PL190207B1 - Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminy - Google Patents
Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminyInfo
- Publication number
- PL190207B1 PL190207B1 PL99354929A PL35492999A PL190207B1 PL 190207 B1 PL190207 B1 PL 190207B1 PL 99354929 A PL99354929 A PL 99354929A PL 35492999 A PL35492999 A PL 35492999A PL 190207 B1 PL190207 B1 PL 190207B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloric acid
- base
- amine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania (E)-N -m etylo-N -(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4— ynylo-1 -aminy o wzorze (I) i jej soli addycyjnych z kwasami, znam ienny tym , ze drugorzedowy alkohol o wzorze (IV) poddaje sie reakcji z kwasem chlorowodorowym, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze (Illb) zawierajacy izomery E i Z w stosunku 3,3-3,4 reakcji z drugorzedowaam inao wzorze (II) w rozpuszczalniku typu ketonu alifatycznego, w obecnosci zasady typu aminy organicznej i ewentualnie soli typu jodku jako katalizatora, po czym otrzymany zwiazek o wzorze (I) w postaci zasady i o stosunku izomerów 3,3-3,4.1 przeprowa- dza sie z uzyciem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego bezposrednio w chlorowodorek, wytracony chlorowodo- rek izomeru E oddziela sie, ewentualnie uwalnia sie zasade i przeprowadza sie ja, znanym sposobem, w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Związek w we.kazc Wl), z między narodowej nazwie zwaccajowej -0171104110.1, zoftzi) po raz pierwszy ujawniony w europejskim opisie patentowym nr 24 587 (pierwszeństwo: 22 08 1979 r.) jeko dobry środek przeciwgrykbicyy, stosowany korzystnie przeciw grzybicy powodowanej przez dermatotity no skórze i no paznokciach. W przykładzie 16 tego opisu peteztowego opisezo konkretną cząsteczkę i wspomnieno, że jest to izomer trens. Według wspomziozego opisu poteztowego to-bizafizę otrzymeno również trzema sposobami. Z opisu możne stwierdzić, że cząsteczkę zewsze otrzymywano w postaci zasady - w yycyególzości w postaci mieszanizy izomerów cis (Z) i trezs (E). Rozdzielenie możno przeprowadzić metodą chromatografii Zo-umzowej, która zie jest z powodzeniem stosowana w produkcji przemysłowej no dużą skalę.
W później szej publikacji (pk-rza J. Med . Chem. 27, 1532-1 543 (-154)) utrzymano ι—οrowodorek izomeru trens z mieszaziny zasady przez obróbkę metodą chrometografii kolumnowej za żelu krzemionkowym i wytworzenie soli z użyciem kwasu chlorowodorowego w ctezola, o następnie rekrystalizację. Po pomyślnym wprowadzeniu terbin-tmy za ryzek opublikowano wiecej sposobów Tek wiec w Pesticide Science 1991 31 str. 437-455, Elsevier Applied Science Publisher, GB, opisano szereg syntetycznych sposobów wytwarzenia terbizafmy W jedzym z tych sposobów, a mianowicie w sposobie (b) joko związek wyjściowy stosuje się 3,3adimetylo-1abatyn. Po addycji 1,2 otrzymany 6,6-dimet^f^<^^e^^-1-ez-yn-3-ol podoje się reakcji z HBr, o otrzymany bromoywiązek poddaje się reakcji z naftolezo-związkiem z wytworzeniem terbinafiny. Mimo to taki sam sposób jest opisony w szwajcarskim opisie patentowym nr 678 527 lub w jego węgierskim odpowiedniku, opisie zr 209 284. Jako substancje wyjściowe stosowano chlorowodorek N-metylo-1 azoftolcnometyloamizk
190 207 o wzorze (II) i mieszaninę w stosunku 3:1 izomerów geometrycznych (E:Z) 1-bromo-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynu o wzorze (IIIa).
Związek o wzorze (Ilia) oznacza taki związek o wzorze (HI), ze którym X = -CI X-Br.
Istotę tego sposobu sFmbwi to, ze dtoigorzdrlową amnw αΛΐΚό e się hromozwiazkiein o wzorze (IIIa), stosując surowy produkt, mieszaninę izomerów geometrycznych, w obecności wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Terbinafina w postaci zasady powstaje jako mieszanina izomerów trans i cis, jako oleista substancja. Surowa terbinafina (w dalszym ciągu w postaci mieszaniny izomerów), otrzymana przez ekstrakcję toluenem i odparowanie toluenu, stanowi mieszaninę o takim samym stosunku izomerów, jak związek o wzorze (IIIo). Surową terbinafinę rozpuszcza się w octanie etylu i do roztworu wprowadza się gazowy kwas chlorowodorowy. Po długotrwałym mieszaniu (4-15 godzin) wytrącony produkt, chloro wodorek trans-terbinafiny o wzorze (I) odwirowuje się, przemywa octanem etylu i suszy.
