RO103771B1

RO103771B1 - Preparation method of n-(naphthyl-methyl)-heptenamine

Info

Publication number: RO103771B1
Application number: RO140742A
Authority: RO
Inventors: Peter Funfschilling; Rudolf Rucktaschel
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1993-04-15

Abstract

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea(E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(1 -naftilmetil)-hept-2-en-4-inil-l-aminei cu formula I: caracterizat prin aceea că N-metil-naftalin-l-metilamină cu formula H: reacționează cu un compus cu formula generală III: Z-CH2-CH=CH-C=C-(CH3)3 în care Z este o grupă scindabilă, de preferință brom, în mediu alcalin, în solvent, organic inert, de preferință toluen sau etanol, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și 100°C, obținîndu-se un amestec brut care conține compusul cu formula I sub formă de izomeri rrans(E) și cis(Z) în raport cuprins între 4:1 și 7:1,5, de preferința 3:1, care se supune sub formă de bază liberă unei formări de sare, de preferință cu acid clorhidric gazos, prin precipitare simultană în prezență de ester alchilic al acidului acetic și alcanol inferior' și, dacă se dorește, compusul cu fonnula I sub formă de sare este transformat într-o bază liberă sau într-o altă sare acidă de adiție, în mod cunoscut.The invention relates to a process for the preparation (E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1 naphthylmethyl) hept-2-en-4-ynyl-l-amine of formula I: characterized in that N-methyl-naphthalene-1-methylamine of formula H: reacts with a compound of the general formula III: Z-CH2-CH = CH-C = C- (CH3) 3 wherein Z is a cleavable group, preferably bromine, in the environment alkaline, solvent, inert organic, preferably toluene or ethanol, at a temperature between room temperature and 100 ° C, obtaining one crude mixture containing the compound of formula I in the form of straight (E) and cis (Z) isomers in the ratio 4: 1 to 7: 1.5, preferably 3: 1, which is subject as a free base to a formation of salt, preferably with hydrochloric acid gas, through simultaneous precipitation in the presence of alkyl ester of acetic acid and lower alkanol 'and, if so desired, the compound of formula I in the form of salt it is transformed into a free base or another addition acid salt, in a known manner.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea (E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(l-naftilmetil)-hept-2-en-4-inil-l-aminei cu formula I:The present invention relates to a process for the preparation of (E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-en-4-inyl-1-amine of formula I:

Me țBu | /Me tBu | /

N . /// /N. /// /

(tians) (I)(tians) (I)

I ji 1 \/\z în formă liberă sau sub forma de sare de adiție acidă, utilizat drept antimicotic pentru tratamentul micozelor, rezultate în special datorită dermatofitelor.I ji 1 \ / \ z in free form or in the form of acid addition salt, used as an antifungal agent for the treatment of mycoses, resulting in particular from dermatophytes.

Este cunoscută prepararea compusului cu formula I: fie drept bază fie sub formă de amestec,' format din izomerii cis (E) - și trans (E) -, iar din acest amestec de izomeri se obține compusul trans (E) prin cromatografie pe gel de siliciu, utilizîndu-se drept agent de eludare toluen /ester acetic. Conform procedeului cunoscut, se elutriază mai întîi izomerul trans (E), urmat de izomerul cis (Z), apoi se transformă baza, dacă se dorește, într-o sare acidă de adiție. Acest mod de preparare prezintă dezavantajul că partea de izomer cis nedorită este luată împreună cu produsele secundare existente în timpul cromatografierii. Mai există un alt dezavantaj, faptul că cromatografia nu este de dorit a fi utilizată pentru fabricarea unor cantități mai mari, iar soluțiile rezultate cu acest prilej ale bazelor nu sînt adecvate pentru o formare ulterioară de măsură, de aceea ele trebuie din nou evaporate și reziduul dizolvat din nou. Cu această ocazie, solicitarea termică a bazei este nedorită.. Izomerii se pot separa și prin cristalizare fracționată a sărurilor de clorhidrat, dar desigur este nevoie pentru obținerea izomerului trans (E) pur a două recristalizări într-un amestec 2-propanol /dietileter.The preparation of the compound of formula I is known: either as a base or as a mixture, consisting of cis (E) - and trans (E) - isomers, and from this mixture of isomers the trans (E) compound is obtained by gel chromatography. of silicon, being used as a toluene / acetic ester eluting agent. According to the known process, the trans isomer (E) is first eluted, followed by the cis isomer (Z), then the base is converted, if desired, into an acid addition salt. This mode of preparation has the disadvantage that the undesirable cis isomer portion is taken together with the by-products existing during chromatography. There is another disadvantage, as the chromatography is not desirable to be used for the manufacture of larger quantities, and the resulting solutions of the bases are not suitable for further measurement formation, so they must be evaporated and the residue again. dissolved again. On this occasion, the thermal stress of the base is undesirable. The isomers can also be separated by fractional crystallization of the hydrochloride salts, but of course it is necessary to obtain the pure trans (E) isomer of two recrystallizations in a 2-propanol / diethyl ether mixture.

