäure, z.B. einen C1-4Alkylester der Essigsäure, wie den Methyl-, Ethyl-, n-Butyl oder i-Butylester, insbesondere den Essigsäureethylester.
Als weitere organische Lösungsmittel, die im Gemisch mit dem obengenannten Ester der organischen Säure verwendet werden können, sind insbesondere die dem Ester entsprechenden Alkohole geeignet, z.B. Ethanol zusammen mit Essigsäureethylester, i-Propanol zusammen mit Essigsäureisopropylester, usw., vorzugsweise Ethanol zusammen mit Essigsäureethylester.
Vorzugsweise verwendet man den Ester einer organischen Säure allein, insbesondere den Essigsäureethylester.
Als Salzformen verwendet man vorzugsweise Salze mit Mineralsäuren, insbesondere das Hydrochlorid.
Die übrigen Reaktionsbedingungen sind analog zu ähnlichen bekannten Methoden. Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -25 DEG bis etwa 100 DEG C, vorzugsweise bei Raumtemperatur von etwa 20 bis etwa 25 DEG C.
Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet die Trennung der cis/trans-Isomeren mittels eines einzigen Arbeitsganges. Dies ist höchst überraschend. Als ausserdem höchst vorteilhaft erweist sich, das bei der einmaligen Fällung auch sämtliche Verunreinigungen in der Mutterlauge verbleiben und somit ein sehr reines Produkt in der notwendigen trans(E)-Form erhalten wird. Bevorzugt ist hierfür das Hydrochlorid.
Somit können überraschenderweise in einem einzigen, einmaligen Arbeitsschritt drei verschiedene Effekte, nämlich Salzbildung, Isomerentrennung und Reinigung, erreicht werden.
Als Ausgangsmaterial dient das Rohprodukt der Vorstufe mit dem gegebenen Isomerengemisch und allfällig vorhandenen Verunreinigungen, z.B. mit einem 3:1 trans(E)/cis(Z)-Verhältnis, in Form der Basen.
Die Verbindung der Formel I in freier Form lässt sich in bekannter Weise in weitere Säureadditionssalze überführen und umgekehrt. Bevorzugt ist das Hydrochlorid. So kann man aus dem erfindungsgemäss erhaltenen Säureadditionssalz der reinen trans-Form auf bekannte Weise die Verbindung der Formel I in freier Form als Base und daraus wieder weitere Säureadditionssalze herstellen. Man kann aber auch das so ursprünglich erhaltene Salz erneut umkristallisieren, um galenisch noch vorteilhafter zu verwendende Kristallformen und Korngrössen zu erzeugen. Dabei können auch andere als die oben angeführten Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische verwendet werden, auch zusammen mit Wasser, wie z.B. Ethanol/Wasser-Gemische.
In einer bevorzugten Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Roh-Gemisch, bestehend aus den beiden Isomeren trans(E)/cis(Z) in freier Form als Base eingesetzt, das erhalten wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel II
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mit einer Verbindung der Formel III
Z-CH2CH=CH-C=C-C(CH3)3 III
worin Z für eine Abgangsgruppe steht.
Die Umsetzung erfolgt analog zu bekannten Methoden. Die Verbindung der Formel II wird vorzugsweise in Säureadditionssalzform, z.B. als Hydrochlorid, eingesetzt, allerdings unter den normalerweise angewendeten alkalischen Bedingungen als Base mit der Verbindung der Formel III zur Reaktion gebracht. Die Verbindungen der Formel III liegen als E/Z-Gemisch vor. Man arbeitet in wässriger Lösung, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Natronlauge. Gewünschtenfalls wird ein inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt, z.B. Toluol oder Ethanol. Die Temperatur variiert zwischen etwa Raumtemperatur und Siedetemperatur, sie beträgt vorzugsweise etwa 100 DEG C. Z bedeutet z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine organische Sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B.
Alkylsulfonyloxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Mesyloxy, oder Alkylphenylsulfonyloxy mit vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Tosyloxy. Z bedeutet insbesondere Brom.
Die Trennung der cis/trans-Isomeren könnte nicht oder nur unter erschwerten Umständen, z.B. aufwendige Derivatisierung und Rückumwandlung, auf der Stufe der Verbindungen der Formel III durchgeführt werden, da diese einerseits als Flüssigkeit vorliegen und anderseits auch thermische Instabilitäten und weitere ungeeignete physikalische Eigenschaften aufweisen, wie z.B. Toxizität und übermässige Reaktivität.
