CH658244A5 - NEW PLATINUM COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OF CANCER. - Google Patents
NEW PLATINUM COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OF CANCER. Download PDFInfo
- Publication number
- CH658244A5 CH658244A5 CH5718/83A CH571883A CH658244A5 CH 658244 A5 CH658244 A5 CH 658244A5 CH 5718/83 A CH5718/83 A CH 5718/83A CH 571883 A CH571883 A CH 571883A CH 658244 A5 CH658244 A5 CH 658244A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- platinum
- compound
- diamine complex
- corresponds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 title description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 38
- -1 Platinum (II) diamine Chemical class 0.000 claims description 36
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical group OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyoxycarbonylbenzoic acid Chemical group OC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims 2
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical group CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical group CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BQBCAHILGYZBQP-UHFFFAOYSA-N sodium;platinum(2+) Chemical compound [Na+].[Pt+2] BQBCAHILGYZBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Platindiamin-Komplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zur Herstellung von sie enthaltenden medizinischen Zubereitungen zur Behandlung 25 von Krebs. The invention relates to new platinum diamine complexes and processes for their preparation and processes for the production of medical preparations containing them for the treatment of cancer.
Derartige Platindiamin-Komplexe sind aus einer Arbeit von A. P. ZippundS. G. Zipp, «J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), Seite 739, bekannt. Dort wird die Anwendung von Cis-platindiamin-dichlorid (PDD) zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird 30 angegeben, dass die Platinverbindungen ein breites Aktivitätsspektrum als Antitumormittel besitzen, dass sie jedoch auch ernsthafte Nachteile aufweisen, insbesondere insofern, als sie gegenüber den Nieren toxisch sind. Um der Nierentoxizität entgegenzuwirken, wird ein Cis-platindiamindichlorid oft in 35 Kombination mit einer anderen Substanz verwendet oder mit grossen Mengen einer Flüssigkeit verabreicht, wobei man auch noch andere Methoden anwenden kann, um ein ausreichendes Durchströmen der Nieren zu bewirken. Eine Anzahl anderer Platindiamin-Komplexe ist bekannt, einschliesslich Verbindun- 40 gen der folgenden Formel (2). Such platinum diamine complexes are from a work by A. P. ZippundS. G. Zipp, «J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), page 739. There the use of cis-platinum diamine dichloride (PDD) for the treatment of cancer is described. It is stated that the platinum compounds have a broad spectrum of activity as anti-tumor agents, but that they also have serious disadvantages, particularly in that they are toxic to the kidneys. To counteract kidney toxicity, cis-platinum diamine dichloride is often used in combination with another substance or administered with large amounts of a liquid, although other methods can be used to ensure adequate flow through the kidneys. A number of other platinum diamine complexes are known, including compounds of the following formula (2).
2. 2nd
gegenüber Nieren toxisch ist, die Substanz gegenüber der Milz eine toxische Wirkung zeigt. Sogenannte «Platin Blues», eine Mischung aus verschiedenen Mengen aus fünf oder mehr untrennbaren Verbindungen, wurden ebenfalls zur Behandlung von Krebs beschrieben. is toxic to kidneys, the substance has a toxic effect on the spleen. So-called "platinum blues", a mixture of different amounts of five or more inseparable compounds, have also been described for the treatment of cancer.
In den NL-OS 73,04880; 73,04881; 73,04882 und 77,03752 wird eine grosse Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschliesslich der Verbindung der folgenden Formel (2) In NL-OS 73.04880; 73.04881; 73.04882 and 77.03752 a large number of platinum diamine complexes including the compound of the following formula (2)
2. 2nd
ax nh2 Cl beschrieben. In allen diesen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt mit dem Kern verknüpft. Die Verbindungen der zuerst genannten 3 NL-OS wurden mit Cis-Platindia-mindichlorid verglichen, wobei man feststellte, dass sie bessere Wirkungen zeigten. In keiner dieser NL-OS wird etwas über die Nierentoxizität ausgesagt. ax nh2 Cl described. In all of these compounds with a nucleus, the nitrogen atoms are linked directly to the nucleus. The compounds of the first 3 NL-OS were compared to cis-platinum di-mindichloride and were found to have better effects. Nothing in these NL-OS says anything about kidney toxicity.
In der NL-OS 79,04740 werden Platindiamin-Komplexe beschrieben, die der Formel (1) NL-OS 79.04740 describes platinum diamine complexes which have the formula (1)
r1 -ç-C M r1 -ç-C M
/Vi1 c-1 / Vi1 c-1
R3 R3
r, r,
NHfl yf\ NHfl yf \
\ / \ /
X X
•nh, • nh,
entsprechen, wobei Rj und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei Rx und R2 zusammen eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppe darstellen können, und R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder " nicht-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, und X eine anionische Gruppe ist. correspond, where Rj and R2 independently of one another represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, where Rx and R2 together can represent a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, and R3 and R4 independently of one another represent a hydrogen atom or a substituted or "unsubstituted alkyl, aryl or aralkyl group, and X is an anionic group.
Es wurden nunmehr neue Platindiamin-Komplexe geschaffen, die sich durch die folgende Formel (1) New platinum diamine complexes have now been created, which are represented by the following formula (1)
1. 1.
Cü<" Cü <"
nh2 Cl nh2 Cl
In Wadley Medicai Bulletin, Band 7, Nr. 1, wird auf den Seiten 114 bis 134 eine grosse Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschliesslich Cis-platindiamindichlorid, zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch in diesem Falle wird die Nierentoxizität als grösster Nachteil dieser Verbindungen erwähnt. A large number of platinum diamine complexes, including cis-platinum diamine dichloride, for the treatment of cancer are described on pages 114 to 134 of Wadley Medicai Bulletin, Volume 7, No. 1. In this case, too, kidney toxicity is mentioned as the major disadvantage of these compounds.