Scopul invenției este eliminarea separării cromatografice dificile a bazelor, respectiv recristalizarea dezavantajoasă a clorhidraților, pentru a se obține un produs de puritate înaltă.The object of the invention is to eliminate the difficult chromatographic separation of the bases, respectively the disadvantageous recrystallization of the hydrochlorides, to obtain a product of high purity.

Problema pe care o rezolvă invenția constă în formarea într-o singură treaptă a sării, cu precipitare simultană a izomerului trans (E), plecînd de la un amestec al ambilor izomeri sub formă de baze, impurită țile rămînînd în leșiile mumă de la precipitare.The problem solved by the invention consists in the formation of a single step of the salt, with simultaneous precipitation of the trans isomer (E), starting from a mixture of both isomers in the form of bases, the impurities remaining in the mummies from precipitation.

Procedeul, conform invenției, înlătură 10 dezavantajele arătate, prin aceea că N-metil-naftalin-l-metilamină cu formula H:The process according to the invention removes the disadvantages shown by the fact that N-methyl-naphthalene-1-methylamine of formula H:

ch₃ ch ₃

NHNH

Z z\/\ ! JI !Z z \ / \! YES!

\/\z ' (ii)\ / \ z '(ii)

2Q reacționează cu un compus cu formula generală IU:2Q reacts with a compound of the general formula IU:

Z-CH₂-CH=CH-C>C-(CH₃)₃ · (III) în care Z este o grupă scindabilă, de preferință brom, în mediu alcalin, în solvent organic inert, de preferință toluen sau etanoi, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și 100°C, obținîndu-se un amestec brut, care conține compusul cu formula I sub formă de izomeri trans (E) șiZ-CH ₂ -CH = CH-C> C- (CH ₃ ) ₃ · (III) wherein Z is a cleavable group, preferably bromine, in alkaline environment, in an inert organic solvent, preferably toluene or ethane, at a temperature between room temperature and 100 ° C, a crude mixture is obtained, which contains the compound of formula I in the form of trans (E) isomers, and

3Q cis (Z) în raport cuprins între 4:1 și 7: 1,5, de preferință, 3:1, care se supune sub formă de bază liberă unei formări de sare, de preferință cu acid clorhidric gazos, prin precipitare simultană în prezență de ester alchilic al acidului acetic și alcanol inferior și, dacă se dorește, compusul cu formula I sub formă de sare este transformat într-o bază liberă sau într-o altă sare acidă de adiție, în mod cunoscut.3Q cis (Z) in the ratio of 4: 1 to 7: 1.5, preferably 3: 1, which is subjected as a free base to a salt formation, preferably with hydrochloric acid gas, by simultaneous precipitation in the presence of alkyl ester of acetic acid and lower alkanol and, if desired, the compound of formula I in the form of a salt is converted to a free base or another acid addition salt, as known.

4Q Se dă în continuare un exemplu de realizaree a procedeului conform invenției.4Q An example of the process according to the invention is given below.

Clorhidratul (E)-N-metil-6,6-dimetil-N-(l-naftihnetil)-hept-2-en-4-inil-l-aminei.(E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1-naphthynethyl) -hept-2-en-4-ynyl-1-amine hydrochloride.

a) Prepararea bazei brute.a) Preparation of the raw base.