Das erfindungsgemässe Verfahren, das bezüglich der Herstellung der darin verwendeten Verbindung der Formel I einen wesentlichen Vorteil hinsichtlich Ausbeuten, technische Durchführbarkeit (Scale Up) und Umweltverträglichkeit im Vergleich zum bekannten Verfahren darstellt, kann im einzelnen wie im nachfolgenden Beispiel beschrieben, durchgeführt werden.
Beispiel: (E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naphthylmethyl)-hept-2-en-4-inyl-1-amin-hydrochlorid
a) Herstellung der Roh-Base
In einem 1000 l eingestellten Reaktor werden unter Stickstoff 200 l Wasser vorgelegt, 85.0 kg N-Methylnaphthalin-1-methylamin-hydrochlorid (J.Am.Chem.Soc. 65 [1943] 1984; J.Org.Chem. 12 [1947] 760) zugefügt, und unter Rühren innert ca. 10 Minuten bei Innentemperatur ca. 20 DEG bis 30 DEG C 102 l 30%iger Natronlauge zufliessen gelassen. Die Zugabe ist nur schwach exotherm. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zum Rückfluss aufgeheizt (Innentemperatur etwa 100 DEG bis 105 DEG C). Innert 90 Minuten werden 94.4 kg 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in (A. Stütz und G. Petranyi, J. Med. Chem. 27 [1984] 1539) (ca. 3:1 E/Z-Gemisch) gleichmässig am Rückfluss zufliessen gelassen. Nach 3 Stunden Reaktionsdauer wird das Reaktionsgemisch über ca. 90 Minuten auf Innentemperatur 30 DEG C abgekühlt.
Beim Abkühlen kann eine Suspension entstehen, die sich nach Zugabe von 565 l Toluol in ein gut trennbares 2-Phasengemisch umwandelt. Man rührt noch 10 Minuten bei 30 DEG C Innentemperatur, trennt die untere, wässrige Phase (ca. 325 l, pH ca. 12) ab, lässt die obere Toluolphase (ca. 700 l) in einen zweiten Tank ab. Die untere, wässrige Phase wird mit 115 l Toluol 5 Minuten ausgerührt, die Phasen lässt man ca. 30 Minuten trennen, und fügt diese zweite Toluolphase dem obigen zweiten Tank ebenfalls zu. Die vereinigten Toluolphasen werden viermal mit je 140 l Wasser je 5 Minuten ausgerührt und je 15 Minuten trennen gelassen. Nach Abtrennen der unteren, wässrigen Phasen wird die obere Toluolphase (ca. 810 l) unter Verwendung eines Filterhilfsmittels, wie z.B.
Cellflok<R> unter leichtem Stickstoffdruck filtriert, das Filter mit 25 l Toluol nachgewaschen und die vereingten Filtrate (ca. 835 l) in einem 630-l-Reaktor portionenweise (erster Ansatz etwa 400 l) bei Innentemperatur etwa 40 DEG bis 55 DEG C und Teilvakuum ca. 120-40 mbar über ca. 5 Stunden eingedampft. Das abdestillierte Toluol wird recyclisiert. Der flüssige Rückstand wird entgast (ca. 40 mbar, 60 DEG C) und auf 40 DEG C gekühlt. Man erhält das N-Methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naphthylmethyl)-hept-2-en-4-inyl-1-amin in Form der Base (etwa 3:1 Gemisch der (E)- und (Z)-Isomeren) als braungelbes, viskoses \l:
Ausbeute: ca. 140 kg (enthaltend ca. 79.3 kg trans(E)-Isomer = 66.5% der Theorie)
Qualität: Bromidgehalt: ca. 100 ppm. < 2% Ausgangsprodukt dünnschichtchromatographisch nachweisbar.