In «Chem. and Eng. News», 6. Juni 1977, wird auf den Seiten 29 bis 30 ebenfalls Cis-platindiaminchlorid und sein Einsatz zur Behandlung von Krebs beschrieben. Die Nierentoxizität wird ebenfalls als grösster Nachteil dieser Verbindung erwähnt. In «Chem. and eng. News », June 6, 1977, pages 29 to 30 also describes cis-platinum diamine chloride and its use in the treatment of cancer. Kidney toxicity is also mentioned as the main disadvantage of this compound.
In einem Artikel in «Cancer Chemotherapy Reports», Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, wird auf den Seiten 629 bis 641 die Nierentoxizität von Cis-platin-II-diamindichlorid ebenfalls erwähnt. Infolge der Toxizität von PDD gegenüber den Nieren und seines geringen therapeutischen Indexes wurde nach anderen Platinkomplexen zur Behandlung von Krebs gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen aus Cis-platindiamin-II-dichlorid mit anderen chemotherapeutischen Mitteln getestet. Es wurden auch neue Platinkomplexe untersucht, sie stellten sich jedoch als toxisch heraus. Es wurde beispielsweise gefunden, dass, obwohl Cis-dichlorbiscyclophenylaminplatin-(II) nur leicht In an article in "Cancer Chemotherapy Reports", Part 1, Volume 59, No. 3, May / June 1975, the kidney toxicity of cis-platinum-II-diamine dichloride is also mentioned on pages 629 to 641. Due to the toxicity of PDD to the kidneys and its low therapeutic index, other platinum complexes for the treatment of cancer have been sought. For this purpose, combinations of cis-platinum diamine II dichloride with other chemotherapeutic agents were tested. New platinum complexes have also been studied, but have been found to be toxic. For example, it has been found that although cis-dichlorobiscyclophenylamine platinum (II) is only slightly
45 45
50 50
\ Â \ Â
.c M .c M
w c- w c-
I I.
r3 r3
nno yA no no
\ / Vt r, \ / Vt r,
•nh, • nh,
auszeichnen, worin distinguish in which
Ri und R2 jeweils eine Äthylgruppe sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Cyclo-hexylgruppe bilden, Ri and R2 are each an ethyl group or together with the carbon atom to which they are linked form a cyclohexyl group,
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, und X bzw. die beiden X zusammen eine Malonatgruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carbo-xyphthalatgruppe, eineBis-chloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalat-gruppe oder ein Natriumsalz einer dieser Gruppen versinnbildlicht. R3 and R4 each represent a hydrogen atom, and X and the two X together represent a malonate group, an ethylmalonate group, a hydroxymalonate group, a carboxy-phthalate group, a bis-chloroacetate group, a cyclobutane-1,1-dicarboxylate group, a dinitrate group or an oxalate group or a sodium salt of one of these groups.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise, ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung, in denen diese 65 Verbindungen als Wirkstoffe eingesetzt werden, sowie die auf diese Weise erhaltene geformte medizinische Mittel. The invention further relates to a process for the production of these compounds in a manner known per se, a process for the production of a medical preparation in which these 65 compounds are used as active substances, and the shaped medical compositions obtained in this way.
Umfangreiche Untersuchungen durch das National Cancer Institute, Bethesda, USA und durch die European Organization Extensive examinations by the National Cancer Institute, Bethesda, USA and by the European Organization
55 55
60 60
658 244 658 244
6 6
io for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, io for Research on the Treatment of Cancer, Brussels, Belgium,
haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegenüber Krebs im Vergleich zu den bisher bekannten Platin-Komplexen, die in der Praxis zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt worden sind, wie Cis-platindiamindichlorid (PDD), besitzen, wobei die erfindungsgemässen Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität ausüben. have shown that the compounds according to the invention have a high therapeutic activity against cancer in comparison to the previously known platinum complexes which have been used in practice to combat cancer, such as cis-platinum diamine dichloride (PDD), the compounds according to the invention only have little or no kidney toxicity.
Wie aus den therapeutischen Aktivitätswerten, die in der Tabelle A zusammengefasst sind, hervorgeht, zeigen die neuen Verbindungen eine signifikante Antitumoraktivität gegenüber einer grossen Anzahl verschiedener Tumortypen, wie lymphozytischer P388-Leukämie (PS), Lymphoida-L-1210-Leukämie (LE), Ependymoblastom und B 16-Melanocarcinom (B1). Die 15 therapeutische Aktivität der relativ neuen Verbindung ist höher als diejenige des Cis-platindiamindichlorids (PDD), welches als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum verwendet wird. As can be seen from the therapeutic activity values summarized in Table A, the new compounds show significant antitumor activity against a large number of different tumor types, such as lymphocytic P388 leukemia (PS), lymphoid L-1210 leukemia (LE), Ependymoblastoma and B 16 melanocarcinoma (B1). The therapeutic activity of the relatively new compound is higher than that of cis-platinum diamine dichloride (PDD), which is used as an experimental clinical chemotherapeutic agent.
Ein sehr schwerwiegender Nachteil des in der Praxis verwen- 20 deten PDD sowie von allen anderen Platin-II-Komplexen mit Antikrebsaktivität, die bisher bekannt waren (mit Ausnahme der Verbindungen, die in der NL-OS 79,04740 beschrieben werden) liegt, wie bereits erwähnt, in der hohen Toxizität dieser Verbindungen, wobei die Nierentoxizität am gefährlichsten ist und die Dosis einschränkt, die in der Praxis verwendet werden kann. A very serious disadvantage of the PDD used in practice and of all other platinum II complexes with anti-cancer activity which have hitherto been known (with the exception of the compounds described in NL-OS 79.04740) lies in how already mentioned, in the high toxicity of these compounds, the kidney toxicity being the most dangerous and restricting the dose that can be used in practice.