Do wad o prn^r^bu nateżu naaca z raydzielającym przymry zapach i metr w ałym wromozwiązklec o wzorze (IIIa) i z toksycznym rozpuszczalnikiem aromatycznym (ekstrakcja i odparowanie toluenu), a także to, oe w procesie wytwarzania chlorowodorku terbinafiny konieczne jest stosowanie suchego, gazowego kwasu chlorowodorowego i bezwodnego octanu etylu jako rozpuszczalnika.
Związek w woo rop (IΠbi, to jb)t ζ^ρ:.^ k w wooize (Iii), w kIórym X oznacz a ełaye -CH2-Cl stanowi analog brocozmląeOu o wzorze (IIIa), znany z literatury (patrz europejski opis patentowy nr 341 048). Wytwarza się go ze znanego 3-hydro0sy-6l6-dπcetylo-hept-1-en-4-ynu o wzorze (IV), z tym, oe nie przedstawiono oadnych danych charakteryzujących ten chlorozmiąeeO o wzorze (IIIb), a jako pozostałość po odparowaniu poddano go bezpośrednio reakcji z N-hydroOsyftαlimldec. Należy podkreślić, Oe chlorozmląeeO o wzorze (IIIż) nie został nigdzie opisany w literaturze.
Inną zasadę spgrc0u woviworoanie reeαmafίrly podano po kanady-jimn opirim pateniowam nr 2 185 599. W tym przypadku epoksyd o wzorze (V) otrzocano w reakcji drugoreędowej acino o wzorze (II) z nadmiarem eplchlorohodrono. Otrzymano z niego drugoreęclomo alkohol o wzorze (CI), z którego następnie w wyniku odwodnienia otrzymano w earczaoc stewaio nie zdefiniowaną mieszaninę izomerów geometrycznych związku (I).
190 207
Zgodnie g mną wersją, podiodno aldehydowa o —orze (VII), równieź otreymaną z dn.igorzędowej aminy o wzorze (II), poddano reakcji ze związkami fosforu o wzorze (VIII) w reakcji typu Wittiga i otrzymano również nie /.-οΙ!!·©—^ mieszaninę izomerów geometrycznych związku (I).
ch3
N^/CHO
VIII
VII (VIIIa): Y = P(C6H5)+3Br \ ^oc2h5 (Vnib):Y= P.
O OC2H5
Dwa po weź— wpos/Oy wykazują sze/eg ni/dogoOno-cil -akichj ak:
(konieczks Oc/o stosowanie Pu0ioo na-imiasu magentów -0^101(-3yj-^imetylobetyne), (w pewpynO przypadkach -tosowaoo ^0^1- w niy pdjfiniowanykP ijościack i sUcsunZeah,
- wzodręboiaoie drogą chromatografii kolumnowej jest skomplikowene, ( produkp o--ekmano m postuch osrdzo medogodnej (i -o- gwiąąku z tym nie mlefini/^wfi oej) mieszaniny izomerów geomeirzcznzcp (E:Z = 1:9 — 1:1).
Celem wγoalazkz było uipracowanie swojchu ηΕ ae(kaoujązzen tych niazlogoj!odnci nounych sposobów, który można realizować w produkcji w deaog skuli.
Podczas Odawiadczep nicoezekiovanie itwier-lzono. że sn addycyjną tzaymofiny z Uwasem możku wzaworzzć ne nnunej dregornędowej umioy o wzorne (II) i n żreg'ornędowego ulZnPolu o wzorze (IV) ben wzodręaoinoiu zwią/ku o wnorze (I) w nooinci zasady, gdy proces nrnwudzi się w określonym rozpeo/cznleike.
190 207
Tak więc zgodnie z wynalazkiem (E)-N-metylo-N-(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminę o wzorze
i jej sole addycyjne z kwasami wytwarza się sposobem polegającym na tym, że drugorzędowy alkohol o wzorze (IV)
C=C-C(CH3)3
OH (IV) poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, a następnie otrzymany związek o wzorze (IITb)
(IIIb) zawierający izomery E i Z w stosunku 3,3-3,4 reakcji z drugorzędową aminą o wzorze (TT)
(II) w rozpuszczalniku typu ketonu alifatycznego, w obecności zasady typu aminy organicznej i ewentualnie soli typu jodku jako katalizatora, po czym otrzymany związek o wzorze (I) w postaci zasady i o stosunku izomerów 3,3-3,4:1 przeprowadza się z użyciem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego bezpośrednio w chlorowodorek, wytrącony chlorowodorek izomeru E oddziela się, ewentualnie uwalnia się zasadę i przeprowadza się ją, znanym sposobem, w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Dzięki sposobowi według wynalazku uzyskano jeszcze więcej nieoczekiwanych rezultatów.
a) W reakcji drugorzędowego alkoholu o wzorze (IV) ze stężonym kwasem chlorowodorowym otrzymuje się chloropochodną o wzorze (IIIb) ilościowo, podczas gdy według europejskiego opisu patentowego nr 341 048 związek ten można otrzymać w wyniku użycia chlor190 207 ku tionylu z wydajnością surowego produktu zaledwie 88%. Ilościowe powstawanie związku o wzorze (IIIb) jest zaskakujące, gdyż reaktywność stosowanego w syntezie wodnego roztworu chlorowodoru jest niższa niż kwasu bromowodorowego stosowanego do wytwarzania związku o wzorze (IIIa). Jednakże w wyniku reakcji z HCl zamiast z HBr, atom Cl, wymagający mniej przestrzeni, dochodzi do końca cząsteczki. Otrzymany stosunek izomerów trans:cis nie jest wcale gorszy, a nawet jest trochę lepszy (3:1 — 3,4:1).