într-un reactor de 1000 1 se introduc, sub azot, 200 1 apă, 85,0 Kg de clorhidrat de N-metilnaftalin-1 -metilamină și, sub agitare timp de circa 10 min, se lasă să se scurgă 102 1 de leșie sodică 30% în interior, laIn a 1000 l reactor, 200 l of water, 85.0 kg of N-methylnaphthalene-1-methylamine hydrochloride are introduced under nitrogen and, under stirring for about 10 minutes, 102 l of the lye is allowed to drain. 30% sodium inside, at

5q temperatura interioară de circa 20 pînă la5q indoor temperature of about 20 to

30°C. Adaosul este numai slab exoterm. în continuare se încălzește amestecul de reacție de reflux (temperatura interioară de circa 100 pînă la 105°C. Timp de 90 de min se adaugă 94,4 Kg l-brom-6,6-dimetil-2-hepta-4-ină (amestec compus 3:1 E/Z) în mod uniform, prin tubul de reflux. După 3 h durată de reacție se răcește amestecul de reacție timp de circa 90 de min la temperatura interioară de 30°C. La răcire poate avea loc o suspensie, care, după apariție și adaos de 565 1 toulen, se transformă într-un amestec bifazic ce se separă foarte bine. Se agită încă 10 min la temperatura de 30°C temperatură interioară, se separă faza apoasă interioară circa 325 1, pH circa 12), nu lasă faza în toluen, superioară (circa 700 1) să treacă într-un al doilea rezervor. Faza apoasă inferioară este agitată și amestecată cu 115 1 toluen timp de 5 min, fazele se lasă să se separe circa 30 min și se adaugă această a doua fază toluenică la cel de-al doilea rezervor menționat mai sus. Fazele toluenice reunite se agită și se amestecă de patru ori cu cîte 110 1 de apă timp de cîte 5 min și se lasă să se separe cîte 15 min de fiecare dată. După separarea fazelor apoase inferioare, se filtrează faza toluenică superioară (circa 810 1) se utilizează un agent de filtrare ajutător, sub presiune ușoară de azot. Filtrul este spălat în continuare cu 25 1 toluen și filtratele reunite (circa 825 1) sînt adăugate într-un reactor de 630 1 volum în porții (prima porție circa 400 1). La o temperatură inferioară de la circa 40 la 55°C și vid parțial de circa 120 - 140 milibari, timp de circa 5 h, unde se evaporă. Toluenul distilat este reciclat. Reziduul lichid este degresat (circa 40 milibari, temperatură 60°C) și este răcit la 40°C. Se obține N-metil-5,5-dimetil-N-(l -naftilmetil)-hept-2-en-4-inil-l-amină sub formă de bază, circa 3:1 amestec de izomeri (E) și (Z), sub formă de ulei vîscos galben-maroniu și randament circa 140 kg conținînd cam 79,3 kg izomer trans (E) = 66,5% din teorie; calitate = conținut bromură circa 100 pp sau puțin de 2% produs inițial, cromatografie în strat subțire, utilizată pentru identificare.30 ° C. The addition is only weakly exothermic. The reflux reaction mixture is then heated (internal temperature about 100 to 105 ° C. For 90 min. 94.4 Kg l-bromo-6,6-dimethyl-2-hepta-4-yin is added ( compound mixture 3: 1 E / Z) evenly through the reflux tube After 3 hours reaction time, the reaction mixture is cooled for about 90 minutes at the internal temperature of 30 ° C. A suspension may occur upon cooling. , which, after the occurrence and addition of 565 1 toluene, is transformed into a biphasic mixture that separates very well, stirring for another 10 minutes at 30 ° C internal temperature, separating the inner aqueous phase about 325 1, pH approx. 12), does not allow the phase in toluene, upper (about 700 1) to pass into a second tank. The lower aqueous phase is stirred and mixed with 115 1 toluene for 5 minutes, the phases are allowed to separate for about 30 minutes and this second toluene phase is added to the second tank mentioned above. The combined toluene phases are stirred and mixed four times with 110 l of water for 5 min and allowed to separate for 15 min each time. After separation of the lower aqueous phases, the upper toluene phase (about 810 1) is filtered and a filtering agent is used, under slight nitrogen pressure. The filter is further washed with 25 1 toluene and the combined filtrates (about 825 1) are added to a 630 1 volume reactor in portions (first portion about 400 1). At a lower temperature from about 40 to 55 ° C and a partial vacuum of about 120 - 140 millibars, for about 5 hours, where it evaporates. The distilled toluene is recycled. The liquid residue is degreased (about 40 millibars, temperature 60 ° C) and cooled to 40 ° C. N-methyl-5,5-dimethyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-en-4-inyl-1-amine is obtained as base, about 3: 1 mixture of (E) and ( Z), in the form of viscous yellow-brown oil and yield about 140 kg containing about 79.3 kg trans isomer (E) = 66.5% of theory; quality = bromide content about 100 pp or less than 2% initial product, thin layer chromatography, used for identification.