In überraschender Weise zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf die Nieren. Dies geht aus histologischen Untersuchungen von Ratten nach einer Behandlung mit toxischen Dosen der nachfolgend beschriebenen Verbindungen hervor, während bei ähnlichen Untersuchungen mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen festgestellt wurden. Surprisingly, the compounds according to the invention show no adverse side effects on the kidneys. This is evident from histological studies of rats after treatment with toxic doses of the compounds described below, while similar studies with PDD have shown serious kidney damage.
Die neuen Komplexe üben auch keinen nachteiligen Einfluss auf die Aktivität der Nieren aus. Eine allgemein anerkannte signifikante Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität betrifft die Untersuchung des Prozentsatzes an Harnstoff-Stick-stoff im Blut (Blutharnstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtproteinstickstoff (NPN) bezeichnet wird. The new complexes also have no adverse effect on kidney activity. A generally accepted significant method for determining kidney toxicity involves examining the percentage of urea nitrogen in the blood (blood urea nitrogen BUN), also known as non-protein nitrogen (NPN).
Ferner gibt es Anzeichen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen keinen Einfluss auf den Harnstoff-Stickstoffgehalt im Blut ausüben. Dosen, die sowohl der LD10-Menge als auch der LD50-Menge der Harnstoff-Stickstoffgehalte im Blut entprechen, sind mit den Kontrollwerten identisch. Demgegenüber zeigt die Verbindung PDD bei einer LD10-Dosis nach den angegebenen Zeitspannen bereits eine vierfache Zunahme der Harnstoff-Stickstoffgehalte, wobei dieser Wert bei einer LD5rrDosis um einen Faktor von nicht weniger als 11 erhöht ist. There are also signs that the compounds according to the invention have no influence on the urea nitrogen content in the blood. Doses that correspond to both the LD10 and LD50 levels of urea nitrogen levels in the blood are identical to the control values. In contrast, the compound PDD already shows a fourfold increase in the urea nitrogen contents with an LD10 dose after the specified time periods, this value being increased by a factor of not less than 11 with an LD5rr dose.
Tabelle A Anticancerogane in Mäusen3 Table A Anticancerogans in mice 3
Verbindung connection
Mäusebezeichnung Mouse name
Tumorc Tumorc
Dosis/Injektion mg/kg Dose / injection mg / kg
T/C % T / C%
Formel 4 Formula 4
06 06
LE LE
36,00 36.00
246 246
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
24,00 24.00
>500 (3/6) > 500 (3/6)
Formel 5 Formula 5
BDFj BDFj
LE LE
40,00 40.00
200 200
Formel 6 Formula 6
BDFt BDFt
LE LE
6,00 6.00
207 207
Formel 7 Formula 7
BDFj BDFj
LE LE
128 128
229 (1/6) 229 (1/6)
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
64 64
144 144
Formel 8 Formula 8
BDF, BDF,
LE LE
24 24th
214 214
LE-cis-PDD LE-cis-PDD
18 18th
144 144
Formel 9 Formula 9
BDF] BDF]
LE LE
128 128
>643 (4/6) > 643 (4/6)
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
96 96
150 150
Formel 10 Formula 10
BDFj BDFj
LE LE
128 128
>643 (3/6) > 643 (3/6)
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
96 96
188 188
Formel 11 Formula 11
BDFj BDFj
LE LE
8 8th
229 229
Formel 12 Formula 12
BDFj BDFj
LE LE
80 80
283 283
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
80 80
231 231
Formel 13 Formula 13
BDF, BDF,
LE LE
30 30th
217 217
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
15 15
188 188
Formel 14 Formula 14
BDF! BDF!
LE LE
6 6
200 200
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
6 6
163 163
Formel 15 Formula 15
BDF] BDF]
LE/cis-PDD LE / cis-PDD
16 16
230 230
a: Mehr Information bezüglich derTestmethode und der Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary interprétation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977; a: More information regarding the test method and interpretation can be found in Instruction 14, Screening data summary interprétation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977;
b: 02 = Mäusebezeichnung B6D2F! (BOF^; 03 = Mäusebezeichnung C 57 BL/6; 06 = Mäusebezeichnung CDoF! (CDFj); c: PS = Lymphozytische P 388-Leukämie; LE = Lymphoide L 1210-Leukämie; EM = Ependymoblastom; b: 02 = mouse designation B6D2F! (BOF ^; 03 = mouse name C 57 BL / 6; 06 = mouse name CDoF! (CDFj); c: PS = lymphocytic P 388 leukemia; LE = lymphoid L 1210 leukemia; EM = ependymoblastoma;
B] = B16-Melanocarcinom; B] = B16 melanocarcinoma;
d: Die Überlebenszeitspanne ist das Verhältnis der Überlebenszeiten der behandelten Mäuse (T) gegenüber nicht-behan-delten Mäusen (C) ; die therapeutische Aktivität ist bei T/C> 125 signifikant. d: The survival time is the ratio of the survival times of the treated mice (T) to untreated mice (C); therapeutic activity is significant at T / C> 125.
LE/cis-PDD bedeutet resistent gegenüber cis-PDD. 55 Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt. LE / cis-PDD means resistant to cis-PDD. 55 The preparation of the aforementioned compounds is shown in the following examples.