b) Salzbildunq und Isomerentrennung
Ca. 50 kg der wie unter a) beschrieben erhaltenen Base, enthaltend 30 kg trans(E)-Isomere, 10 kg cis(Z)-Isomere und 10 kg Nebenprodukte, Verunreinigungen und Restlösungsmittel, werden zusammen mit 10 l Essigsäureethylester in einem 400-l-Reaktor vorgelegt und mit 205 l Essigsäureethylester versetzt. Bei 20 DEG C Innentemperatur wird bis zur vollständigen Lösung gerührt. Danach wird über ein 2 mu m Pallfilter in einem zweiten 400-l-Reaktor filtriert, auf 20 DEG C Innentemperatur und 0.5 bar (400 Torr) Unterdruck eingestellt. Dann werden 6.2 kg Salzsäuregas bei Innentemperatur 20 DEG bis 25 DEG C eingepresst. Der Druck steigt nicht über 0.3 bar Überdruck an. Nach beendigter Zugabe wird Abluft über Laugewäscher geleitet und anschliessend mit wasserfeuchtem Indikatorpapier kontrolliert, dass der pH der Suspension etwa 2 beträgt.
Die Suspension (etwa 280 l) wird noch 4 bis 15 Stunden bei Innentemperatur 20 DEG C gerührt und danach zentrifugiert, der Reaktor wird mit 5 l Essigsäureethylester gespült. Das Feuchtprodukt auf der Zentrifuge wird in vier Portionen mit 80 l Essigsäureethylester gewaschen und bei ca. 1000 rpm ausgeschwungen (die Essigsäureethylester-Filtrate werden eingeengt und das Lösungsmittel recyclisiert). Man erhält etwa 40 kg Feuchtprodukt, das man 10 Stunden bei Aussentemperatur 50 DEG C/50 Torr und 5 Stunden bei Aussentemperatur 60 DEG C/5-10 Torr austrocknet. Man erhält das reine trans(E)-N-Methyl-6,6-dimethyl-N-(1-naphthylmethyl)-hept-2-en-4-inyl-1-aminhydrochlorid.
Ausbeute: 29,1 kg trans(E)-Isomer (= 86.2% der Theorie)
Qualität: Dünnschichtchromatographie: ca. 0.3% max. Nebenprodukte inkl. cis(Z)-Isomer
Gehalt (Titrierung HClO4): 100% +/- 2.0%
Bromidgehalt: < 500 ppm
Schmelzpunkt: 203-205 DEG C
Trocknungsverlust: < 0,5%
The invention relates to a new process for the preparation of the (E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-en-4-ynyl-1-amine of the formula I.
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in free form or in acid addition salt form.
The compound of the formula I and its use as an antifungal agent for the treatment of mycoses caused in particular by dermatophytes are known, for example, from European Patent No. 24 587.
In example 16 of EP 24 587 the above-mentioned Specifically described and indicated compound of formula I that it is prepared by the processes a), c) and e) of EP 24 587, analogous to Examples 1, 3 and 6 described in detail in EP 24 587, which process a ), c) or e) explain in more detail.
According to Examples 1, 3 and 6 in EP 24 587, the product is in each case obtained as a base and in the form of a mixture consisting of the cis (Z) and trans (E) isomers, and isomer mixture is obtained from this obtain the trans (E) compound by chromatography on silica gel, toluene / ethyl acetate being used as the eluent, in the processes a) (example 1) and e) (example 6) in a ratio of 4/1, and in process c) (Example 3) in a 95/5 ratio.
According to the information in EP 24 587, the trans (E) isomer elutes first, followed by the cis (Z) isomer. The base is then converted to an acid addition salt if desired.
This method of preparation has the disadvantage that the proportion of the undesired cis isomer must be carried along with any by-products present during the chromatography. Another disadvantage is that apart from the fact that chromatography is undesirable for the production of larger quantities, the resulting solutions of the bases are unsuitable for subsequent salt formation and therefore have to be evaporated again and the residue has to be dissolved again. The resulting thermal load on the base is undesirable.
J. Med. Chem. 27 (1984) 1539-1543 discloses that the isomers can also be separated by fractional crystallization of the hydrochloride salts, but two recrystallizations in 2-propanol / are required to obtain the pure trans (E) isomer. Diethyl ether. This route is very cumbersome and is done using an ether.
It has now surprisingly been found that the complex chromatographic separation of the bases or the unfavorable recrystallization of the hydrochlorides do not occur and are replaced by a single, single-stage salt formation with simultaneous precipitation of the trans (E) isomer starting from a mixture of the two isomers in the form of the bases can be. In addition, all existing impurities remain in the mother liquors from the precipitation, resulting in a highly pure product.
The process according to the invention consists in subjecting a crude mixture containing the compound of the formula I and its cis (Z) isomer in free form as a base to salt formation with simultaneous precipitation of the trans (E) isomer and, if desired, subsequently the compound of the formula I thus obtained is converted into the free form of the base in salt form or into a further acid addition salt form.
