CH658244A5

CH658244A5 - Neue platinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zur herstellung von sie enthaltenden medizinischen zubereitungen zur behandlung von krebs.

Info

Publication number: CH658244A5
Application number: CH5718/83A
Authority: CH
Inventors: Francois Verbeek; Jan Berg; Eric Jan Bulten
Original assignee: Tno
Priority date: 1982-10-21
Filing date: 1983-10-20
Publication date: 1986-10-31
Also published as: KR910002536B1; FR2534907A1; IE832459L; AU562964B2; FR2534907B1; GB8328084D0; FI833842A; CS775283A2; NO833825L; SE8305783D0; DK75592D0; ATA373083A; ES526670A0; FI833842A0; GR79652B; NL8204067A; JPS5993091A; FI76351B; NZ206018A; CA1229618A

Description

Die Erfindung betrifft neue Platindiamin-Komplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zur Herstellung von sie enthaltenden medizinischen Zubereitungen zur Behandlung 25 von Krebs.

Derartige Platindiamin-Komplexe sind aus einer Arbeit von A. P. ZippundS. G. Zipp, «J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), Seite 739, bekannt. Dort wird die Anwendung von Cis-platindiamin-dichlorid (PDD) zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird 30 angegeben, dass die Platinverbindungen ein breites Aktivitätsspektrum als Antitumormittel besitzen, dass sie jedoch auch ernsthafte Nachteile aufweisen, insbesondere insofern, als sie gegenüber den Nieren toxisch sind. Um der Nierentoxizität entgegenzuwirken, wird ein Cis-platindiamindichlorid oft in 35 Kombination mit einer anderen Substanz verwendet oder mit grossen Mengen einer Flüssigkeit verabreicht, wobei man auch noch andere Methoden anwenden kann, um ein ausreichendes Durchströmen der Nieren zu bewirken. Eine Anzahl anderer Platindiamin-Komplexe ist bekannt, einschliesslich Verbindun- 40 gen der folgenden Formel (2).

2.

gegenüber Nieren toxisch ist, die Substanz gegenüber der Milz eine toxische Wirkung zeigt. Sogenannte «Platin Blues», eine Mischung aus verschiedenen Mengen aus fünf oder mehr untrennbaren Verbindungen, wurden ebenfalls zur Behandlung von Krebs beschrieben.

In den NL-OS 73,04880; 73,04881; 73,04882 und 77,03752 wird eine grosse Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschliesslich der Verbindung der folgenden Formel (2)

2.

ax nh2 Cl beschrieben. In allen diesen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt mit dem Kern verknüpft. Die Verbindungen der zuerst genannten 3 NL-OS wurden mit Cis-Platindia-mindichlorid verglichen, wobei man feststellte, dass sie bessere Wirkungen zeigten. In keiner dieser NL-OS wird etwas über die Nierentoxizität ausgesagt.

In der NL-OS 79,04740 werden Platindiamin-Komplexe beschrieben, die der Formel (1)

r1 -ç-C M

/Vi1 c-1

R3

r,

NHfl yf\

\ /

X

•nh,

entsprechen, wobei Rj und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei Rx und R2 zusammen eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppe darstellen können, und R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder " nicht-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, und X eine anionische Gruppe ist.

Es wurden nunmehr neue Platindiamin-Komplexe geschaffen, die sich durch die folgende Formel (1)

1.

Cü<"

nh2 Cl

In Wadley Medicai Bulletin, Band 7, Nr. 1, wird auf den Seiten 114 bis 134 eine grosse Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschliesslich Cis-platindiamindichlorid, zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch in diesem Falle wird die Nierentoxizität als grösster Nachteil dieser Verbindungen erwähnt.

In «Chem. and Eng. News», 6. Juni 1977, wird auf den Seiten 29 bis 30 ebenfalls Cis-platindiaminchlorid und sein Einsatz zur Behandlung von Krebs beschrieben. Die Nierentoxizität wird ebenfalls als grösster Nachteil dieser Verbindung erwähnt.