Die Verbindungen werden nach der Methode von S. C. Dhara «Indian J. Chem. 8.», 193 (1970) hergestellt. The compounds are prepared according to the method of S. C. Dhara "Indian J. Chem. 8.", 193 (1970).
60 60
Beispiel 1 example 1
Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) der Formel (3) Cis-dichloro-l, l-di (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) of the formula (3)
3. 3rd
65 65
CHo—NH, Ct CHo-NH, Ct
' \y pt '\ y pt
/v / v
7 7
658 244 658 244
Zu einer Lösung von 16 g K2PtCl4 in 160 ml Wasser wird eine Lösung von 26,4 g KJ in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 5 min in einem Wasserbad erhitzt. A solution of 26.4 g of KJ in 20 ml of water is added to a solution of 16 g of K2PtCl4 in 160 ml of water and the mixture is heated in a water bath for 5 minutes.
Anschliessend werden 6,4 g l,l-di(aminomethyl)cyclohexan zugesetzt. Nachdem die Mischung 5 min gerührt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heissem Wasser, zweimal mit kaltem Äthylalkohol und zweimal mit Äther gewaschen. 6.4 g of l, l-di (aminomethyl) cyclohexane are then added. After the mixture has been stirred for 5 min, the precipitate is filtered off and washed three times with hot water, twice with cold ethyl alcohol and twice with ether.
11,8g des auf diese Weise gebildeten Di jodderivats werden zu einer Lösung von 6,6 g AgN03 in 48 ml Wasser zugegeben. 11.8 g of the di iodine derivative formed in this way are added to a solution of 6.6 g of AgNO 3 in 48 ml of water.
Nachdem die Mischung 10 min bei 95 bis 100 °C gerührt worden ist, wird das AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem klaren Filtrat werden 3,28 g KCl zugesetzt und die Mischung 12 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt. Nachdem die Mischung gekühlt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. After the mixture has been stirred at 95 to 100 ° C. for 10 min, the AgJ is filtered off and washed with water. 3.28 g of KCl are added to the clear filtrate and the mixture is stirred at 95 to 100 ° C. for 12 minutes. After the mixture has been cooled, the precipitate is filtered off and washed with water.
Ausbeute: 6,0 g Yield: 6.0 g
Analyse (Gew.-%) Analysis (% by weight)
Berechnet: C 23,53; H 4,45; N 6,87; Pt 47,80 Calculated: C 23.53; H 4.45; N 6.87; Pt 47.80
Gefunden: C 23,32; H 4,46; N 6,86; Pt 47,63 Found: C 23.32; H 4.46; N 6.86; Pt 47.63
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von Cis-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanhydro-xymalonatplatin-(II) der Formel (4) Preparation of Cis-l, l-di (aminomethyl) -cyclohexanhydro-xymalonatplatin- (II) of the formula (4)
iL o iL o
II II
-NH, O C -NH, O C
\ / \ /
A A
CH,— NH, Ct CH, - NH, Ct
,2 \2 / , 2 \ 2 /
Pt Pt
CH, CH,
-NH. -NH.
Ct werden zu einer Lösung von 1 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben. Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird 10 das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ct are added to a solution of 1 g AgN03 in 25 ml water. After stirring the mixture for 1 h at 40 ° C., the AgCl is filtered off and washed with water.
Dem klaren Filtrat werden 0,63 g 1,2,4-Tricarboxybenzol zugesetzt und die Mischung 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 0.63 g of 1,2,4-tricarboxybenzene is added to the clear filtrate and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off and washed with water.
Ausbeute: 0,8 g (45 Gew.-%) Yield: 0.8 g (45% by weight)
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet: C 36,24; H 4,29; N 4,97 Gefunden: C 36,42; H 4,13; N 4,77 Calculated: C 36.24; H 4.29; N 4.97 Found: C 36.42; H 4.13; N 4.77
20 Beispiel 4 20 Example 4
Cis-l,l-di(aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat)-platin-(II) der Formel 6 Cis-l, l-di (aminomethyl) cyclohexane bis (chloroacetate) platinum (II) of the formula 6
6. 6.
— O - O
15 15
25 25th
CH, CH,
CH, CH,
/\ •NH2 O- / \ • NH2 O-
OH OH
30 30th
ch2cl ch2ci ch2cl ch2ci
1,6 g des Dichlorderivats, hergestellt gemäss Beispiel 1 der folgenden Formel (3) 1.6 g of the dichloro derivative, prepared according to Example 1 of the following formula (3)
3. 3rd
CHo—NH, et CHo-NH, et
\ / \ /
Pt /\ Pt / \
CHZ NHj Cl werden zu einer Lösung von 1,28 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben. CHZ NHj Cl are added to a solution of 1.28 g AgN03 in 25 ml water.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen. After stirring the mixture for 1 h at 40 ° C., the AgCl is filtered off and washed with water.
Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,456 g Hydroxyma-lonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt. A solution of 0.456 g hydroxymalonic acid and 0.455 g KOH in 10 ml water is added to the clear filtrate.
Nach einem Rühren während 2 h bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. After stirring for 2 h at room temperature, the precipitate is filtered off and dried.
Ausbeute: 77 Gew.-% Yield: 77% by weight
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet: C 29,01; H 4,43; N 6,15; Pt 42,84; O 17,58 Calculated: C 29.01; H 4.43; N 6.15; Pt 42.84; O 17.58
Gefunden: C 28,77; H 4,38; N 6,18; Pt 42,96; O 17,54. Found: C 28.77; H 4.38; N 6.18; Pt 42.96; O 17.54.
Schmelzpunkt: 248 °C (Zersetzung). Melting point: 248 ° C (decomposition).