It can be reacted from a crude mixture which, in addition to the trans (E) and the cis (Z) isomer, also high proportions, e.g. contains about 15 to about 30% (w / w) of any further impurities or by-products, etc. The starting material contains e.g. about 15 to about 30% (w / w) of cis (E) isomers, and about 70 to about 40% (w / w) of trans (E) isomers. The trans / cis ratio is about 4: 3 to about 7: 1.5, preferably about 3: 1.
To carry out the process according to the invention, one works in an ester of an organic acid, or in a mixture of an ester of an organic acid with other organic solvents.
An ester of acetic acid, e.g. a C1-4 alkyl ester of acetic acid, such as the methyl, ethyl, n-butyl or i-butyl ester, in particular the ethyl acetate.
As further organic solvents which can be used in a mixture with the above-mentioned ester of organic acid, the alcohols corresponding to the ester are particularly suitable, e.g. Ethanol together with ethyl acetate, i-propanol together with isopropyl acetate, etc., preferably ethanol together with ethyl acetate.
The organic acid ester is preferably used alone, in particular the ethyl acetate.
The salt forms used are preferably salts with mineral acids, in particular the hydrochloride.
The remaining reaction conditions are analogous to similar known methods. The process is preferably carried out at a temperature of from about -25 ° to about 100 ° C., preferably at room temperature from about 20 to about 25 ° C.
The process according to the invention allows the cis / trans isomers to be separated in a single operation. This is extremely surprising. It also proves to be extremely advantageous that all impurities remain in the mother liquor during the one-time precipitation and thus a very pure product in the necessary trans (E) form is obtained. The hydrochloride is preferred for this.
Thus, surprisingly, three different effects, namely salt formation, isomer separation and purification, can be achieved in a single, single work step.
The raw material of the precursor with the given mixture of isomers and any impurities, e.g. with a 3: 1 trans (E) / cis (Z) ratio, in the form of the bases.
The compound of the formula I in free form can be converted in a known manner into further acid addition salts and vice versa. The hydrochloride is preferred. Thus, from the acid addition salt of the pure trans form obtained in accordance with the invention, the compound of the formula I can be prepared in a known manner in the free form as a base and further acid addition salts can be prepared therefrom. However, the salt originally obtained in this way can also be recrystallized in order to produce crystal forms and grain sizes which can be used more galenically. Solvents and solvent mixtures other than those mentioned above can also be used, also together with water, such as e.g. Ethanol / water mixtures.
In a preferred application of the process according to the invention, a crude mixture consisting of the two isomers trans (E) / cis (Z) is used in the free form as the base, which is obtained by reacting the compound of the formula II
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with a compound of formula III
Z-CH2CH = CH-C = C-C (CH3) 3 III
where Z stands for a leaving group.
The implementation is analogous to known methods. The compound of formula II is preferably in acid addition salt form, e.g. used as the hydrochloride, but reacted as a base with the compound of formula III under the normally used alkaline conditions. The compounds of formula III are present as an E / Z mixture. One works in aqueous solution, preferably under alkaline conditions, e.g. using caustic soda. If desired, an inert organic solvent is added, e.g. Toluene or ethanol. The temperature varies between about room temperature and boiling temperature, it is preferably about 100 ° C. Z means e.g. Halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine, or an organic sulfonyloxy group with 1 to 10 carbon atoms, e.g.
Alkylsulfonyloxy with preferably 1 to 4 carbon atoms, preferably mesyloxy, or alkylphenylsulfonyloxy with preferably 7 to 10 carbon atoms, preferably tosyloxy. Z means especially bromine.
The separation of the cis / trans isomers could not or only under difficult circumstances, e.g. elaborate derivatization and reconversion are carried out at the level of the compounds of formula III, since on the one hand they are present as a liquid and on the other hand they also have thermal instabilities and other unsuitable physical properties, such as e.g. Toxicity and excessive reactivity.
The process according to the invention, which represents a significant advantage in terms of yields, technical feasibility (scale-up) and environmental compatibility compared to the known process with respect to the preparation of the compound of the formula I used therein, can be carried out in detail as described in the example below.