In einem Artikel in «Cancer Chemotherapy Reports», Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, wird auf den Seiten 629 bis 641 die Nierentoxizität von Cis-platin-II-diamindichlorid ebenfalls erwähnt. Infolge der Toxizität von PDD gegenüber den Nieren und seines geringen therapeutischen Indexes wurde nach anderen Platinkomplexen zur Behandlung von Krebs gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen aus Cis-platindiamin-II-dichlorid mit anderen chemotherapeutischen Mitteln getestet. Es wurden auch neue Platinkomplexe untersucht, sie stellten sich jedoch als toxisch heraus. Es wurde beispielsweise gefunden, dass, obwohl Cis-dichlorbiscyclophenylaminplatin-(II) nur leicht

45

50

\ Â

.c M

w c-

I

r3

nno yA

\ / Vt r,

•nh,

auszeichnen, worin

Ri und R2 jeweils eine Äthylgruppe sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Cyclo-hexylgruppe bilden,

R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, und X bzw. die beiden X zusammen eine Malonatgruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carbo-xyphthalatgruppe, eineBis-chloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalat-gruppe oder ein Natriumsalz einer dieser Gruppen versinnbildlicht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise, ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung, in denen diese 65 Verbindungen als Wirkstoffe eingesetzt werden, sowie die auf diese Weise erhaltene geformte medizinische Mittel.

Umfangreiche Untersuchungen durch das National Cancer Institute, Bethesda, USA und durch die European Organization

55

60

658 244

6

io for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien,

haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegenüber Krebs im Vergleich zu den bisher bekannten Platin-Komplexen, die in der Praxis zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt worden sind, wie Cis-platindiamindichlorid (PDD), besitzen, wobei die erfindungsgemässen Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität ausüben.

Wie aus den therapeutischen Aktivitätswerten, die in der Tabelle A zusammengefasst sind, hervorgeht, zeigen die neuen Verbindungen eine signifikante Antitumoraktivität gegenüber einer grossen Anzahl verschiedener Tumortypen, wie lymphozytischer P388-Leukämie (PS), Lymphoida-L-1210-Leukämie (LE), Ependymoblastom und B 16-Melanocarcinom (B1). Die 15 therapeutische Aktivität der relativ neuen Verbindung ist höher als diejenige des Cis-platindiamindichlorids (PDD), welches als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum verwendet wird.

Ein sehr schwerwiegender Nachteil des in der Praxis verwen- 20 deten PDD sowie von allen anderen Platin-II-Komplexen mit Antikrebsaktivität, die bisher bekannt waren (mit Ausnahme der Verbindungen, die in der NL-OS 79,04740 beschrieben werden) liegt, wie bereits erwähnt, in der hohen Toxizität dieser Verbindungen, wobei die Nierentoxizität am gefährlichsten ist und die Dosis einschränkt, die in der Praxis verwendet werden kann.

In überraschender Weise zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf die Nieren. Dies geht aus histologischen Untersuchungen von Ratten nach einer Behandlung mit toxischen Dosen der nachfolgend beschriebenen Verbindungen hervor, während bei ähnlichen Untersuchungen mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen festgestellt wurden.

Die neuen Komplexe üben auch keinen nachteiligen Einfluss auf die Aktivität der Nieren aus. Eine allgemein anerkannte signifikante Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität betrifft die Untersuchung des Prozentsatzes an Harnstoff-Stick-stoff im Blut (Blutharnstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtproteinstickstoff (NPN) bezeichnet wird.

Ferner gibt es Anzeichen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen keinen Einfluss auf den Harnstoff-Stickstoffgehalt im Blut ausüben. Dosen, die sowohl der LD10-Menge als auch der LD50-Menge der Harnstoff-Stickstoffgehalte im Blut entprechen, sind mit den Kontrollwerten identisch. Demgegenüber zeigt die Verbindung PDD bei einer LD10-Dosis nach den angegebenen Zeitspannen bereits eine vierfache Zunahme der Harnstoff-Stickstoffgehalte, wobei dieser Wert bei einer LD5rrDosis um einen Faktor von nicht weniger als 11 erhöht ist.

Tabelle A Anticancerogane in Mäusen3

Verbindung

Mäusebezeichnung

Tumorc

Dosis/Injektion mg/kg

T/C %

Formel 4

06

LE

36,00

246

LE/cis-PDD

24,00

>500 (3/6)

Formel 5

BDFj

LE

40,00

200

Formel 6

BDFt

LE

6,00

207

Formel 7

BDFj

LE

128

229 (1/6)

LE/cis-PDD

64

144

Formel 8

BDF,

LE

24

214

LE-cis-PDD

18

144

Formel 9

BDF]

LE

128

>643 (4/6)

LE/cis-PDD

96

150

Formel 10

BDFj

LE

128

>643 (3/6)

LE/cis-PDD

96

188

Formel 11

BDFj

LE

8

229

Formel 12

BDFj

LE

80

283

LE/cis-PDD

80

231

Formel 13

BDF,

LE

30

217

LE/cis-PDD

15

188

Formel 14

BDF!

LE

6

200

LE/cis-PDD

6

163

Formel 15

BDF]

LE/cis-PDD

16

230

a: Mehr Information bezüglich derTestmethode und der Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary interprétation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977;

b: 02 = Mäusebezeichnung B6D2F! (BOF^; 03 = Mäusebezeichnung C 57 BL/6; 06 = Mäusebezeichnung CDoF! (CDFj); c: PS = Lymphozytische P 388-Leukämie; LE = Lymphoide L 1210-Leukämie; EM = Ependymoblastom;

B] = B16-Melanocarcinom;

d: Die Überlebenszeitspanne ist das Verhältnis der Überlebenszeiten der behandelten Mäuse (T) gegenüber nicht-behan-delten Mäusen (C) ; die therapeutische Aktivität ist bei T/C> 125 signifikant.

LE/cis-PDD bedeutet resistent gegenüber cis-PDD. 55 Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt.

Die Verbindungen werden nach der Methode von S. C. Dhara «Indian J. Chem. 8.», 193 (1970) hergestellt.

60

Beispiel 1

Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) der Formel (3)

3.

65

CHo—NH, Ct

' \y pt

/v

7

658 244

Zu einer Lösung von 16 g K2PtCl4 in 160 ml Wasser wird eine Lösung von 26,4 g KJ in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 5 min in einem Wasserbad erhitzt.

Anschliessend werden 6,4 g l,l-di(aminomethyl)cyclohexan zugesetzt. Nachdem die Mischung 5 min gerührt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heissem Wasser, zweimal mit kaltem Äthylalkohol und zweimal mit Äther gewaschen.

11,8g des auf diese Weise gebildeten Di jodderivats werden zu einer Lösung von 6,6 g AgN03 in 48 ml Wasser zugegeben.

Nachdem die Mischung 10 min bei 95 bis 100 °C gerührt worden ist, wird das AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem klaren Filtrat werden 3,28 g KCl zugesetzt und die Mischung 12 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt. Nachdem die Mischung gekühlt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 6,0 g

Analyse (Gew.-%)

Berechnet: C 23,53; H 4,45; N 6,87; Pt 47,80

Gefunden: C 23,32; H 4,46; N 6,86; Pt 47,63

Beispiel 2

Herstellung von Cis-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanhydro-xymalonatplatin-(II) der Formel (4)

iL o

II

-NH, O C

\ /

A

CH,— NH, Ct

,2 \2 /

Pt

CH,

-NH.

Ct werden zu einer Lösung von 1 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben. Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird 10 das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dem klaren Filtrat werden 0,63 g 1,2,4-Tricarboxybenzol zugesetzt und die Mischung 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 0,8 g (45 Gew.-%)

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet: C 36,24; H 4,29; N 4,97 Gefunden: C 36,42; H 4,13; N 4,77

20 Beispiel 4

Cis-l,l-di(aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat)-platin-(II) der Formel 6

6.

— O

15

25

CH,

/\ •NH2 O-

OH

30

ch2cl ch2ci

1,6 g des Dichlorderivats, hergestellt gemäss Beispiel 1 der folgenden Formel (3)

3.

CHo—NH, et

\ /

Pt /\

CHZ NHj Cl werden zu einer Lösung von 1,28 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,456 g Hydroxyma-lonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt.

Nach einem Rühren während 2 h bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute: 77 Gew.-%

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet: C 29,01; H 4,43; N 6,15; Pt 42,84; O 17,58

Gefunden: C 28,77; H 4,38; N 6,18; Pt 42,96; O 17,54.

Schmelzpunkt: 248 °C (Zersetzung).

Beispiel 3

Cis-4-carboxyphthalat-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanpla-tin-(II) der Formel 5

1,6 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben.

35 Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dem klaren Filtrat wird einé Lösung von 0,73 g Monochlores-sigsäure und 0,45 g KOH in 25 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Nieder-

40 schlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 1,3 g (Gew.-%)

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet: C 27,49; H 4,23; H 5,34 Gefunden: C 27,43; H 4,21; H 5,55

45

Beispiel 5

Cis-1, l-di(aminomethyl)-cyclohexanmalonatplatin-(II) der Formel 15

15.

CH,

Jy_

-NH2

• nh2 ^~o-

60

\^/^C00H

1,2 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats der Formel 3

Diese Verbindung wird bereits in der NL-OS 79 047 40 erwähnt, ihre Herstellung ist jedoch für die folgenden Beispiele wichtig.

65 Zu dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt.

658 244

8

Ausbeute: 1,0 g (59 Gew.-%)

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet: C 30,07; H 4,59; H 6,38; Pt 44,40; O 14,57 Gefunden: C 29,98; H 4,54; H 6,32; Pt 44,32; O 14,57

Beispiel 6

Cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-ethylmalonatplatin-(II)

der folgenden Formel 7

c2hs

C,H

ZnS

ch,

NH,

;pt

-nh,

c2h5

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.

Ausbeute: 65 Gew.-%

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet + 2 H20: C 29.33; H 5,74; N 5,70 Gefunden: C 29,23; H 5,64; N 5,71

Beispiel 7

Cis-2,2-diethyI-l,3-diaminopropan-2-hydroxymaIonatpIatin-(II) der Formel 8 g

0,5 gdesHydroxymalonatderivats, das gemäss Beispiel 7 (Formel 8) hergestellt worden ist, werden in 25 ml Wasser suspendiert.

1,105 mlO,1 NNaOH werden zugesetzt, und die Mischung 5 wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt.

Die klare Lösung wird zum Trocknen eingedampft und der zurückbleibende Feststoff getrocknet.

Ausbeute: 0,4 g (72 Gew.-%)

Analyse: (Gew.-%)

10 Berechnet + 2 ILO: C 23,91; H 4,61; N 5,58 Gefunden: C 23,75; H 4,44; N 5,52

Beispiel 10

Cis-1,l-di(aminomethyl)cyclohexan-l,l-cyclobutandicarbo-15 xylatplatin-(II) der Formel 12 12.

20

CH,

ch,

-NH,

;pt

-nh,

O

II

-c

25

c2hs c2h5

ch,

CH,

nh,

:pt

-NH2

oh wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt. Ausbeute: 87 Gew.-%

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet + Vi H20: C 26,55; H 4,68; N 6,19 Gefunden: C 26,67; H 4,56; N 6,23 Das Natriumsalz dieser Verbindung der Formel 13 13.

30

35

0

2 g der gemäss Beispiel 1 (Formel 3) hergestellten Dichlorver-bindung werden zu einer Lösung von 1,6 g AgN03 in 25 ml Wasser zugesetzt.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,677 g 1,1-Cyclo-butandicarbonsäure und 0,547 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt.

Nach 2 h bei Zimmertemperatur und 1 h bei 0 °C wird der weisse Niederschlag abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute: 1,4 g (Gew.-%)

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet + H20: C 33,80; H 5,27; N 5,63

Gefunden: C 33,98; H 5,02; N 5,77

Beispiel 11

40 Cis-2,2-diethyl-l ,3-diaminopropan-l, 1-cyclobutandicarbo-

c2h5

ch,

-nh,

:Pt c2Hs ch2-

-nh2

wird nach Beispiel 9 hergestellt.

0

II

-Cv

-c'

II

0

~~0 Na xylatplatin-(II) der Formel 9 C2H5 CHZ.

CzH5 ch2

-NH,

nh,

9.

:pt

Beispiel 8

Cis-1, l-di(aminomethyl)cyclohexan-2-äthylmalonatplatin-

(II) der Formel 10

10

wird nach der Methode des Beispiels 10 hergestellt. 50 Ausbeute: 64 Gew.-%

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet + 2,5 H20: C 30,46; H 5,70; N 5,47; Pt 38,07 Gefunden: C 30,40; H 5,44; N 5,37; Pt 38,16

55 Beispiel 12

Cis-1, l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II)-nitrat der Formel 11

11.

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.

Ausbeute: 64 Gew.-%

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet + 1,5 H.O: C31,57;H5,50;N5,67; 017,79; Pt 39,43

Gefunden: C 31,36; H 5,47; N 5,69; O 18,02; Pt 39,58 Beispiel 9

Cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-(Il)-natriumsalz der Formel 13.

60

ch2 ■

ch,

-nh,

;pi-

-(no3)2

-nh,

4 g Cis-dichlor-1, l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) 65 (0,0097 Mol) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert. Dazu werden 3,1 g AgNOs (0,0182 Mol) zugesetzt, und anschliessend wird die Mischung während 1 h auf 40 °C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird.

9

658 244

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen.

Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.

Gewicht der festen Substanz: 4,17 g (93,5 Gew.-%) Schmelzpunkt: explodiert bei ungefähr 240 °C, zersetzt sich langsam bei Temperaturen unterhalb 240 °C Analyse: (Gew.-%)

Berechnet: C 20,83; H 3,93; N 12,14 Gefunden: C 20,9 ; H 4,1 ; N 11,9 'H-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Varian T60) bezüglich TMS:

CH2 (Ring): 1,37 ppm CH2 (NH2): 2,30 ppm NH2: 5,67 ppm Satelliten:

5,20 ppm : 6,18 ppm

Jl95Pt_lH: 58 Hz

Beispiel 13

Cis-1, l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II)-oxalat der Formel 14 14.

4,1 g Cis-dichlor-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,01 Mol) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert.

Dazu werden 3,2 g AgN03 (0,019 Mol) gegeben, und anschliessend wird die Mischung während 1 h auf 40 °C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird.

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen. Dem Filtrat werden 2,02 g Kaliumoxalat (0,01 Mol) zugesetzt, worauf die Mischung wäh-io rend 1 h bei Zimmertemperatur gerührt wird.

Anschliessend wird der geformte Feststoff abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.

Gewicht, trocken: 3,7 g (87 Gew.-%)

Analyse (Gew.-%):

15 Berechnet + 1,5H20: C26,55;H4,68;N6,19;Pt43,13; 019,45

Gefunden: C 26,6 ;H4,6 ;N6,2 ; Pt 43,4 ; O 19,2 'H-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Varian T60) bezüglich 20 TMS:

CH2 (Ring): 1,32 ppm CH2(NH2): 2,17 ppm NH2: 5,45 ppm Satelliten: 4,83 ppm 25 : 6,08 ppm

Jl95Pt_lH:: 76 Hz

3 Blatt Zeichnungen

Claims

658 244

PATENTANSPRÜCHE

1. Platin-(II)-diamin-Komplexe der Formel 1 %

c2h5

r

\ 4—/

c H >t

/ \V /\

c2h5

ch,

CH,

NH2

-nh2 "^o-

OH

-nh,

R3

entspricht. 0
7. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekenn-io zeichnet, dass er der Formel 9
9. ?

worin

Ri und R2 jeweils für Äthyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine Cyclo-hexylgruppe bilden,

R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und X beziehungsweise die beiden X zusammen eine Malonat-gruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonat-gruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bischloracetat-

CzH5

15

c2h5

ch2-

ch,

-NH,

;pt

•NH,

entspricht.
8. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekenn-gruppe, eineCyclobutan-l,l-dicarboxylatgruppe, eineDinitrat- 2o ze'c^net:' ^ass er ^er Formel 10 ^

gruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz dieser j0_ p

Gruppen bedeutet. Ch9 nh,
2. Platindiamin-Komplex gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er der Formel 4
4. n

25

o<

-c\ ,c2hS

:pt ch2 nh2

CH,

nh, 0 c

\2 /

■o c

II

0

h ch2 nh2 0-

-C OH I!

0

entspricht.
9. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er der Formel 11 30 11.

entspricht.
3. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er der Formel 5

35

ch2 nh2

;pt-

-(no3)2

ch,

-nh,
s.

ch,

ch,

-nh,

:pt

-nh,

"0 C

II

0

entspricht.
10. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er der Formel 12

XX " £ Ï

ch2 nhz rV

entspricht. \ A.
4. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 45 ^ch2 uh2

zeichnet, dass er der Formel 6

entspricht.

o

;pt
6.

ch,

ch,

-nh,
11. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch II gekennzeichnet, dass er der Formel 13

c CH2Ct 50

:Pt

-NH,

-0 c ch,cl

II

o c2H5

55

ch,

-nh,

entspricht.
5. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekenn- c Jh5 ^CH2 • zeichnet, dass er der Formel 7

X^pt

-nhz "^0-

0

II

c\ /H

c ^ona

II

0

C2H5

c2h5

ch,

CH,

NH,

0

II

,0 c

;pt

-nh,

entspricht.
12. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch C2 h5 60 gekennzeichnet, dass er der Formel 14

o

—nh2 ,o~ "

65

entspricht.
6. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er der Formel 8

ch,

ch,

;pt

-nh,

658 244

entspricht.
13. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er der Formel 15
15.

ch,

vch,

verwendet wird.
19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 8

■ nh,

CZHS

ch2-

<

H io C2H5 ^CH2-verwendet wird.

_a nh2

-NH2 ^^0-

oh entspricht.
14. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zuberei- 20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

tung zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin-(II)- dass a's Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der diamin-Komplexes, dadurch gekennzeichnet, dass als Platin- 15 Formel 9

(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 1 9. P

C2h5

R' Â~

c M

/V?

■nh, .x \ /

X

•NH, X

20

ch2-

-NH,

;pt

•nh,

• r3

verwendet wird, worin Rls R2, R3, R4 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
15. Verfahrennach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 4
ki. 0

C2h5 ch2"

II

verwendet wird. 0
21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, 25 dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der

Formel 10

10

30

CH? NH,

ch2 nh2

:pt ch,

CH,

■nh, 0 c

^ /

/\ ■nh2 0-

H

■0 C

II

0

c2 h5

h

-c oh

II 0

verwendet wird.
22. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, 35 dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formelll ^

verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 5

5^

0

40

CK

ch,

■NH,

;pt-

-(no3)2

CH,

■nh,

CH,

ch,

-NH,

-nh2 ^^0-

eoo H verwendet wird.
23. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, 1 J dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der

Formel 12

verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 6 g ch,

ch,

•nh2

j>pt

-nh,

■c ch2cl

50 < X

'ch2 nh2 ^0-

verwendet wird.

55 24. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der

-ch,cl

Formel 13

verwendet wird. 0
18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 7

JL 0

60

c2H5

c2hs c, h

2 5

ch,

CH,

nh,

;Pi

-nh,

c2H5

C2H5

CH,

ch,

11

-nhz /°"

-nhz ^"0-

0

ÌI

-cN -C

II

0

"ONa

65 verwendet wird.

H 25. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

dass als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 14

658 244

CH,

ch,

-nh2 c i2 >>>SS^Ssv0

hergestellt wird.
32. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 6
6.

-NH,

V

verwendet wird.
26. Verfahren zur Herstellung von Platin-(II)-diamin-Kom-plexen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin X eine Dinitrat- io gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel ch,

ch,

•nh,

:pt

-nh,

„o c CHZCL

•0 c ch,cl

I

0

R,

r

C •

V7"

R, C WH, ,C1

\ /

XPt hergestellt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 7

15

/ V? / \

r, c-

? I

C2h5

20 c2h5

ch,

ch,

worin Ri, R2, R3 und R4 dieselbe Bedeutung haben wie im Anspruch 1, mit einer Silbernitratlösung umsetzt.
27. Verfahren zur Herstellung von Platin-(II)-diamin-Kom- hergestellt wird, plexen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin X alle übrigen

' nhz /°--nh2 ^"^0-

c2h5
34. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,

Bedeutungen ausser Dinitrat aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 8 dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel 25

c -

V*

h

■WH, Cl

\ / ,Pi

•NH, Cl c2hs

30

«3

ch2-

C^Hg ^CH2-

hergestellt wird.

8_

nh2 /°~ -nhg ^^o-

oh
35. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,

worin Ru R2, R3 und R4 dieselbe Bedeutung haben wie im Anspruch 1, mit einer Silbernitratlösung umsetzt und das erhal- 35

tene Dinitrat anschliessend mit den entsprechenden Carbonsäu- dass eine Verbindung der Formel 9 ren umsetzt.

9- 9
28. Verfahren nach Anspuch 26, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 11
11.

CE^5

40

UH,

ex ch,

ch2 nh2

;pi (no3)2

CzH5

ch,

CHo

-nh2 o

J^Pt

•nh,

-nh,

hergestellt wird.
29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,

dass die erhaltene Verbindung der Formel 1 mit einer Natriumhydroxidlösung zu ihrem Natriumsalz umgesetzt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, 50 dass eine Verbindung der Formel 4

hergestellt wird.

45 36. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 10

,CHV NH, O-

0 »

■C h

CH2- h'H2 O-

— II ch2 nh2 ^,0 c ch2 nh, ^^^0 c

II

0

c2h5

-C OH II 0

55 hergestellt wird.
37. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 12

hergestellt wird.
31. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 5

5^

0

60

CH,

CH,

-nhz

J^Pt

-nh,

•0 C

II 0

eoo H

iL

ch2 nh2

ch2 nh2

65

0

II

-c -,

II

0

hergestellt wird.
38. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 13

5

658 244

c2H5

c2h5

CH,

ck,

a

-nhz

-nh2 ^0-

0

II

-CN

-c'

II

0

s0na hergestellt wird.
39. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, 10 dass eine Verbindung der Formel 14
\U.

o

— nhz 15

^Xpt '

ch,

ch,

•NH,

hergestellt wird.

V

20