Beispiel 3 Example 3
Cis-4-carboxyphthalat-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanpla-tin-(II) der Formel 5 Cis-4-carboxyphthalate-l, l-di (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) of formula 5
1,6 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben. 1.6 g of the dichloro derivative (formula 3) prepared according to Example 1 are added to a solution of 1.28 g AgN03 in 25 ml water.
35 Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 35 After stirring the mixture for 1 h at 40 ° C., the AgCl is filtered off and washed with water.
Dem klaren Filtrat wird einé Lösung von 0,73 g Monochlores-sigsäure und 0,45 g KOH in 25 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Nieder- A solution of 0.73 g of monochloroacetic acid and 0.45 g of KOH in 25 ml of water is added to the clear filtrate and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The Lower
40 schlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 40 blow is suctioned off and washed with water.
Ausbeute: 1,3 g (Gew.-%) Yield: 1.3 g (% by weight)
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet: C 27,49; H 4,23; H 5,34 Gefunden: C 27,43; H 4,21; H 5,55 Calculated: C 27.49; H 4.23; H 5.34 Found: C 27.43; H 4.21; H 5.55
45 45
Beispiel 5 Example 5
Cis-1, l-di(aminomethyl)-cyclohexanmalonatplatin-(II) der Formel 15 Cis-1, l-di (aminomethyl) cyclohexane malonate platinum (II) of the formula 15
15. 15.
CH, CH,
CH, CH,
Jy_ Jy_
-NH2 -NH2
• nh2 ^~o- • nh2 ^ ~ o-
60 60
\^/^C00H \ ^ / ^ C00H
1,2 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats der Formel 3 1.2 g of the dichloro derivative of formula 3 prepared according to Example 1
Diese Verbindung wird bereits in der NL-OS 79 047 40 erwähnt, ihre Herstellung ist jedoch für die folgenden Beispiele wichtig. This compound is already mentioned in NL-OS 79 047 40, but its preparation is important for the following examples.
1,6 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben. 1.6 g of the dichloro derivative (formula 3) prepared according to Example 1 are added to a solution of 1.28 g AgN03 in 25 ml water.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen. After stirring the mixture for 1 h at 40 ° C., the AgCl is filtered off and washed with water.
65 Zu dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt. 65 A solution of 0.4 g malonic acid and 0.455 g KOH in 10 ml water is added to the clear filtrate.
Nach einem Rühren während 2 h bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. After stirring for 2 h at room temperature, the precipitate is filtered off and dried.
658 244 658 244
8 8th
Ausbeute: 1,0 g (59 Gew.-%) Yield: 1.0 g (59% by weight)
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet: C 30,07; H 4,59; H 6,38; Pt 44,40; O 14,57 Gefunden: C 29,98; H 4,54; H 6,32; Pt 44,32; O 14,57 Calculated: C 30.07; H 4.59; H 6.38; Pt 44.40; O 14.57 Found: C 29.98; H 4.54; H 6.32; Pt 44.32; O 14.57
Beispiel 6 Example 6
Cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-ethylmalonatplatin-(II) Cis-2,2-diethyl-l, 3-diaminopropane-2-ethylmalonate platinum (II)
der folgenden Formel 7 of the following formula 7
c2hs c2hs
C,H C, H
ZnS ZnS
ch, ch,
ch, ch,
NH, NH,
;pt ; pt
-nh, -nh,
c2h5 c2h5
wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt. is made according to the method of Example 5.
Ausbeute: 65 Gew.-% Yield: 65% by weight
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet + 2 H20: C 29.33; H 5,74; N 5,70 Gefunden: C 29,23; H 5,64; N 5,71 Calculated + 2 H20: C 29.33; H 5.74; N 5.70 Found: C 29.23; H 5.64; N 5.71
Beispiel 7 Example 7
Cis-2,2-diethyI-l,3-diaminopropan-2-hydroxymaIonatpIatin-(II) der Formel 8 g Cis-2,2-diethyI-l, 3-diaminopropane-2-hydroxymaIonatpIatin- (II) of the formula 8 g
0,5 gdesHydroxymalonatderivats, das gemäss Beispiel 7 (Formel 8) hergestellt worden ist, werden in 25 ml Wasser suspendiert. 0.5 g of the hydroxymalonate derivative prepared according to Example 7 (Formula 8) is suspended in 25 ml of water.
1,105 mlO,1 NNaOH werden zugesetzt, und die Mischung 5 wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. 1.105 mlO, 1NNaOH are added and the mixture 5 is stirred for 30 min at room temperature.
Die klare Lösung wird zum Trocknen eingedampft und der zurückbleibende Feststoff getrocknet. The clear solution is evaporated to dryness and the remaining solid is dried.
Ausbeute: 0,4 g (72 Gew.-%) Yield: 0.4 g (72% by weight)
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
10 Berechnet + 2 ILO: C 23,91; H 4,61; N 5,58 Gefunden: C 23,75; H 4,44; N 5,52 10 Calculated + 2 ILO: C 23.91; H 4.61; N 5.58 Found: C 23.75; H 4.44; N 5.52
Beispiel 10 Example 10
Cis-1,l-di(aminomethyl)cyclohexan-l,l-cyclobutandicarbo-15 xylatplatin-(II) der Formel 12 12. Cis-1, l-di (aminomethyl) cyclohexane-l, l-cyclobutanedicarbo-15 xylate platinum (II) of the formula 12 12.