Example: (E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-en-4-ynyl-1-amine hydrochloride
a) Preparation of the raw base
200 l of water are introduced into a 1000 l reactor set under nitrogen, 85.0 kg of N-methylnaphthalene-1-methylamine hydrochloride (J.Am.Chem.Soc. 65 [1943] 1984; J.Org.Chem. 12 [1947] 760) was added, and 102 l of 30% sodium hydroxide solution were allowed to flow in with stirring within about 10 minutes at an internal temperature of about 20 ° to 30 ° C. The addition is only slightly exothermic. The reaction mixture is then heated to reflux (internal temperature about 100 ° to 105 ° C.). 94.4 kg of 1-bromo-6,6-dimethyl-2-hepten-4-yne (A. Stütz and G. Petranyi, J. Med. Chem. 27 [1984] 1539) (approx. 3: 1 E / Z mixture) flowed in evenly at reflux. After a reaction time of 3 hours, the reaction mixture is cooled to an internal temperature of 30 ° C. over about 90 minutes.
When cooling, a suspension can be formed which, after the addition of 565 l of toluene, converts to a readily separable 2-phase mixture. The mixture is stirred for a further 10 minutes at an internal temperature of 30 ° C., the lower, aqueous phase (approx. 325 l, pH approx. 12) is separated off, the upper toluene phase (approx. 700 l) is drained into a second tank. The lower, aqueous phase is stirred with 115 l of toluene for 5 minutes, the phases are allowed to separate for about 30 minutes, and this second toluene phase is also added to the second tank above. The combined toluene phases are stirred four times with 140 l of water each for 5 minutes and allowed to separate for 15 minutes each. After separating the lower, aqueous phases, the upper toluene phase (approx. 810 l) is removed using a filter aid, e.g.
Cellflok <R> is filtered under a slight nitrogen pressure, the filter is washed with 25 l of toluene and the combined filtrates (approx. 835 l) are added in portions in a 630 l reactor (first batch approx. 400 l) at an internal temperature of approx. 40 to 55 ° C and partial vacuum about 120-40 mbar evaporated over about 5 hours. The distilled toluene is recycled. The liquid residue is degassed (approx. 40 mbar, 60 ° C.) and cooled to 40 ° C. The N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-en-4-ynyl-1-amine is obtained in the form of the base (about 3: 1 mixture of (E) - and (Z) -isomers) as brown-yellow, viscous \ l:
Yield: approx. 140 kg (containing approx. 79.3 kg trans (E) isomer = 66.5% of theory)
Quality: bromide content: approx. 100 ppm. <2% of the starting product can be detected by thin layer chromatography.
b) Salt formation and isomer separation
Approx. 50 kg of the base obtained as described under a), containing 30 kg of trans (E) isomers, 10 kg of cis (Z) isomers and 10 kg of by-products, impurities and residual solvent, together with 10 l of ethyl acetate in a 400 l Submitted to the reactor and mixed with 205 l of ethyl acetate. At 20 ° C. internal temperature, the mixture is stirred until completely dissolved. It is then filtered through a 2 μm pall filter in a second 400 l reactor, set to an internal temperature of 20 ° C. and a negative pressure of 0.5 bar (400 torr). Then 6.2 kg of hydrochloric acid gas are injected at an internal temperature of 20 ° to 25 ° C. The pressure does not rise above 0.3 bar overpressure. After the addition has ended, exhaust air is passed over a lye scrubber and then checked with water-moist indicator paper to ensure that the pH of the suspension is about 2.
The suspension (about 280 l) is stirred for a further 4 to 15 hours at an internal temperature of 20 ° C. and then centrifuged, and the reactor is rinsed with 5 l of ethyl acetate. The moist product on the centrifuge is washed in four portions with 80 l of ethyl acetate and swung out at about 1000 rpm (the ethyl acetate filtrates are concentrated and the solvent is recycled). About 40 kg of moist product is obtained, which is dried for 10 hours at an outside temperature of 50 ° C./50 torr and for 5 hours at an outside temperature of 60 ° C./5-10 torr. The pure trans (E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-en-4-ynyl-1-amine hydrochloride is obtained.
Yield: 29.1 kg trans (E) isomer (= 86.2% of theory)
Quality: Thin layer chromatography: approx. 0.3% max. By-products including cis (Z) isomer
Content (titration HClO4): 100% +/- 2.0%
Bromide content: <500 ppm
Melting point: 203-205 ° C
Drying loss: <0.5%