(b) formare de sare și separare izomeri.(b) salt formation and isomer separation.

Circa 50, kg din baza obținută descrisă la a), conținînd 30 kg izomeri trans (E), 10 kg izomer cis (Z) și 10 kg produse secundare, impurități și resturi de solvenți, se introduc împreună cu 10 1 ester etilic de acid acetic într-un reactor de 400 1 și se reacționează cu 205 1 ester etilic de acid acetic. La temperatură de 20°C interioară se agită pînă la dizolvare completă. Apoi, se filtrează peste un filtru Hali de 2 pm într-un al doilea reactor de 400 1 și se reglează temperatura inferioară la 20°C și presiune de 0,5 bari (400 tori). După aceasta se introduc sub presiune 6,2 kg acid elorhidric gazos la temperatura inferioară de 20 pînă la 25°C. Presiunea nu crește peste 0,3 bari suprapresiune. După terminarea adăugirii se conduce aer de evacuare peste spălătorul cu leșie și în continuare se controlează cu hîrtie indicatoare ca pH suspensiei să fie de cifra 2. Suspensia (circa 280 1) se mai agită încă 4 la 10 h la temperatura inferioară de 20°C și deci se centrifughează, reactorul se clătește cu 9 1 ester etilic de acid acetic. Produsul umed din centrifugă se spală în patru porții cu 80 1 ester etilic de acid acetic și se centrifughează la circa 1000 rot/min (concentratele de ester etilic de acid acetic și solvenții se reciclează). Se obține circa 40 kg produs umed care se usucă 10 h la temperatura exterioară 50°C/50 tori și 5 h la temperatură exterioară 60°C/5-10 tori. Se obține clorhidratul pur al trans (E)-N-metil-6,6-di¹ metil-N- (1 -naftilmetil)-hept-2-on-4-inil-1 -aminei. Randament: 29,1 kg izomer trans (Z) = 86,2% din teorie. Calitate: prin cromatografie în strat subțire (titrare HC1O₄): 100% ± 2% conținut de bromură: mai puțin de 500 ppm; punct de topire 203... ... 205° C; pierderi prin uscare: mai puțin de 0,5%.About 50 kg of the obtained base described in a), containing 30 kg trans isomers (E), 10 kg cis isomer (Z) and 10 kg by-products, impurities and solvent residues, are introduced together with 10 1 ethyl acid ester. acetic acid in a 400 1 reactor and reacted with 205 1 acetic acid ethyl ester. At an internal temperature of 20 ° C, shake until completely dissolved. Then, filter over a 2 pm Hali filter in a second 400 1 reactor and adjust the lower temperature to 20 ° C and a pressure of 0.5 bar (400 tori). Thereafter, 6.2 kg gaseous hydrochloric acid is introduced under pressure of 20 to 25 ° C. The pressure does not increase above 0.3 bar overpressure. After the addition is complete, the exhaust air is passed over the leach washer and then it is checked with indicating paper that the pH of the suspension is 2 digits. The suspension (about 280 1) is stirred for a further 4 to 10 h at a lower temperature of 20 ° C. and then centrifuged, the reactor is rinsed with 9 1 acetic acid ethyl ester. The wet product from the centrifuge is washed in four portions with 80 1 acetic acid ethyl ester and centrifuged at about 1000 rpm (acetic acid ethyl ester concentrates and solvents are recycled). Approximately 40 kg of wet product is obtained, which is dried for 10 hours at 50 ° C / 50 tori outdoor temperature and 5 h at 60 ° C / 5-10 tori outdoor temperature. Pure trans (E) -N-methyl-6,6-di ¹ methyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-on-4-inyl-1-amine hydrochloride is obtained. Yield: 29.1 kg trans isomer (Z) = 86.2% of theory. Quality: by thin layer chromatography (HC1O ₄ titration): 100% ± 2% bromide content: less than 500 ppm; mp 203 ... ... 205 ° C; drying losses: less than 0.5%.

Procedeul conform cu invenția de față constă în aceea că se supune un amestec brut, conținînd compusul de formula I și izomerul său cis (Z) sub formă liberă drept baza, unei formări de sareproripi103771 tare simultană a izomerului trans (E) și, dacă se dorește, în continuare, compusul obținut de formula generală I sub formă de sare este transformat în forma liberă de bază sau de trans într-o altă formă de sare acidă de adiție. Cu această ocazie se poate reacționa dintr-un amestec brut, care, pe lîngă izomerul trans (E) și cis (Z), mai conține încă părți înalte, de pildă circa 15 la circa 30% (greutate/greutate) de alte impurități sau produse secundare. Materialul inițial conține, de pildă, circa 15 la circa 30% (greutate/greutate) de izomer trans (E). Raportul trans/cis este de la circa 4:3 la circa 7:1,5, de preferință de circa 3:1. Pentru realizarea procedeului conform invenției de față se lucrează într-un ester al unui acid organic sau într-un amestec al unui ester al unui acid organic cu alți solvenți organici. Drept esteri se utilizează, de preferință, un ester al acidului acetic, de pildă un ester alchilic cu 1 la 4 atomi de carbon al acidului acetic, cum ar fi, metil-, etil-, n-butil sau z-butil esterul, în special esterul etilic al acidului acetic. Drept alți solvenți organici care se pot utiliza în amestec cu esterii menționați mai sus ai acidului organic sînt adecvați, în special, alcooli corespunzători esterilor respectivi, de pildă etanul, împreună cu ester etilic al acidului acetic, 1-propanol, împreună cu ester izopropilic de acid acetic etc., de preferință etanol, împreună cu ester etilic de acid acetic. De preferință, se utilzează esterul unui acid organic singur, în special esterul etilic de acid acetic. Drept forme de căldură se utilizează, de preferință, săruri cu acid minerali, în special hidroclorura. Restul condițiilor de reacție sînt analoage cu cele ale metodelor cunoscute similare. Se lucrează, de preferință la o temperatură de circa -25 pînă la circa 100°C. Procedeul conform cu invenția de față permite separarea amestecului cis/trans de izomeri cu ajutorul unei singure faze de lucru. Acest fapt este surprinzător, ca deosebit de avantajos se indică faptul că la precipitarea unică rămîn în leșia mumă și toate impuritățile și astfel se obține uri produs foarte pur în forma necesară trans (E), de preferință în acest caz hidroclorura.The process according to the present invention consists in subjecting a crude mixture, containing the compound of formula I and its cis isomer (Z) in free form as the base, to a simultaneous strong sarproripi103771 formation of the trans (E) isomer and, if further desires the compound obtained from the general formula I in the form of salt is converted into the free base or trans form into another form of addition acid salt. On this occasion it can be reacted from a crude mixture, which, besides the trans (E) and cis (Z) isomer, still contains high parts, for example about 15 to about 30% (w / w) of other impurities or by-products. The starting material contains, for example, about 15 to about 30% (w / w) of trans (E) isomer. The trans / cis ratio is from about 4: 3 to about 7: 1.5, preferably about 3: 1. In order to carry out the process according to the present invention, an ester of an organic acid or a mixture of an ester of an organic acid with other organic solvents is employed. Preferably an ester of acetic acid, such as an alkyl ester of 1 to 4 carbon atoms of acetic acid, such as methyl-, ethyl-, n-butyl or z-butyl ester, is preferably used as esters. especially the ethyl ester of acetic acid. Other organic solvents that can be used in combination with the above-mentioned esters of organic acid are suitable, in particular, alcohols corresponding to the respective esters, for example ethane, together with ethyl ester of acetic acid, 1-propanol, together with isopropyl ester. acetic acid etc., preferably ethanol, together with acetic acid ethyl ester. Preferably, the ester of a single organic acid, in particular the ethyl ester of acetic acid, is used. Preferably, salts with mineral acids, especially hydrochloride, are used as forms of heat. The rest of the reaction conditions are analogous to those of similar known methods. It is preferably worked at a temperature of about -25 to about 100 ° C. The process according to the present invention allows the separation of the cis / trans mixture from isomers by means of a single working phase. This fact is surprising, as it is particularly advantageous to indicate that at the single precipitation, all the impurities remain in the lump and all impurities and thus obtain very pure product in the required trans (E) form, preferably in this case hydrochloride.

Deci astfel se pot atinge în mod surprinzător într-o singură fază de lucru trei efecte diferite, adică formarea de sare, separarea izomerilor și purificarea. Drept materie primă servește produsul brut al treptelor și purificarea. Drept materie primă servește produsul brut al treptei preliminare cu amestecul de izomeri dat de impuritățile existente de pildă cu un raport 3:1 trans (E)lcis(Z) sub formă de baze.Thus, three different effects can be surprisingly achieved in a single working phase, namely salt formation, isomer separation and purification. The raw material serves as the raw product of the steps and purification. As a raw material, the crude product of the preliminary step serves with the mixture of isomers given by the existing impurities for example with a ratio of 3: 1 trans (E) lcis (Z) in the form of bases.

Compusul de formula generală I sub formă liberă se poate transforma în mod cunoscut în alte săruri acid de adiție și invers. Se preferă clorhidratul, astfel din sare acidă de adiție obținută conform cu invenția de față, a formei trans pure, se poate obține în mod cunoscut compusul de formula generală I în formă liberă drept bază și din acesta din nou alte săruri acide de adiție. Dar se poate și așa sarea obținută inițial să fie din nou recristalizată, pentru a produce forme de cristale și mărimi de particule utilizabile galenic și mai avantajos. Cu această ocazie se pot folosi și alți solvenți decît cei menționați mai sus, ca și amestecuri de solvenți și împreună cu apă, ca, de pildă, amestecuri etanol/apă. într-un mod de realizare preferat al procedeului conform cu invenția de față se introduce un amestec brut, format din cei doi izomeri (Z.)cis/trans(E) în formă liberă drept bază, care se obține prin reacționarea compusului de formula generală II:The compound of general formula I in free form can be known to be converted into other addition acid salts and vice versa. It is preferred that the hydrochloride, thus from the addition acid salt obtained according to the present invention, of the pure trans form, can be obtained in a known manner the compound of general formula I in free form as a base and from it again other acid addition salts. But it may also be that the salt obtained initially to be recrystallized again, to produce crystals and particle sizes usable galenically and more advantageously. On this occasion, other solvents than those mentioned above can be used, as well as solvent mixtures and with water, for example, ethanol / water mixtures. In a preferred embodiment of the process according to the present invention, a crude mixture is formed, consisting of the two cis / trans (E) isomers in free form as a base, which is obtained by reacting the compound of the general formula. II:

MeMe

NH ) (II) ι ii· ι \/\Z cu un compus de formula generală III:NH) (II) ι ii · ι \ / \ Z with a compound of general formula III:

Z-CH₂-CH=CH-C-C-(CH₃)3₃ (III) în care Z înseamnă o grupă scindabilă. Compusul de formula generală II este introdus, de preferință, sub formă de sare acidă de adiție, de pildă drept hidroclorură, dar desigur se aduce în reacție cnompui (ii) sul de formula generală III drept bază în condițiile alcaline utilizate în mod normal. Compușii de formula generală III apar sub formă de amestec E/Z, se lucrează în soluție apoasă, de preferință în condiții 5 alcaline, de pildă cu utilizare de leșie sodică. Dacă se dorește se adaugă un solvent organic inert de pildă toîuen sau etanol. Temperatura variază între circa temperatura camerei și temperatura de 10 fierbere, ea este de preferință circa 100°C, Z reprezintă halogen de preferință clor, brom sau iod, de preferință clor sau brom, sau o grupă organică sulfoniloxi cu. 1 la 10 atomi de carbon, de pildă 15 alchilsulfoniloxi cu de preferință 1 la 4 atomi de carbon, de preferință meziloxi, sau alchilfenilsulfoniloxi cu, de preferință, 7 la 10 atomi de carbon, de preferință tosiloxi, Z înseamnă, în special, brom. 20 Separarea izomerilor cis/trans nu s-ar putea realiza sau numai în condiții foarte grele, de pildă cu retransformare la treapta compușilor de formula generală ΙΠ, fiindcă aceștia, pe de o parte, se află sub 25 formă lichidă și, pe de altă parte, prezintă și instabilități termice și alte proprietăți fizice neadecvate, cum ar fi, toxicitate și reactivitate, prea mare.Z-CH ₂ -CH = CH-CC- (CH ₃ ) 3 ₃ (III) wherein Z means a cleavable group. The compound of general formula II is preferably introduced as an acid addition salt, for example as hydrochloride, but of course the reaction of the formula of general formula III as a base is brought into reaction under the normally used alkaline conditions. Compounds of general formula III appear as an I / Z mixture, working in aqueous solution, preferably under 5 alkaline conditions, for example with the use of sodium lye. If desired, add an inert organic solvent such as toluene or ethanol. The temperature varies between about room temperature and the boiling temperature, it is preferably about 100 ° C, Z represents halogen preferably chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine, or an organic sulfonyloxy group with. 1 to 10 carbon atoms, for example 15 alkylsulfonyloxy, preferably 1 to 4 carbon atoms, preferably mesyloxy, or alkylphenylsulfonyloxy, preferably 7 to 10 carbon atoms, preferably tosyloxy, Z means, in particular, bromine. . 20 The separation of cis / trans isomers could not be achieved or only under very difficult conditions, for example with retransformation at the level of the compounds of the general formula ΙΠ, because they, on the one hand, are under liquid form and, on the other part, it also presents thermal instabilities and other inadequate physical properties, such as toxicity and reactivity, too high.

Procedeul conform invenției prezintă ca 30 avantaje obținerea unui compus de puritate superioară.The process according to the invention has 30 advantages of obtaining a compound of higher purity.

Claims

Process for preparing (E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (1-naphthylmethyl) -hept-2-en-4-ynyl-1-amine, of formula I:

Me tBu /

X (I) characterized in that N-methyl-naphthalene-1-methylamine of formula II:

_CH

I

NH /

I II I x / \ / reacts with a compound of general formula III:

Z-CH ₂ -CH = CH-C> C- (CH ₃ ) 3 (III) wherein Z is a cleavable group, preferably bromine, in alkaline environment, in an inert organic solvent, preferably toluene or ethanol, at a temperature between room temperature and 100 ° C, a crude mixture is obtained, which contains the compound of formula I in the form of trans (E) and cis (Z) isomers in the ratio of 4: 1 to 7: 1.5, preferably 3: 1, which is subjected as a free base to a salt formation, preferably with hydrochloric acid gas, by simultaneous precipitation, in the presence of alkyl ester of acetic acid and lower alkanol and, if desired, the compound of the formula It in the form of salt is converted to a free base or other acid addition salt in a known manner.

2. The process according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out with a crude mixture containing about

70 ... 40% (w / w) of trans isomer (E), about 15 ... 30% (w / w) of cis isomer (Z) and about 15 ... 30% (w / w) of other impurities or by-products.

Process according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out by means of a crude mixture containing about 60% (w / w) of trans (E) isomer, about 20% (w / w) of the cis isomer ( Z) and about 20% (w / w) of other impurities or by-products.