20 20th
CH, CH,
ch, ch,
-NH, -NH,
;pt ; pt
-nh, -nh,
O O
II II
-c -c
25 25th
c2hs c2h5 c2hs c2h5
ch, ch,
CH, CH,
nh, nh,
:pt : pt
-NH2 -NH2
oh wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt. Ausbeute: 87 Gew.-% oh is produced according to the method of Example 5. Yield: 87% by weight
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet + Vi H20: C 26,55; H 4,68; N 6,19 Gefunden: C 26,67; H 4,56; N 6,23 Das Natriumsalz dieser Verbindung der Formel 13 13. Calculated + Vi H20: C 26.55; H 4.68; N 6.19 Found: C 26.67; H 4.56; N 6.23 The sodium salt of this compound of the formula 13 13.
30 30th
35 35
0 0
2 g der gemäss Beispiel 1 (Formel 3) hergestellten Dichlorver-bindung werden zu einer Lösung von 1,6 g AgN03 in 25 ml Wasser zugesetzt. 2 g of the dichloro compound prepared according to Example 1 (formula 3) are added to a solution of 1.6 g AgN03 in 25 ml water.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 h bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen. After stirring the mixture for 1 h at 40 ° C., the AgCl is filtered off and washed with water.
Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,677 g 1,1-Cyclo-butandicarbonsäure und 0,547 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt. A solution of 0.677 g of 1,1-cyclo-butanedicarboxylic acid and 0.547 g of KOH in 10 ml of water is added to the clear filtrate.
Nach 2 h bei Zimmertemperatur und 1 h bei 0 °C wird der weisse Niederschlag abfiltriert und getrocknet. After 2 h at room temperature and 1 h at 0 ° C, the white precipitate is filtered off and dried.
Ausbeute: 1,4 g (Gew.-%) Yield: 1.4 g (% by weight)
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet + H20: C 33,80; H 5,27; N 5,63 Calculated + H20: C 33.80; H 5.27; N 5.63
Gefunden: C 33,98; H 5,02; N 5,77 Found: C 33.98; H 5.02; N 5.77
Beispiel 11 Example 11
40 Cis-2,2-diethyl-l ,3-diaminopropan-l, 1-cyclobutandicarbo- 40 cis-2,2-diethyl-l, 3-diaminopropane-l, 1-cyclobutanedicarbo-
c2h5 c2h5
ch, ch,
-nh, -nh,
:Pt c2Hs ch2- : Pt c2Hs ch2-
-nh2 -nh2
wird nach Beispiel 9 hergestellt. is produced according to Example 9.
0 0
II II
-Cv -Cv
-c' -c '
II II
0 0
~~0 Na xylatplatin-(II) der Formel 9 C2H5 CHZ. ~~ 0 Na xylate platinum (II) of the formula 9 C2H5 CHZ.
CzH5 ch2 CzH5 ch2
-NH, -NH,
nh, nh,
9. 9.
:pt : pt
Beispiel 8 Example 8
Cis-1, l-di(aminomethyl)cyclohexan-2-äthylmalonatplatin- Cis-1, l-di (aminomethyl) cyclohexane-2-ethylmalonate platinum
(II) der Formel 10 (II) of formula 10
10 10th
wird nach der Methode des Beispiels 10 hergestellt. 50 Ausbeute: 64 Gew.-% is produced according to the method of Example 10. 50 yield: 64% by weight
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet + 2,5 H20: C 30,46; H 5,70; N 5,47; Pt 38,07 Gefunden: C 30,40; H 5,44; N 5,37; Pt 38,16 Calculated + 2.5 H20: C 30.46; H 5.70; N 5.47; Pt 38.07 Found: C 30.40; H 5.44; N 5.37; Pt 38.16
55 Beispiel 12 55 Example 12
Cis-1, l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II)-nitrat der Formel 11 Cis-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) nitrate of the formula 11
11. 11.
wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt. is made according to the method of Example 5.
Ausbeute: 64 Gew.-% Yield: 64% by weight
Analyse: (Gew.-%) Analysis: (% by weight)
Berechnet + 1,5 H.O: C31,57;H5,50;N5,67; 017,79; Pt 39,43 Calculated + 1.5 H.O: C31.57; H5.50; N5.67; 017.79; Pt 39.43
Gefunden: C 31,36; H 5,47; N 5,69; O 18,02; Pt 39,58 Beispiel 9 Found: C 31.36; H 5.47; N 5.69; O 18.02; Pt 39.58 Example 9
Cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-(Il)-natriumsalz der Formel 13. Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropane-2-hydroxymalonate platinum (II) sodium salt of the formula 13.
60 60
ch2 ■ ch2 ■
ch, ch,
-nh, -nh,
;pi- ;pi-
-(no3)2 - (no3) 2
-nh, -nh,
4 g Cis-dichlor-1, l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) 65 (0,0097 Mol) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert. Dazu werden 3,1 g AgNOs (0,0182 Mol) zugesetzt, und anschliessend wird die Mischung während 1 h auf 40 °C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird. 4 g of cis-dichloro-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) 65 (0.0097 mol) are suspended in 30 ml of distilled water. 3.1 g of AgNOs (0.0182 mol) are added, and the mixture is then heated to 40 ° C. for 1 h, with light being kept away.
9 9
658 244 658 244
Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen. The silver chloride formed is filtered off and washed with distilled water (10 ml).
Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. The clear filtrate is evaporated under reduced pressure.