b) Zaskabujące jest rówrneż to, że reaktywność yworozwiązku o wzorze (Ilio) je s( pb) dobna lub nawet trochę lepsza niż reaktywność analogu bromowego, znanego z literatury. W szczególności alkilowanie aminy o wzorze (II) prowadzące do produktu o wzorze (I) przebiega z dobrą wydajnością.
e) Zastosowań© alifatycznych ketonów jako rozpućrczajmków śIż^^i^ć nicoczrkiwune i zaskakujące wyniki. Ten typ rozpuszczalnika nadaje się doskonale do ekstrakcji środka alkilującego o wzorze (IIIb) i jest skutecznym rozpuszczalnikiem przy wytwarzaniu związku o wzorze (I). Ponadto zastosowanie ketonu alifatycznego, zwłaszcza ketonu metylowo-izobutylowego jako rozpuszczalnika, jest zaskakująco korzystne również pod tym względem, że po zakwaszeniu chlorowodorem z wytworzeniem chlorowodorku produktu końcowego, zarówno niepożądany chlorowodorek izomeru cis zasady, jak i ϊοοο zanieczyszczenia chemiczne produktu końcowego pozostają w roztworze, dzięki czemu można je łatwo usunąć.
W tabeli 1 podano zawartośś iaomeru cis w pronuaci) kokóo1Λeuń prwy stosowaniu różnych. rozpuszczalników. Wyniki wykazują zaskakujące odkrycie, że etueuwpnie ketonu alifatycznego, a zwłaszcza ketonu metylowo-izobutylowego, zapewnia wyjątkowo niską zawartość procentową izomeru cis, stanowiącego zanieczyszczenie.
tako zwiazo k wyjIećowy storawano ϊ6!ρϊο^οτ w jcc^stad zastały ©30(^13001 wirsorninę izomerów, 75% wag. trans- i 25% wag. cis-.
Tabela 1
| Stosowany rozpuszczalnik | Udział izomeru cis (%) w otrzymanej soli terbinafiny |
| Toluen | 10,7 |
| n-Heksan | 11,7 |
| Eter diizopropylowy | 18,9 |
| Etanol | 10,6 |
| Keton metylowo-izobutylowy | 0,9 |
W korzystnoj posnaj t suośóbu wsUng aeynrlazay ś-P mali drugorzędowcgo rlaoho ta o wzorze (IV) poddaje się reakcji korzystnie z 5,0-5,5 molami stężonego kwasu chlorowodorowego, eorgystżie lodowato zimnego. W praktyce mieszaninę reakcyjną ^οηρ się przez noc w atmosferze azotu.
Chlorozwiązek w woeeae oIrzbmany w pżstaat mesśzanino jpżmyrów ^0^S)yczżych o stosunku wagowym Srane:cis (E:W) 3,3-3,,4:-, ekstrahuje się rogpuezcgalżieiem typu ketonu alifatycznego, korzystnie ketonem metylowo-izoOuSylowym. Następnie chlorozwiązek o wzorze (ΠΕΟ), otrzymany jako ekstrakt w roztworze, rozcieńcza się eeSożem meSylowo-igobuSy-owym i poddaje reakcji z aminą o wzorze (II). Tę reakcję alkilowania prowadzi się w obecnOści aminy jako zasady, w 20-80°C, w ciągu 1-16 godzin, korzystnie w ooecżaści równomo-owej ilości N,N-diizoprapyloeSylopmiży i 1-10% molowych, korzysSżie 5-7% molowych soli typu jodku, takiego jak jodek SeSrp0utyloamoniowy jako kataligaSora, w ciągu 3-5 godzin.
Rozpuszcrony zwoizyk w wzorze d w οο^^ι zrsady. ośra.ymanv w fanie aetono metylawo-igobutylowego, przeprowadza się w chlo)owadoree przez dodanie wodnego roztworu kwasu chlarowoyorowego, korzysSżie w stężeniu 5-37%, korgysSżie w temperaturze 10-30°C. W trakcie mieszania wartość pH dwufazowego układu doprowadza się do 1,0-3,0, eorgystnie
190 207 do 1,5-2,0. Mieszaninę następnie chłodzi się w trakcie mieszania, wytrąconą substancję stałą odsącza, przemywa wodą i ketonem metylowo-izobutylowym i suszy.
Otrzymany chl(n'ywodorek, zawierający żądany izdmer E, poddaj e się; dzćałaniu zasady, np. wodorotlenku amonu, w łagodnych warunkach.
Otrzymany w tan swosób zaoaóę o wzorzo ¢0 pzeeprowaeza ćę, z użyć iem ż^acmm; futycznie dopuszczalnego kwasu, w sól addycyjną z kwasem.
Seden ze zwi ązków aoeściowychi stoaowanoaO w sposo^s według ccznalazCW' dauko rzędowy alkohol o wzorze (IV) jest znanym związkiem.
Związek ten można miszymać nja. p]sc)sobem opłłcpym w aa>is iw paZento’zym EP ym 5E7 , z 3,3-dimetylo-1-butynu i akroleiny (patrz J. Med. Chem. 27,1539-42 (1984)).
inny zwinny k wyjśeiemy; ntocoavans’ w wanych^ wedbug cvynaglzWU' slsugorezdowąaminę o wzoree (II) opisano jako chlorowodorek wBelstein 12, II, 740, III, 3097 i IV, 3192.
Poniżej 7^s?i^iιcjo ^£iłcta/ syoc(ebu pę-edg] wγnalazha'
1) Drugorzędovw- aldoWwi dl wzoizs (WVS meżna przepro wadzić w procty sposóa, z o^yb ciem stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, w alkilujący chlorozwiązee o wzdrze (IIIb).
2) Związek w wzorco ((ΠS)) ηtrzymedy z my/aj ooCciz ilaSciową z mtesązniriy seancyanej drogą zrołtej ekstrakcji alifatycznym ketonem można poddać dalszej reakcji w tym samym ośrodku. Chlorowodorek produktu końcowego o wzorze (I) wytrąca się po prostu z wiesnaniay wdZnd-ketdnowed, dwufazowej mieszanina reakcyjnej, pazeo ostateczne zakwaszenie kwasem cZlorowodorowww.
3) Keton,koc2watnid 0ałon meCySowhcizoOhtylowy, stoswwany w wtepacW eeapejż, rcąema w prdnesie trzy funkcje: jest coyaaikiew ekstrąhującwm, rozpusonoąlnikiew i wreszcie współroezuszneąlnikiem, utrowwującyw niepolawe, trudno roopusznządae w wodzie ndniennysncnenia produktu końcowego w adoeworze.
4) Sposó4 wedóug wcyna\azhy' w porównaniu wn /.nanymi sposhliam) sob ιηιίρΓΟ·1;!^ do realizacji w dużej skali. Drugorzędoww alkohol o wzoroe (IV) można dodać do aparatu, ą ostatecznie otrzawuje się chlorowodorek związku o wzorze (I) jako czysty ieower trans (E).
5) Podcz5s odc w znanywh /ąaanZeaP pszemiepy omią/Wu w wzores φ stoeow/ano gazowy kwas chlorowodorowy, w sposobie według wynalazku stosuje się bardziej dogodny wodny rpnewyr kwasu chlorowodorowego.
S) W 5ρο.)θΒίε według wdnalazCa dh]neawnZorek produktu Βοικοχνοοή sowirawa się z niejednorodnego dwufazowego układu, oąwicrąjącego górną fazę ketonu i dolną wodną fazę kwasu. W efekcie sposobem według waaąląoku otreamude się produkt o wysokiej czystości. Całkowita ndwartdść ząaiecoyszczeń w produkcie (pąero przykład 1, gdzie wwaosi ona 0,19%) dest niższą niż zawartość osiągana w zną/wch sposobach (0,3%). Ponadto produkt końcowy nie eawierą, gdyż nie może zawierać, zanieceaszczeń browkowwcZ.
7) Sposó7 według wo^nakzhy nią wymaea w^tm;o\danor dog:i^h, bezwodnonh sdawnzecząlaików.
Sposób według (vynadlzku i]usjky ątra.e-apjpacł: podkopy.
Przykład 1. ChlorowodoroW ddS-Nematylo-m-(l-daNyłomąfyloS-6,6-dimetylzhhot-2-η/-4-\··/\·Ίο- 1 -aminy
Etap A. Wdpwarzawiw l-chroro-n,6-dimet6lZipept-2-en-4-ynη
Do 13,82 g (O,lmel0) 6,h-dimerylZipept-l-en-Zeyni/-4lu o wwo^s (WV) wSuOp) owk sp p (0,54 mola, 46 ml) stężonego kwasu cZldrdWdddadwegd, w taaknie wiesoaaia i cZłddoenia lodem, w temperaturze 2-6°C. 7o 8 gdZziaącZ mieseąniα z chłodzeniem lodem, wieszaninę -ο]^·]/ζ πΐο^αι/ο desonoe przez noc (15-16 godzin).
Do dwu2azowagd dWłodw ukdano do g /00 ml·) ketonu mewaawo-iaobhd-insvegw.
Po oddzis ieinu doiaej dwaśnej Wazy cvo(^]naj, górna fazę rą'gąnispnd Irzykrotme woekcerαZdwąnd porcjami po 10 g woUw. 7o oddzieleniu fazy wodnej 1-nhldad-6,6-dimetyldhezt-2-en-4-an o wzorze (IIIb) otrzymano praktycznie ilościowo - w postaci wiesnąaina izomerów trans-cis - jako nie zdwiorająca kwasu ekstrąke w ketonie wetaldwd-indbat.yldwym.
190 207
Etap B. Wytwarzayty cerorowodorko )E)-N-metylo-C-(l-naOylr-aatylo)-6,6-dimetyrkf heat-2-ea-4-ynylo-1 -aminy
Do chloropwrl)zku w wzorze ((^eo^e otrzym anez^^ jano ropawór oy ^^^tome metyk) vc)-ios)żutolomoc w etapie A, dodano 16 g (20 ml) ketonu cetylowo-izobutolomegOl 17,4 g (0,1 οΗ) N-cetylo-1-naftalenocetylorcmo o (II), 13,0 g (0,1 molo) NlN-diieoproayloetyloaciaOl 26 g dejonizowanej κΙο i 2,22 g (0,006 mola) jodku tetrαbutoSoαconiomego, w podanej kolejności i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w 70-80°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i po rozcieńczeniu ketonem cetylomo-ieebutolomoc kolną fazę wodną oddzielono, a do górnej fazy organicznej mkrowlono w 16-20°C, w trakcie mieszania 15,5 g (13 ml) stężonego Ornasu chloromokoromego. Po roewoceęciu krygtrlizrcji cieszaainę reakcyjną mieszano przez 1-2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez 1-2 godzino w 2-6°C. Produkt odsączono, przemyto dmukeotnie rnodą i raz ketonem cetolomo-izobutolomom. Po wysuszeniu otrzymano 17,5 g (53,37%) chloeomokorOu terbinafmo (mokrjneść Ιή^^ w stosunku do drugerzędowego alkoholu o wzorze (IV), użytego jaWo związek wyjściowy w etapie A.)
Temperatura u-nnienik: ,Ο5-2Ο7°C.
Całkowita za'mafroeć yanleczeracoce (mezoń ąCPLCr : 0,19%.
PrzykłaO 2. ChlorowodoroW )E)-Nimetylo-C-(l-krOylrmrtyls)-y,6-dimetyrkirut-2-οιι-4-\'ΐρν1ο-1 -aminy
Syntezę prowadzono w rnm ορο^- sak w przyk(aPeie Cc ią ró żnicą. że reakcję w etapie B prowadzono bez jodku tetrabutyloamoniowego.
Wydajnośó: g (16,1 %(.
Temperatura tonnieme: no-5-207*^(5.
CałkowCa zawartoer yanieczerafoce (metoń ąCPLdą : 0,195%.
Przy P-z0 3. Ch IorowodoreO )E)-lU0p^etyO')-C-(L-krOtyklmrtyLo)-6,6-sO)net\rkicot-2-en-4-onylo- 1 -am iny
Syntezę płowępaoko w rnm οροπόΧ gak w przyk(aaeie Cc. to π^ζηΚ^ że 17,p o chlorowekorku terbinafmy otreomanego w etapie B przepromakeono w zasadę z użyciem όήdy amoniakalnej. Otrzymano produkt podkaao reakcji z 5 g kwasu clekkmego i otrzycank w ten sposób 18,5 g mleczanu terbinafino.
PrzykłaO 4. Chłorowodore0 )E)-Nimetylo-Ct(lskrt0ylrmrtylo)-y,6-dimetyrkirut-2-en-4-onylo-1 -amino
W 250 ml kolbie umieszczrno 14,,e o r,6-dimetyrkfj-Uep)en-4uwt-a-4-u (96%, co od, aomiakr 0,1 mola 100% emiązOu). Następnie w trakcie mieszania mkeoaloao 54 g (46 ml, 0,54 οΗ) stężonego kwasu chloromokoromego, w atmosferze azotu, w tecauratoeze od 0 do -2°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano areee 22 godzino w tej temperaturze. Następnie ciegzrniaę reakcyjną poeostamiono do ogrzania się do 20-25°C, dodano 40 cS ketonu metylowo-iekżutylkmego i całość mieszano przez 15 minut w tej tecperaturze. Warstwę organiczną okkeielkao, po czym arzecyto 4 x 20 cl wodo·
Z kolei Zodauo 20 ml' ketonu me)yłuwo-toobotyiewego, IW,4 o (1^ mola) N-matylo-C -nrfiolo-cetoloacin0l 12,9 g, (17,5 cl, 0,1 mola) N,N-diizoaropoloetyloacinOl 26 cl wodo i 2,2 g jkkku tetrabutoloacoafomego w atmosferze azotu, w ciągu 1 godzino-' i całość mieszano bez chłodzenia i ogeeemaaia. Mieszaninę następnie ogeeαno do 70-80°C i cieseaao przez 1 gokzins. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono 20-25^ i dodano 40 ml ketonu cetylorno-izobutolkmego. Warstwę organiczną oddzielono i mkeoalono 10 cl kwasu chloeomodoromugo w trakcie ciegerniα w 15-20°C. Mieszaninę reakcyjną cieszano arzee 2 godzino w tej temperaturze po rozpoczęciu Orygtalieacji, po czym ochłodzono ją do 5-10°C i cieszano arzee 1 godzinę.
Otrzymotr 0-^^0 odsąco ono, yeoemyto 2-2o ml w0py o temyeraturpe 5ύύ, o następnie 2 x 20 ml ketonu metolomo-ieobutolkmego o temperaturze 5°C. Wilgotno aeodu0t arzeprowrkzono w stan zawiesino w 100 ml ketonu cetolomo-ieobutySomegk i 7 cl wody. W0roalkao 6,9 ml 25% mokkrotlen0u aconu w 20-25°C i całość ciegeano przoe 15 minut. Roztwór przesączono przez filtr szklany i mrrstmo rozdzielono. Do roztworu rnkroplono 9,2 cl 6N chloromodoromego i całość cieszano przez 1 godzinę w tej tecaeraturze, a następnie areez 1 godzinę w 5-10^. Produkt odsączono, przemyto 2 x 20 cl οΙο o tem10
190 207 ceootarze 5°C i 2 x 20 ml ketonu metylowoaiznbatklowego o temper-turze 5°C. Produkt wysuszono na cnwictrya w 40°C.
Wydajneźi: -6,9g (11,9%).
Temperatura to-nienio: ZO4-2O5°C.
Zanieczz)zcceyly (izemo a cls): eonisej 0,-%.
PrzyPOzy 5. Ch )orowodoosp tEt-Nzmetylo-m-(l-naOylomatylot-5,6-dimet6ldimotl -2--ζ-4-ι^1ο- 1 -ominy
W 250 ml kol-il kimieeaczrno MoS g 6,6-dime1yldi--heptena4ecn-Z-4ly, po czym w todZcie micsyanio wkooplono 54 g (46 ml, 0,54 mola) stężonego kwasu chlorowodorowego, w atmosferze oznta, w tempcoaiaoye od 0 do -2°C. Micszezizę reokcyjzą mieszozo przcz 22 godziny w tej tcmpcroturzc. Następnie micszenizę reakcyjną poyostowiozo do ogryenio się do 20-25°C i do miesz-ziny dodezo 50 ml chlorku metylenu. Całość mieszono cryey 10 minut, po czym warstwy rozdzi-lozo. Warstwę organiczną przemyto 4 x 20 ml wody i odporowezo w 30°C. Oleistą pozostałość w ilości 17 g rozcaszcyozo w 50 ml acctozu, po czym dodezo 17,4 g (0,1 mola) N-mctylo-1-naftelenomety-pamink, 26 ml wody, 12,9 g (17,5 ml, 0,1 mola) N,N-diiyocoopyloetkloemink i 2,22 g jodku tetoebutyloamoninwego. Micszazinę reokcyjzą micszazo w tempereturze pokojowej coyez 1 godzinę w atmosferze azotu, a zastępzic przez 6 godzin w iemperataoye wrzenia w woiuzkoch powrotu sZoocliz. Otrzymazy roztwór ochłodzono do 20-25°C i warstwy rozdzielono. Do górnej warstwy dodono 40 ml acetozu, po czym wkOplono 10 ml stężonego kwasu chlorowodorowego w 16-20°C. Całość mieszono w tej iemceooiuoze przez 1 godzinę, o n-stępnic przez 1 godzinę w 5-10°C. Produkt odsączono, przemyto 2 x 15 ml wody o temperatuoyc 5°C i 2 x 15 ml acetonu o icmpeoatarze 5°C. Otrzymazy produkt wysuszono za cowictoyu w 40°C.
WydajnzZk: -ZJ g (10%).
Temperatura -oonienin: Z04-205°C.
Zanieczy)zczϋmy (czorno a cls): Oo)2%.
Przykrzy 6. Ch)oeowodoosp tEt-Nzmetylo-m-(l-naOylomatyk)t-5,6-dimet6loh50tl -2-cz-4-ynylo-1 -omizy
W 250 ml komil zρ-ie-acz5no g 6,6-dimetykU-hepten-4-yn-Z-4ly, po czym w ^όΖΟ- m(csyanio wkroclozn 54 g (46 ml, 0,54 mole) stężonego kwasu chlorowodorowego, w etmosfcrze oz.ot.u, w temccoetuoyc od 0 do -2°C. Mieszaninę reakcyjną mieszono przez 22 godziny w tej temccraturze. Nestępzic micszazizę reokcyjną cozosiawiozo do ogozenie się do 20-25°C i do mieszazizy dodano 50 ml chlorku metylenu. Całość mieszono przcz 10 mizut, po czym warstwy rozdzielozo. Warstwę org-zimzą crzemyto 4 x 20 ml wody i odperowezo w 30°C.
Oleistą po-ostapość napuszczono w 50 ml ketom metylawo-etySawagk o Wodano io,d g (0,1 mola) N-motylo-1-nottalczo-m-tkloamizy, 2,22 g jodku tetrabutyloamoniowego i 26 ml wody, po czym zowiesinę micszazo przez 1 godzinę w tcmp-ratuozc pokojowej. Mi-szenizę oc)Zckjzą następnie micsyano pozez 2 godzizy w ScmpcroSuoy- wry-nio w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono do 20-25°C i dodono 40 ml ketozu meiylnwo-eiylowcgo. Warstwę orgaziczzą oddzielono, po czym w tej samej temccreiaoyo dodano 10 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i mieszanizę oeeZckjzą mieszazo przez 1 godzinę. Otrzymaną zowicsizę micsyezo pozez 4 godziny w 0-4°C, po czym produkt odsączono i przemyto 5 ml ketonu metylowo-ctylowego o iempeoataoze 5°C. Otrzymazy produkt wysuszono zo powietrzu w 40°C.
WydajnzZk: --,o g (11%).
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(l-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4—ynylo-1 -aminy o wzorze (I) 57) V
N^/AyCESC-CfCH,), II i jej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że drugorzędowy alkohol o wzorze (IV) ^ΧΞΞΟ-^ΟΗ,),
PL 19Q'2O7 Β1
OH |iv| poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, a następnie otrzymany związek o wzorze (Illb) H ,C=C-C(CH5) ci (Illb) zawierający izomery E i Z w stosunku 3,3-3,4 reakcji z drugorzędowąaminąo wzorze (II)
CH, w rozpuszczalniku typu ketonu alifatycznego, w obecności zasady typu aminy organicznej i ewentualnie soli typu jodku jako katalizatora, po czym otrzymany związek o wzorze (1) w postaci zasady i o stosunku izomerów 3,3-3,4.1 przeprowadza się z użyciem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego bezpośrednio w chlorowodorek, wytrącony chlorowodorek izomeru E oddziela się, ewentualnie uwalnia się zasadę i przeprowadza się ją znanym sposobem, w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
190 207
Sposób wytwarzani a (E)-N-metylo-N-( 1 -iWtylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-yny lo-1 -aminy
Zastr zeżenia p atentowe
1. Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(1-oaftylometylo)-h,h-dimetylohept-2-eo-4-yoylo-1-amioy o wzorze (I) i jej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że drugorzędowy alkohol o wzorze (IV)
C-C(CH3)3
OH (IV) poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym, a następnie otrzymany związek o wzorze (IIIb)
C-C(CH3)3 (Illb) zawierający izomery E i Z w stosunku 3,3-3,4 reakcji z drugorzędową aminą o wzorze (II) w rozpuszczalniku typu ketonu alifatycznego, w obecności zasady typu aminy organicznej i ewentualnie soli typu jodku jako katalizatora, po czym otrzymany związek o wzorze (I) w postaci zasady i o stosunku izomerów 3,3-3,4:1 przeprowadza się z użyciem wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego bezpośrednio w chlorowodorek, wytrącony chlorowodorek izomeru E oddziela się, ewentualnie uwalnia się zasadę i przeprowadza się ją, znanym sposobem, w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
190 207
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przy wytwarzaniu związku o wzorze (Illb) stosuje się 3-7 moli, korzystnie 5-5,5 mola stężonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o 15 wzorze (IIIb) poddaje się reakcji z drugorzędową aminą o wzorze (II) w obecności zasady typu aminy organicznej, korzystnie N,N-diizopropyloetyloaminy, w temperaturze 20-80°C przez 1-16 godzin, korzystnie w 70-80°C przez 3-5 godzin.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że w reakcji związków o wzorach (II) i (IIIb) jako rozpuszczalnik stosuje się keton metylowo-izobutylowy.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję związków o wzorach (II) i (IIIb) w ketonie metylowo-izobutylowym prowadzi się w obecności 1-10% molowych soli typu jodku, korzystnie 5-7% molowych jodku tetrabutyloamoniowego.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że związek o wzorze (I) otrzymany w roztworze w ketonie metylowo-izobutylowym przeprowadza się w chlorowodorek z użyciem 5-37% kwasu chlorowodorowego do wartości pH 1-3 w temperaturze 10-30°C, korzystnie z użyciem 20-37% kwasu chlorowodorowego do wartości pH 1,5-2.
Wynalazek dotyczy nowcgo sposobu wytwarzanta (E)-N-metylo-m-(l-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminy o wzorze (I) i jej soli addycyjnych z kwasami.
CH, H
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL99354929A PL190207B1 (pl) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminy |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU1999/000071 WO2001028976A1 (en) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof |
| PL99354929A PL190207B1 (pl) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354929A1 PL354929A1 (pl) | 2004-03-22 |
| PL190207B1 true PL190207B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=10991303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99354929A PL190207B1 (pl) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminy |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770786B1 (pl) |
| EP (1) | EP1222160B1 (pl) |
| AT (1) | ATE245624T1 (pl) |
| AU (1) | AU6360499A (pl) |
| CZ (1) | CZ301429B6 (pl) |
| DE (1) | DE69909848T2 (pl) |
| DK (1) | DK1222160T3 (pl) |
| ES (1) | ES2203190T3 (pl) |
| PL (1) | PL190207B1 (pl) |
| PT (1) | PT1222160E (pl) |
| RU (1) | RU2217414C1 (pl) |
| SI (1) | SI1222160T1 (pl) |
| SK (1) | SK286804B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001028976A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0103046D0 (en) * | 2001-02-07 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| KR100459275B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2004-12-03 | 주식회사유한양행 | 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법 |
| GB0503942D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Purification process |
| GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| KR101140865B1 (ko) * | 2004-02-17 | 2012-05-03 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인의 연속 제조방법 |
| WO2005110968A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Hydex Chemicals Pvt Ltd. | An improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride |
| ES2245596B1 (es) * | 2004-06-10 | 2007-07-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina. |
| US20060004230A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Joseph Kaspi | Process for the preparation of terbinafine and salts thereof |
| US20060084826A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-04-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of naphthylmethylamine derivatives |
| WO2007044273A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing terbinafine |
| WO2007052089A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Aurobindo Pharma Ltd | A process for the purification of 1-halo-6,6-dimethyl-hept-2-ene-4-yne |
| WO2007096904A2 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride and novel crystalline form of terbinafine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU611014B2 (en) | 1988-05-06 | 1991-05-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A pyrazole compound and its production and use |
| CH678527A5 (en) * | 1989-06-22 | 1991-09-30 | Sandoz Ag | Trans(E)-N-(1-naphthyl:methyl)-heptenyl-amine prepn. - by simultaneously converting crude mixt. contg. cis and trans isomers to salt and precipitating trans isomer |
-
1999
- 1999-10-22 SK SK468-2002A patent/SK286804B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 WO PCT/HU1999/000071 patent/WO2001028976A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-22 EP EP99951030A patent/EP1222160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 DK DK99951030T patent/DK1222160T3/da active
- 1999-10-22 DE DE69909848T patent/DE69909848T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 AU AU63604/99A patent/AU6360499A/en not_active Abandoned
- 1999-10-22 SI SI9930397T patent/SI1222160T1/xx unknown
- 1999-10-22 ES ES99951030T patent/ES2203190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-22 PT PT99951030T patent/PT1222160E/pt unknown
- 1999-10-22 AT AT99951030T patent/ATE245624T1/de active
- 1999-10-22 CZ CZ20021268A patent/CZ301429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 PL PL99354929A patent/PL190207B1/pl unknown
- 1999-10-22 RU RU2002113374/04A patent/RU2217414C1/ru active
- 1999-10-22 US US10/110,724 patent/US6770786B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ301429B6 (cs) | 2010-02-24 |
| ATE245624T1 (de) | 2003-08-15 |
| SK286804B6 (sk) | 2009-05-07 |
| US6770786B1 (en) | 2004-08-03 |
| PL354929A1 (pl) | 2004-03-22 |
| PT1222160E (pt) | 2003-12-31 |
| RU2217414C1 (ru) | 2003-11-27 |
| WO2001028976A1 (en) | 2001-04-26 |
| DE69909848T2 (de) | 2004-04-15 |
| SI1222160T1 (en) | 2003-12-31 |
| EP1222160A1 (en) | 2002-07-17 |
| SK4682002A3 (en) | 2002-07-02 |
| EP1222160B1 (en) | 2003-07-23 |
| DK1222160T3 (da) | 2003-11-17 |
| ES2203190T3 (es) | 2004-04-01 |
| AU6360499A (en) | 2001-04-30 |
| CZ20021268A3 (cs) | 2002-07-17 |
| DE69909848D1 (de) | 2003-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190207B1 (pl) | Sposób wytwarzania (E)-N-metylo-N-(1-naftylometylo)-6,6-dimetylohept-2-en-4-ynylo-1-aminy | |
| SU1632370A3 (ru) | Способ получени производных феноксиуксусной кислоты или их фармакологически приемлемых солей в форме рацемата или оптически-активного изомера | |
| FI88504C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat | |
| CZ20031611A3 (cs) | 2-Butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuran hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
| CS246080B2 (en) | Method of piperazine derivatives production | |
| US20080167498A1 (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof | |
| EP3116488A1 (en) | Clomiphene synthesis using a single solvent | |
| EP0483932A1 (en) | Process for the preparation of piperazine derivatives | |
| JP2004530638A (ja) | 結晶性ベンラファクシン塩基、及び新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| JP2588977B2 (ja) | ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH0645604B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| CA2163253C (en) | N-p-halobenzoylmethyl derivatives of 4-(p-fluorophenyl)-3-¬¬3,4-methylenedioxy)phenoxy|methyl|piperidine | |
| HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US6794543B2 (en) | Method for producing arylpoly(oxalkyl)-benzyldimethyl-ammonium derivatives | |
| EP0064006B1 (fr) | Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués | |
| US20070060759A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| JPH06345714A (ja) | ウレア誘導体及びその塩 | |
| CA2134772A1 (en) | Substituted 1 , 1, 2 - triphenylbutenes and their use in the treatment and diagnosis of cancer | |
| CZ301166B6 (cs) | Zpusob chlormethylace thiofenu | |
| CZ285777B6 (cs) | Způsob výroby 4-halogen-2´-nitrobutyrofenonu | |
| EP0306411A2 (en) | Ethanone oximes | |
| FI56672C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 2-amino-benzaminer | |
| JPS61280486A (ja) | Ｎ−フエニル−４−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミジン類 | |
| Barbarini et al. | Synthesis of Some Newo-Substituted Arylcarbamates and Related Compounds |