Gewicht der festen Substanz: 4,17 g (93,5 Gew.-%) Schmelzpunkt: explodiert bei ungefähr 240 °C, zersetzt sich langsam bei Temperaturen unterhalb 240 °C Analyse: (Gew.-%) Weight of solid substance: 4.17 g (93.5% by weight) Melting point: explodes at approximately 240 ° C, slowly decomposes at temperatures below 240 ° C Analysis: (% by weight)
Berechnet: C 20,83; H 3,93; N 12,14 Gefunden: C 20,9 ; H 4,1 ; N 11,9 'H-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Varian T60) bezüglich TMS: Calculated: C 20.83; H 3.93; N 12.14 Found: C 20.9; H 4.1; N 11.9 'H NMR spectrum in DMSO-d6 (Varian T60) with respect to TMS:
CH2 (Ring): 1,37 ppm CH2 (NH2): 2,30 ppm NH2: 5,67 ppm Satelliten: CH2 (ring): 1.37 ppm CH2 (NH2): 2.30 ppm NH2: 5.67 ppm satellites:
5,20 ppm : 6,18 ppm 5.20 ppm: 6.18 ppm
Jl95Pt_lH: 58 Hz Jl95Pt_lH: 58 Hz
Beispiel 13 Example 13
Cis-1, l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II)-oxalat der Formel 14 14. Cis-1, l-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) oxalate of the formula 14 14.
4,1 g Cis-dichlor-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,01 Mol) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert. 4.1 g of cis-dichloro-l, l-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) (0.01 mol) are suspended in 30 ml of distilled water.
Dazu werden 3,2 g AgN03 (0,019 Mol) gegeben, und anschliessend wird die Mischung während 1 h auf 40 °C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird. 3.2 g of AgNO 3 (0.019 mol) are added, and the mixture is then heated to 40 ° C. for 1 h, with light being kept away.
Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen. Dem Filtrat werden 2,02 g Kaliumoxalat (0,01 Mol) zugesetzt, worauf die Mischung wäh-io rend 1 h bei Zimmertemperatur gerührt wird. The silver chloride formed is filtered off and washed with distilled water (50 ml). 2.02 g of potassium oxalate (0.01 mol) are added to the filtrate, whereupon the mixture is stirred at room temperature for 1 h.
Anschliessend wird der geformte Feststoff abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. The shaped solid is then suction filtered, washed with distilled water and dried.
Gewicht, trocken: 3,7 g (87 Gew.-%) Weight, dry: 3.7 g (87% by weight)
Analyse (Gew.-%): Analysis (% by weight):
15 Berechnet + 1,5H20: C26,55;H4,68;N6,19;Pt43,13; 019,45 15 Calculated + 1.5H20: C26.55; H4.68; N6.19; Pt43.13; 019.45
Gefunden: C 26,6 ;H4,6 ;N6,2 ; Pt 43,4 ; O 19,2 'H-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Varian T60) bezüglich 20 TMS: Found: C 26.6; H4.6; N6.2; Pt 43.4; O 19.2 'H NMR spectrum in DMSO-d6 (Varian T60) with respect to 20 TMS:
CH2 (Ring): 1,32 ppm CH2(NH2): 2,17 ppm NH2: 5,45 ppm Satelliten: 4,83 ppm 25 : 6,08 ppm CH2 (Ring): 1.32 ppm CH2 (NH2): 2.17 ppm NH2: 5.45 ppm Satellite: 4.83 ppm 25: 6.08 ppm
Jl95Pt_lH:: 76 Hz Jl95Pt_lH :: 76 Hz
3 Blatt Zeichnungen 3 sheets of drawings
Claims (44)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8204067A NL8204067A (en) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH658244A5 true CH658244A5 (en) | 1986-10-31 |
Family
ID=19840444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5718/83A CH658244A5 (en) | 1982-10-21 | 1983-10-20 | NEW PLATINUM COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OF CANCER. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5993091A (en) |
| KR (1) | KR910002536B1 (en) |
| AT (1) | AT390610B (en) |
| AU (1) | AU562964B2 (en) |
| BE (1) | BE898058A (en) |
| CA (1) | CA1229618A (en) |
| CH (1) | CH658244A5 (en) |
| CS (1) | CS242888B2 (en) |
| DD (1) | DD217522A5 (en) |
| DE (1) | DE3337333A1 (en) |
| DK (2) | DK483083A (en) |
| ES (1) | ES526670A0 (en) |
| FI (1) | FI76351C (en) |
| FR (1) | FR2534907B1 (en) |
| GB (1) | GB2128615B (en) |
| GR (1) | GR79652B (en) |
| HU (1) | HU188035B (en) |
| IE (1) | IE56124B1 (en) |
| IT (1) | IT1169858B (en) |
| LU (1) | LU85054A1 (en) |
| NL (1) | NL8204067A (en) |
| NO (1) | NO171276C (en) |
| NZ (1) | NZ206018A (en) |
| PH (1) | PH24077A (en) |
| PT (1) | PT77542B (en) |
| SE (1) | SE8305783L (en) |
| YU (1) | YU43554B (en) |
| ZA (1) | ZA837857B (en) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| US4758588A (en) * | 1983-06-20 | 1988-07-19 | Research Corporation Technologies | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| US4661516A (en) * | 1983-06-20 | 1987-04-28 | Research Corporation | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| EP0169645A1 (en) * | 1984-06-27 | 1986-01-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| DE3432320A1 (en) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | CIS-PLATINUM COMPLEXES WITH A PENTAERYTHRITE DERIVATIVE AS A LIGAND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
| US4880790A (en) * | 1986-01-31 | 1989-11-14 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
| DE3630497A1 (en) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | CIS-PLATINUM COMPLEXES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| ATE53217T1 (en) * | 1986-10-03 | 1990-06-15 | Asta Pharma Ag | DIAMININE-PLATINUM (II) COMPLEX COMPOUNDS WITH A HYDROXYLATED 2-PHENYL-INDOLE RING. |
| JPS63203692A (en) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | Novel platinum complex |
| AT390065B (en) * | 1987-10-08 | 1990-03-12 | Behringwerke Ag | cis-Platinum complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| NL8802150A (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | PLATINUM (II) DIAMINE COMPLEX, PROCESS FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING THIS COMPOUND AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT. |
| NL8802149A (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | PLATINUM (IV) DIAMINE COMPLEX, METHOD FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING AT LEAST A PLATINUM COMPOUND, AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT. |
| CN102924528B (en) * | 2012-10-29 | 2015-04-15 | 东南大学 | Anti-tumor bivalent platinum complex and preparation method for complex and ligand of complex |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
| US4206226A (en) * | 1977-08-29 | 1980-06-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Use of 4-carboxy-phthalato-(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof in alleviating L1210 murine leukemia |
| NL189358C (en) * | 1978-07-06 | 1993-03-16 | Tno | PROCESS FOR PREPARING A MEDICINE FOR THE TREATMENT OF CANCER, AND AN PLATINUM-DIAMMINE COMPLEX DERIVED FROM A 1,3-ALKANE DIAMINE. |
| NL7807334A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH A PLATINUM DIAMOND COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, SO PREVENTLY DRIVED. |
| NZ197104A (en) * | 1980-05-27 | 1984-05-31 | Bristol Myers Co | Soluble ammonium and sodium salts of 2-hydroxymalonato platinum ii derivatives |
| US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
-
1982
- 1982-10-21 NL NL8204067A patent/NL8204067A/en not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-10-13 DE DE19833337333 patent/DE3337333A1/en not_active Ceased
- 1983-10-18 AU AU20275/83A patent/AU562964B2/en not_active Ceased
- 1983-10-19 IT IT23359/83A patent/IT1169858B/en active
- 1983-10-19 CA CA000439308A patent/CA1229618A/en not_active Expired
- 1983-10-20 HU HU833623A patent/HU188035B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 FI FI833842A patent/FI76351C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 PT PT77542A patent/PT77542B/en unknown
- 1983-10-20 GR GR72754A patent/GR79652B/el unknown
- 1983-10-20 YU YU2107/83A patent/YU43554B/en unknown
- 1983-10-20 IE IE2459/83A patent/IE56124B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 DD DD83255826A patent/DD217522A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 FR FR8316715A patent/FR2534907B1/en not_active Expired
- 1983-10-20 NO NO833825A patent/NO171276C/en unknown
- 1983-10-20 LU LU85054A patent/LU85054A1/xx unknown
- 1983-10-20 DK DK483083A patent/DK483083A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-20 NZ NZ206018A patent/NZ206018A/en unknown
- 1983-10-20 SE SE8305783A patent/SE8305783L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-20 CH CH5718/83A patent/CH658244A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 GB GB08328084A patent/GB2128615B/en not_active Expired
- 1983-10-20 AT AT0373083A patent/AT390610B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 ES ES526670A patent/ES526670A0/en active Granted
- 1983-10-21 CS CS837752A patent/CS242888B2/en unknown
- 1983-10-21 BE BE0/211755A patent/BE898058A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 ZA ZA837857A patent/ZA837857B/en unknown
- 1983-10-21 JP JP58196286A patent/JPS5993091A/en active Granted
- 1983-10-21 KR KR1019830004987A patent/KR910002536B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 PH PH29726A patent/PH24077A/en unknown
-
1992
- 1992-06-09 DK DK075592A patent/DK75592A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3586759T2 (en) | ANTITUMOR-PLATINUM COMPLEXES. | |
| DE2927056C2 (en) | ||
| DE2329485C3 (en) | Platinum coordination compounds and an anti-tumor agent containing these compounds | |
| DD156909A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING PLATIN (IV) DIAMIN COMPLEXES | |
| DE3031732C2 (en) | ||
| CH658244A5 (en) | NEW PLATINUM COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OF CANCER. | |
| DE2318019C2 (en) | Cis-Pt (II) coordination compounds, processes for their preparation and pharmaceutical agent containing these compounds | |
| CH649985A5 (en) | PLATINUM-DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF CANCER. | |
| DE69613254T2 (en) | Platinum complexes | |
| DE2845372C2 (en) | ||
| DE69901177T2 (en) | PLATINUM COMPLEX, THEIR PRODUCTION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| DE2845371A1 (en) | PLATINUM COMPLEX COMPOSITION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH SUCH COMPLEX AND THEIR APPLICATION | |
| DE3008662C2 (en) | ||
| DE3023111C2 (en) | ||
| DE2707934C2 (en) | ||
| DD158777A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING AN ORGANIC COMPLEX COMPOUND OF THE PLATINUM | |
| DE69422712T2 (en) | TRIS-PLATINUM COMPLEXES | |
| CH625252A5 (en) | ||
| DE2837237A1 (en) | THE COMPOUND 4-CARBOXYPHTHALATO (1,2-DIAMINOCYCLOHEXANE) PLATINUM (II) AND ALKALIMETAL SALTS OF THE SAME AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MAEUSELEUKAEMIA | |
| DE68921084T2 (en) | Platinum coordination connections. | |
| DE69521810T2 (en) | TRINICULAR CATIONIC PLATINUM COMPLEXES WITH ANTITUMOR EFFECT, AND THEIR COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| DE2830007A1 (en) | NEW INOSADIAMINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AND USE AS ANTITUMOR AGENTS | |
| DE3022957C2 (en) | ||
| DE3880991T2 (en) | Aminoanthracenedione bis-platinum complexes, useful as anti-tumor agents. | |
| DE60301404T2 (en) | PLATINUM COMPLEXES WITH ANTITUMOR EFFECT |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |