FI76351C - Process for the preparation of 2,2-substituted 1,3-alkanediamine platelets (II) complexes with anti-tumor activity - Google Patents
Process for the preparation of 2,2-substituted 1,3-alkanediamine platelets (II) complexes with anti-tumor activity Download PDFInfo
- Publication number
- FI76351C FI76351C FI833842A FI833842A FI76351C FI 76351 C FI76351 C FI 76351C FI 833842 A FI833842 A FI 833842A FI 833842 A FI833842 A FI 833842A FI 76351 C FI76351 C FI 76351C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cis
- platinum
- compound
- complexes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 claims description 7
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- -1 platinum diamine Chemical class 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCCCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCCC1 PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical group OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCCCC1 XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
χ 76351χ 76351
Menetelmä 2,2-substituoitujen 1,3-alkaanidiamiiniplatina-(II)kompleksien valmistamiseksi, joilla on kasvaimia vastustava aktiviteetti 5 Keksintö koskee menetelmää uusien platinadiamiini- kompleksien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat terapeuttisesti tehokkaita syövän, esimerkiksi pahanlaatuisten turpoamien ja pahanlaatuisten kasvaimien vastaisina aineina .The invention relates to a process for the preparation of novel platinum diamine complexes. These compounds are therapeutically effective as anti-cancer agents, for example, for malignant swellings and malignancies.
10 Kasvainten vastaisia platinadiamiinikomplekseja tun netaan artikkelista A.P. Zipp ja S.G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), sivu 739, jossa selostetaan cis-platina- diamiinidikloridin (PDD) käyttöä syövän käsittelemiseksi. Mainitaan, että platinayhdisteet omaavat laajan vaikutus-15 spektrin kasvaimien vastaisina aineina, mutta myöskin, että niillä on vakavia varjopuolia, erityisesti siksi, että ne ovat munuaisten suhteen toksisia. Menetelmänä munuais-toksisuuden ehkäisemiseksi cis-platinadiamiinidikloridia on usein käytetty yhdistelmänä muun aineen kanssa tai sitä 20 on annettu suurten nestemäärien yhteydessä tai on käytetty muita menetelmiä munuaisten läpivirtauksen saamiseksi suunnilleen riittäväksi. Tunnettuja ovat monet muut platina-:· amiinikompleksit, mukaan luettuina yhdisteet, joilla on kaava 25 NH C110 Anti-tumor platinum diamine complexes are known from A.P. Zipp and S.G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), page 739, which describes the use of cis-platinum diamine dichloride (PDD) for the treatment of cancer. It is mentioned that platinum compounds have a broad spectrum of activity as antitumor agents, but also that they have serious drawbacks, especially because they are toxic to the kidneys. As a method of preventing renal toxicity, cis-platinum diamine dichloride has often been used in combination with another substance or has been administered in large volumes of fluid, or other methods have been used to achieve approximately adequate renal flow. Many other platinum: · amine complexes are known, including compounds of formula 25 NH C1
CQCCQC
30 Julkaisussa Wadley Medical Bulletin, Voi. 7, No 1, s. 114-134, kuvataan suuri määrä platinadiamiinikomplekse-ja, mukaanluettuna cis-platinadiamiinidikloridi, jotka on tarkoitettu syövän käsittelemiseksi. Tässäkin näiden yhdisteiden merkittävimpänä varjopuolena mainitaan munuaistoksi-35 suus.30 In Wadley Medical Bulletin, Vol. 7, No. 1, pp. 114-134, describes a large number of platinum diamine complexes, including cis-platinum diamine dichloride, for the treatment of cancer. Here again, the major drawback of these compounds is mentioned as renal toxicity.
2 763512 76351
Myös julkaisussa Chem. and Eng. News, 6 th June 1977, s. 29-30, selostetaan cis-platinadiamiinikloridia ja sen käyttöä syövän käsittelemiseksi. Siinäkin näiden yhdisteiden merkittävimmäksi varjopuoleksi mainitaan mu-5 nuaistoksisuus.Also in Chem. and Eng. News, 6 th June 1977, pp. 29-30, describes cis-platinum diamine chloride and its use in the treatment of cancer. Here, too, the major drawback of these compounds is mentioned as mu-5 renal toxicity.
Myös artikkelissa Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Voi 59, nro 3, May/June 1975, s. 629-641 tiedotetaan cis-platina(II)diamiinidikloridin munuaistoksisuudes-ta. PDD:n toksisuudesta munuaisten suhteen ja sen alhai-10 sesta terapeuttisesti indeksistä johtuen syövän käsittelemiseksi on etsitty muita platinakomplekseja. Tässä tarkoituksessa tutkittiin cis-platinadiamiini(II)dikloridin yhdistelmiä muiden kemoterapeuttisten aineiden kanssa, myös uusia platinakomplekseja kokeiltiin, mutta niiden todet-15 tiin olevan toksisia. Todettiin esimerkiksi, että vaikka cis-dikloori-bissyklopentyyliamiiniplatina(II) on vain lievästi toksinen munuaisten suhteen, se on toksinen pernan suhteen. Syövän käsittelemiseksi on paljastettu myös niin sanottu "platinum blues"-seos, seos, jossa on erilai-20 sin määrin viisi tai useampia toisistaan erottumattomia aineosia.Also, Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Vol 59, No. 3, May / June 1975, pp. 629-641 reports on the nephrotoxicity of cis-platinum (II) diamine dichloride. Due to the renal toxicity of PDD and its low therapeutic index, other platinum complexes have been sought to treat cancer. To this end, combinations of cis-platinum diamine (II) dichloride with other chemotherapeutic agents were studied, and new platinum complexes were also tested but found to be toxic. For example, it was found that although cis-dichloro-bicyclopentylamine platinum (II) is only mildly toxic to the kidneys, it is toxic to the spleen. To treat cancer, a so-called "Platinum blues" mixture has also been disclosed, a mixture of five or more inseparable ingredients in varying degrees.
Hollantilaisissa patenttihakemuksissa 73 04880; 73 04881; 73 04882 ja 77 03752 kuvataan suuri määrä plati-nadiamiinikomplekseja, mukaanlukien yhdiste, jolla on 25 edellä esitetty kaava 2. Kaikissa näissä yhdisteissä, joissa on rengasydin, typpiatomit ovat sitoutuneina suoraan renkaaseen. Kolmen ensimmäisen hollantilaisen patenttihakemuksen yhdisteitä verrattiin cis-platinadiamiinidiklori-din kanssa ja niiden todettiin omaavan parempia vaikutuk-30 siä. Missään patenttihakemuksista ei mainita mitään mu-nuaistoksisuudesta.In Dutch patent applications 73,04880; 73,04881; 73,04882 and 77,03,02 describe a large number of platinum diamine complexes, including a compound of formula 2 above. In all of these compounds having a ring core, the nitrogen atoms are attached directly to the ring. The compounds of the first three Dutch patent applications were compared with cis-platinum diamine dichloride and were found to have better effects. None of the patent applications mention anything about renal toxicity.
Hollantilaisessa patenttihakemuksessa 79 04740 selostetaan platinadiamiinikomplekseja, jolla on kaava 35 3 76351 f4 R± \ /'"f NH2\ 're-'' H V7 5 \ H / \Dutch patent application 79 04740 discloses platinum diamine complexes of the formula 35 3 76351 f4 R ± \ '' f NH2 \ 're-' 'H V7 5 \ H / \
R, ------NH^ XR 1 ------ NH 2 X
R3 jossa ja kumpikin toisistaan riippumatta on vetyato- 10 mi, tai substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, syklo- 1 2 alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, tai R ja R yhdessä muodostavat substituoidun tai substituoimattoman sykloal-kyyliryhmän, R^ ja R^ kumpikin toisistaan riippumatta on vetyatomi tai substituoimaton alkyyli-, aryyli- tai aral-15 kyyliryhmä, ja X on anioninen ryhmä.R 3 wherein and each independently is a hydrogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, or R and R together form a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, R 1 and R 2 each independently is a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl, aryl or Aral-15 alkyl group, and X is an anionic group.
Nyt on keksitty uusia platinadiamiinikomplekseja, joilla on kaavaNew platinum diamine complexes of the formula have now been invented
Rx .CH2-NH2^^ ^XRx .CH2-NH2 ^ ^ ^ X
20 ,··0' V ^CH2-ΝΗ2^" jossa R^ ja R2 kumpikin on etyyli tai ne muodostavat yhdes-25 sä hiiliatomin, johon ne ovat sitoutuneita, sykloheksyyli-ryhmän, ja kumpikin X on klooriasetaattiryhmä tai nitraat-tiryhmä tai ne muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava 0 0 0 020, · · 0 0 'V ^ CH2-ΝΗ2 ^ "wherein R1 and R2 are each ethyl or together form a cyclohexyl group to which they are attached, and each X is a chloroacetate group or a nitrate group or they together form a group of formula 0 0 0 0
Il tl H tl —O—C—CH9—c—O-, -O-C-CH-C-O-, 30 Z ’ C2H5 0 0 0 0Il tl H tl —O — C — CH9 — c — O-, -O-C-CH-C-O-, 30 Z ’C2H5 0 0 0 0
Il II 11 ·· -O-C^-C-O-, tai -O-C-C-O- ch2 <:h2 35 ^H2 voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava 4 76351 R, CH„------NH0 Cl /' 2 2 c' Pt 'v\ / \ R2 CH2---NH^ Cl 5 jossa ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan AgNO^-liuoksen kanssa samalla sekoittaen tunnin ajan noin 40°C:ssa, muodostunut AgCl poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä ja suodokseen jäänyt tuote saatetaan 10 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaavaII II 11 ·· -OC ^ -CO-, or -OCCO- ch2 <: h2 35 ^ H2 can be prepared in such a way that a compound of general formula 4 76351 R, CH "------ NH0 Cl / ' 2 2 c 'Pt' v \ / \ R2 CH2 --- NH4 Cl5 wherein and R2 are as defined above are reacted with an AgNO4 solution while stirring for 1 hour at about 40 ° C, the formed AgCl is removed by filtration and washed with water and the product remaining in the filtrate is reacted with a compound of formula
XHXH
jossa X on edellä määritelty yhdenarvoinen ryhmä, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaavawherein X is a monovalent group as defined above, or with a compound of formula
H-X-X-HH-X-X-H
15 jossa ryhmät X yhdessä muodostavat edellä määritellyn kah-denarvoisen ryhmän, mahdollisesti kaliumhydroksidin läsnäollessa ja muodostunut tuote otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan.Wherein the groups X together form a divalent group as defined above, optionally in the presence of potassium hydroxide, and the product formed is collected by filtration and dried.
Laaja tutkimusohjelma, jonka ovat suorittaneet Na-20 tional Cancer Institute, Bethesda, USA ja European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Bryssel, Belgia, on osoittanut, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on hyvä terapeuttinen vaikutus syöpää vastaan, päinvastoin kuin platinakomplekseilla, 25 jotka ovat olleet tähän saakka tunnettuja ja joita on käytetty praktiikassa syövän torjumiseksi kuten cis-platina-diamiinidikloridia (PDD); tutkimuksissa on myös ilmennyt, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä esiintyy vain vähäistä tai ei esiinny lainkaan munuaistoksisuutta.An extensive research program conducted by the National Cancer Institute, Bethesda, USA, and the European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussels, Belgium, has shown that the compounds of this invention have good therapeutic activity against cancer, in contrast to platinum complexes. , Which have been known to date and have been used in practice to combat cancer such as cis-platinum diamine dichloride (PDD); studies have also shown that the compounds of the invention show little or no nephrotoxicity.
30 Kuten taulukossa A mainituista terapeuttisista ak- tiivisuusarvoista ilmenee, uusilla yhdisteillä on merkittävä kasvaimen vastainen vaikutus monilukuisiin erilaisiin kasvaintyyppeihin, kuten P388-imusoluverisyöpään (PS), L-1210-lymfoidi-verisyöpään (LE), ependymoblastoomaan ja 35 B16-tummasyöpään (Bl). Vastaavien uusien yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on suurempi kuin cis-platinadiamiini- 76351 5 dikloridin (PDD), jota käytetään kokeellisena kliinisenä kemoterapeuttisena aineena. Praktiikassa käytetyn PDD:n, samoin kuin kaikkien muiden syövän vastaista vaikutusta omaavien ja tähän saakka tunnettujen platina(II)komplek-5 sien (lukuun ottamatta komplekseja, joita on selostettu hollantilaisessa patenttihakemuksessa 79 04740), hyvin vakavana varjopuolena on jo mainittu näiden yhdisteiden suuri toksisuus, joista munuaistoksisuus on vaarallisin ja itse asiassa rajoittaa annosmäärää, jota praktiikassa voi-10 daan käyttää.As can be seen from the therapeutic activity values listed in Table A, the new compounds have significant antitumor activity against a variety of tumor types, including P388 lymphocytic cancer (PS), L-1210 lymphoid blood cancer (LE), ependymoblastoma, and 35 B16 nuclear cancer. . The therapeutic effect of the corresponding new compounds is greater than that of cis-platinum diamine-76351 5 dichloride (PDD) used as an experimental clinical chemotherapeutic agent. The high toxicity of these compounds has already been mentioned as a very serious drawback of PDD used in practice, as well as of all other anticancer platinum (II) complexes hitherto known (with the exception of the complexes described in Dutch patent application 79 04740). , of which nephrotoxicity is the most dangerous and in fact limits the amount of dose that can be used in practice.
Yllättäen keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei esiinny haitallisia sivuvaikutuksia munuaisten suhteen. Tämä osoitettiin kudosopillisen tutkimuksen avulla rotilla sen jälkeen kun niitä oli käsitelty käyttämällä 15 toksisin annoksin seuraavassa selostettuja yhdisteitä, kun taas samanlaisessa tutkimuksessa PDD:tä käytettäessä todettiin vakavia munuaisvaurioita.Surprisingly, the compounds of the invention do not have adverse renal side effects. This was demonstrated by histological examination in rats after treatment with 15 toxic doses of the compounds described below, whereas in a similar study using PDD, severe renal damage was observed.
Uusilla komplekseilla ei myöskään ole haitallista vaikutusta munuaisten toimintaan. Yleisesti tunnustettu, 20 merkittävä menetelmä munuaistoksisuuden määrittämiseksi liittyy veressä olevan urea-typen prosentin arviointiin (veren urea-typpi, BUN), indikoitu myös ei-proteiinityppe-nä (ei-proteiinityppi, NPN).The new complexes also do not have an adverse effect on renal function. A generally accepted, 20 major method for determining renal toxicity involves the assessment of the percentage of urea nitrogen in the blood (blood urea nitrogen, BUN), also indicated as non-protein nitrogen (non-protein nitrogen, NPN).
Edelleen ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmis-25 tetuilla yhdisteillä ei ole erillistä vaikutusta veren urea-typpipitoisuuksiin. Annoksien osalta, jotka vastaavat sekä LD^Q-määrää että LD^-määrää, veren urea-typpipitoi-suudet ovat identtiset kontrolliarvojen kanssa. Sitä vastoin yhdiste PDD antaa LD^-annoksena mainittujen aikojen 30 jälkeen jo nelinkertaisiksi kasvaneita urea-typpipitoisuuk-sia, näiden kasvaessa LD^^-annoksena ainakin kerrointa 11 vastaavalla määrällä.It further appears that the compounds of the invention have no distinct effect on blood urea nitrogen levels. For doses corresponding to both LD50 and LD50, blood urea nitrogen levels are identical to control values. In contrast, the compound PDD gives a dose of urea nitrogen which has quadrupled after the said times as the LD4 dose, increasing as the LD4 dose by at least a factor corresponding to a factor of 11.
Kokeissa käytettiin yhdisteitä, joiden kaavat ovat:The experiments used compounds of the formulas:
OO
35 j \/CH2 NH\/° /H35 [mu] l / CH2 NH \ [[]]
ΧΛ CX0H 4* CH0-NH„ XD-L ϋΗ 2 2 '» 0 6 76351 oΧΛ CX0H 4 * CH0-NH „XD-L ϋΗ 2 2 '» 0 6 76351 o
UCH2-NH2 0-C\^.COOHUCH2-NH2 O-C2H4COOH
CH2-NH2 n 0 6.CH2-NH2 n 0 6.
— 0- 0
IIII
_ yCH2-NH2 o-c-CH2CL_ yCH2-NH2 o-c-CH2CL
(_X(_x
CH2-NH2 -C CH?CLCH2-NH2 -C CH2 CL
IIII
0 L· o C2H5 CH2-NH^ 0-C C2H5 /Pl\ /x0 L · o C2H5 CH2-NH2O-C C2H5 / Pl \ / x
C2Hc CHo-NH2 0-CC2Hc CHo-NH2 O-C
00
_R_R
00
C2^5 ^CH2-NHa ^/0-c HC2-5 ^ CH2-NHa ^ / O-c H
C2H5 ^V‘CH2-NH2 ^OHC2H5 ^ V'CH2-NH2 ^ OH
IIII
0 “ Ϊ c2h5 ch2-nh2 o-c y*'' x> C2H5 CHo-NHo -q' 0 7 76351 - « ch2—nh2 0-c c2h50 “Ϊ c2h5 ch2-nh2 o-c y * '' x> C2H5 CHo-NHo -q '0 7 76351 -« ch2 — nh2 0-c c2h5
<X >< X<X> <X
\h2-NHo X-C H\ h2-NHo X-C H
0 11 ch2-nw2 0\ ^>l-(N°ä)20 11 ch2-nw2 0 \ ^> l- (N ° ä) 2
XCH2-HHZXCH2-HHZ
12.12.
— 0- 0
IIII
XHo-NH2 .0-CXHo-NH2 .0-C
X X x>X X x>
XCH? NHo -CXCH? NHo -C
IIII
0 11 o0 11 p
C2H5 ^CH2 NHg -C. HC2H5 ^ CH2 NHg -C. B
X.„ .X xCX. „.X xC
C2H5 ch2 NH2 -C ^ONq 0 11 0 CH2-NH2 -c<^ ch2-nh2 \o- 8 7635 1 - °C2H5 ch2 NH2 -C ^ ONq 0 11 0 CH2-NH2 -c <^ ch2-nh2 \ o- 8 7635 1 - °
CH^-NH 0--C HCH 2 -NH 0 - C H
Οχ >v__cX, C \CH-5-NH„ uΟχ> v__cX, C \ CH-5-NH „u
ί ί Qί ί Q
Taulukko ATable A
Syövän vastainen vaikutus hiirillä5Anti-cancer effect in mice5
Yhdiste hiirig kasvain0 annos/ruiske T/CCompound mouse tumor0 dose / injection T / C
10 (ks. luet- koodi mg/kg (%) telo edellä)__10 (see code mg / kg (%) roll above) __
Kaava 4 06 LE 36,00 246 LE/cis-PDD 24,00 >500(3/6)Formula 4 06 HP 36.00 246 HP / cis-PDD 24.00> 500 (3/6)
Kaava 5 BDF^ LE 40,00 200 15 Kaava 6* BDF1 LE 6,00 207Formula 5 BDF ^ LE 40.00 200 15 Formula 6 * BDF1 LE 6.00 207
Kaava 7* BDF1 LE 128 229(1/6) LE/cis-PDD 64 144Formula 7 * BDF1 LE 128 229 (1/6) LE / cis-PDD 64 144
Kaava 8 BDF^ LE 24 214 LE/cis-PDD 18 144 20 Kaava 9* BDF]L LE 128 >643 (4/6) LE/cis-PDD 96 150Equation 8 BDF ^ LE 24 214 LE / cis-PDD 18 144 20 Equation 9 * BDF] L LE 128> 643 (4/6) LE / cis-PDD 96 150
Kaava 10* BDF1 LE 128 >643(3/6) LE/cis-PDD 96 188Formula 10 * BDF1 LE 128> 643 (3/6) LE / cis-PDD 96 188
Kaava 11* BDF1 LE 8 229 25 Kaava 12 BDF^ LE 80 283 ; LE/cis-PDD 80 231Formula 11 * BDF1 LE 8 229 25 Formula 12 BDF ^ LE 80 283; LE / cis-PDD 80 231
Kaava 13* BDF1 LE 30 217 ; LE/cis-PDD 15 188Formula 13 * BDF1 LE 30 217; LE / cis-PDD 15 188
Kaava 14* BDF1 LE 6 200 30 LE/cis-PDD 6 163Formula 14 * BDF1 LE 6 200 30 LE / cis-PDD 6 163
Kaava 15*_BDF, LE/cis-PDD_16_230 _ ± keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste a: koemenetelmää ja tulkintaa käsittelevän yksityiskohtaisemman informoinnin osalta katso julkaisua Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977 b: 02 = hiiri-koodi B^D^F, (BDF.); 0,3 = hiiri-koodi C 57 BL/6; 06 = hiiri-Roodi CD^ (CDF.) c: PS = P 388 lymfosyyttinen verisyopä; LE = L 1210 lymfoidi-verisyöpä; EM = ependymoblastooma; B^ = B^g tummasyöpä 9 7 6 3 51 d: Eloonjäämisperiodi on käsiteltyjen hiirien eloonjää-misaikojen (T) suhde käsittelemättömien hiirien eloon-jäämisaikoihin (C); terapeuttinen vaikutus on merkittävä kun T/C _> 125. LE/cis-PDD merkitsee vastustuskykyi-syyttä cis-PDD:n suhteen.Formula 15 * _BDF, LE / cis-PDD_16_230 _ ± Compound a prepared according to the invention: for more detailed information on the test method and interpretation, see Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977 b: 02 = mouse code B ^ D ^ F, (BDF.); 0.3 = mouse code C 57 BL / 6; 06 = mouse-Rodi CD ^ (CDF.) C: PS = P 388 lymphocytic blood vessel; LE = L 1210 lymphoid blood cancer; EM = ependymoblastoma; B ^ = B ^ g dark cancer 9 7 6 3 51 d: Survival period is the ratio of survival times (T) of treated mice to survival times (C) of untreated mice; the therapeutic effect is significant when T / C _> 125. LE / cis-PDD indicates resistance to cis-PDD.
5 Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Yhdistei den valmistusmenetelmä on analoginen menetelmälle, joka on esitetty julkaisussa S.C. Dhara, Indian J. Chem. 8, 193 (1970).The invention is illustrated by the following examples. The method for preparing the compounds is analogous to that described in S.C. Dhara, Indian J. Chem. 8, 193 (1970).
Esimerkki 1 (lähtöaineen valmistus) 10 Cis-dikloori-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaani- platina(II) y-y 15 CHj-NH2 ^VlExample 1 (Preparation of starting material) 10 Cis-dichloro-1,1-di (aminomethyl) cyclohexane-platinum (II) γ-γ 15 CH 2 -NH 2
Liuokseen, jossa oli 16 g ^PtCl^ 160 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa oli 26,4 KJ 20 ml:ssa vettä ja seos-20 ta lämmitettiin 5 min vesihauteessa.To a solution of 16 g of PtCl 2 in 160 ml of water was added a solution of 26.4 K in 20 ml of water, and the mixture was heated in a water bath for 5 min.
Tämän jälkeen lisättiin 6,4 g 1,1-di(aminometyyli)-sykloheksaania ja sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 5 minuuttia, sakka suodatettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin kolme kertaa kuumalla vedellä, kaksi kertaa kyl-25 mällä etyylialkoholilla ja kaksi kertaa eetterillä.6.4 g of 1,1-di (aminomethyl) -cyclohexane were then added and, after stirring for 5 minutes, the precipitate was filtered off with suction and washed three times with hot water, twice with cold ethyl alcohol and twice with ether. .
11,8 g näin muodostettua dijodi-johdannaista lisättiin liuokseen, jossa oli 6,6 g AgNO^ 48 ml:ssa vettä.11.8 g of the diiodo derivative thus formed were added to a solution of 6.6 g of AgNO 2 in 48 ml of water.
Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia 95-100°C:ssa AgJ suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Kirkkaaseen 30 suodokseen lisättiin 3,28 g KCl:a ja seosta sekoitettiin 12 min 95-100°C:ssa. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin vedellä. Saanto: 6,0 g Analyysi (paino-%): 35 Laskettu: C 23,53; H 4,45; N 6,87; Pt 47,80;After stirring for 10 minutes at 95-100 ° C, the AgJ was filtered off and washed with water. To the clear filtrate was added 3.28 g of KCl and the mixture was stirred for 12 min at 95-100 ° C. After cooling the mixture, the precipitate was filtered off with suction and washed with water. Yield: 6.0 g Analysis (% by weight): 35 Calculated: C 23.53; H 4.45; N 6.87; Pt 47.80;
Saatu: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63.Found: 23.32; 4.46; 6.86; 47.63.
76351 1076351 10
Esimerkki IIExample II
Cis-1,1-di(aminometyyli)-sykloheksaani-bis(kloori-asetaatti)platina(II) (kaava 6) 1.6 g esimerkin I mukaisesti valmistettua dikloori-5 johdannaista (kaava 3) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,28 gCis-1,1-di (aminomethyl) -cyclohexane-bis (chloroacetate) platinum (II) (Formula 6) 1.6 g of the dichloro-5 derivative prepared according to Example I (Formula 3) were added to a solution of 1.28 g
AgNO^ 25 ml:ssa vettä.AgNO 2 in 25 ml of water.
Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 40°C:ssa,After stirring for 1 hour at 40 ° C,
AgCl suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä.The AgCl was filtered off and washed with water.
Kirkkaaseen suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 10 0,73 g monokloorietikkahappoa ja 0,45 g KOH 25 ml:ssa vet tä ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin vedellä.To the clear filtrate was added a solution of 0.73 g of monochloroacetic acid and 0.45 g of KOH in 25 ml of water, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The precipitate was filtered off with suction and washed with water.
Saanto: 1,3 g (65 paino-%) 15 Analyysi (paino-%):Yield: 1.3 g (65% by weight) Analysis (% by weight):
Laskettu: C 27,49; H 4,23; N 5,34;Calculated: C 27.49; H 4.23; N 5.34;
Saatu: 27,43; 4,21; 5,55.Found: 27.43; 4.21; 5.55.
Esimerkki IIIExample III
Cis-1,1-di(aminometyyli)-sykloheksaani-malonaatti-20 platina(II) (kaava 15) Tämä yhdiste on jo mainittu hollantilaisessa patenttihakemuksessa 79 04740, mutta sen valmistus on tärkeätä seuraavien esimerkkien kannalta.Cis-1,1-di (aminomethyl) cyclohexane malonate-20 platinum (II) (Formula 15) This compound is already mentioned in Dutch patent application 79 04740, but its preparation is important for the following examples.
1.6 g esimerkin I mukaisesti valmistettua dikloori-25 johdannaista (kaava 3) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,28 g AgNO^ 25 ml:ssa vettä.1.6 g of the dichloro-25 derivative prepared according to Example I (formula 3) were added to a solution of 1.28 g of AgNO 2 in 25 ml of water.
Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 40°C:ssa, AgCl suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä.After stirring for 1 h at 40 ° C, the AgCl was filtered off and washed with water.
Kirkkaaseen suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 30 0,4 g malonihappoa ja 0,455 g KOH 10 ml:ssa vettä.To the clear filtrate was added a solution of 0.4 g of malonic acid and 0.455 g of KOH in 10 ml of water.
Kun oli sekoitettu 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin.After stirring for 2 hours at room temperature, the precipitate was filtered off and dried.
Saanto: 1,0 g (59 paino-%)Yield: 1.0 g (59% by weight)
Analyysi (paino-%): 35 Laskettu: C 30,07, H 4,59; N 6,38; Pt 44,40; 0 14,57;Analysis (% by weight): 35 Calculated: C 30.07, H 4.59; N 6.38; Pt 44.40; 0 14.57;
Saatu: 29,98; 4,54; 6,32; 44,32; 14,57.Found: 29.98; 4.54; 6.32; 44.32; 14.57.
li 7 6 3 51li 7 6 3 51
Esimerkki IVExample IV
Cis-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaani-2-etyylimalo-naattiplatina(II)(kaava 7) valmistettiin esimerkin III menetelmän mukaisesti.Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropane-2-ethylmalonate platinum (II) (Formula 7) was prepared according to the method of Example III.
5 Saanto: 65 paino-%5 Yield: 65% by weight
Analyysi (paino-%):Analysis (% by weight):
Laskettu + 2 H2<D: C 29,33; H 5,74; N 5,70;Calculated + 2 H 2 <D: C 29.33; H 5.74; N 5.70;
Saatu: 29,23; 5,64; 5,71.Found: 29.23; 5.64; 5.71.
Esimerkki VExample V
10 Cis-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaani-2-etyyli- malonaattiplatina(II) (kaava 10) valmistettiin esimerkin III menetelmän mukaisesti.Cis-1,1-di (aminomethyl) cyclohexane-2-ethylmalonate platinum (II) (Formula 10) was prepared according to the method of Example III.
Saanto: 64 paino-%Yield: 64% by weight
Analyysi (paino-%): 15 Laskettu + 1,5 H2=C 31,57;H 5,50; N 5,67; 0 17,79; Pt 39,43; Saatu: 31,36; 5,47; 5,59; 18,02; 39,58.Analysis (% by weight): Calculated + 1.5 H 2 = C 31.57, H 5.50; N 5.67; 0 17.79; Pt 39.43; Found: 31.36; 5.47; 5.59; 18.02; 39.58.
Esimerkki VIExample VI
Cis-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaani-1,1-syklobu-taanidikarboksylaattiplatina(II) (kaava 12) 20 2 g esimerkin I mukaisesti valmistettua diklooriyh- distettä (kaava 3) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,6 g AgNO^ 25 ml:ssa vettä.Cis-1,1-di (aminomethyl) cyclohexane-1,1-cyclobutanedicarboxylate platinum (II) (formula 12) 2 g of the dichloro compound (formula 3) prepared according to Example I were added to a solution of 1.6 g of AgNO ^ In 25 ml of water.
Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 40°C:ssa,After stirring for 1 hour at 40 ° C,
AgCl suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä.The AgCl was filtered off and washed with water.
25 Kirkkaaseen suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,677 g 1,1-syklobutaanidikarboksyylihappoa ja 0,547 g KOH 10 ml:ssa vettä. Seoksen oltua 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 0°C:ssa, valkea sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin.To the clear filtrate was added a solution of 0.677 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and 0.547 g of KOH in 10 ml of water. After 2 hours at room temperature and 1 hour at 0 ° C, the white precipitate was filtered off and dried.
30 Saanto: 1,4 g (62 paino-%)Yield: 1.4 g (62% by weight)
Analyysi (paino-%):Analysis (% by weight):
Laskettu + H20; C 33,80; H 5,27; N 5,64;Calculated + H 2 O; C 33.80; H 5.27; N 5.64;
Saatu: 33,98; 5,02; 5,77.Found: 33.98; 5.02; 5.77.
Esimerkki VIIExample VII
35 Cis-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaani-l,1-syklobutaa- nidikarboksylaatti-platina (kaava 9) valmistettiin esimerkin VI menetelmän mukaisesti.Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropane-1,1-cyclobutanedicarboxylate platinum (Formula 9) was prepared according to the procedure of Example VI.
12 7 635 112 7 635 1
Saanto: 64 paino-%Yield: 64% by weight
Analyysi (paino-%):Analysis (% by weight):
Laskettu + 2,5 H20; C 30,46; H 5,70; N 5,47; Pt 38,07; Saatu: 30,40; 5,44; 5,37; 38,16.Calculated + 2.5 H 2 O; C 30.46; H 5.70; N 5.47; Pt 38.07; Found: 30.40; 5.44; 5.37; 38.16.
5 Esimerkki VIII5 Example VIII
Cis-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina(II) -nitraatti (kaava 11) 4 g cis-dikloori-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina ( II ): ta (0,0097 moolia) suspendoitiin 30 ml:aan tis-10 lattua vettä. Tähän lisättiin 3,1 g AgNO^ (0,0182 moolia) ja sen jälkeen seosta lämmitettiin tunnin ajan 40°C:ssa valolta suojattuna.Cis-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane-platinum (II) nitrate (Formula 11) 4 g of cis-dichloro-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane-platinum (II) (0.0097 mol) was suspended in 30 ml of tis-10 loaded water. To this was added 3.1 g of AgNO 2 (0.0182 moles) and then the mixture was heated at 40 ° C for 1 hour protected from light.
Muodostunut hopeakloridi suodatettiin erilleen ja pestiin tislatulla vedellä (10 ml).The silver chloride formed was filtered off and washed with distilled water (10 ml).
15 Kirkas suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.The clear filtrate was evaporated to dryness in vacuo.
Kiinteän aineen paino: 4,17 g (93,5 paino-%)Solid weight: 4.17 g (93.5 wt%)
Sulamispiste: räjähtää noin 240°C:ssa; hajaantuu hitaasti lämpötilojen ollessa 240°C:n alapuolella Analyysi (paino-%): 20 Laskettu: C 20,83; H 3,93; N 12,14;Melting point: explodes at about 240 ° C; decomposes slowly at temperatures below 240 ° C Analysis (% by weight): Calculated: C 20.83; H 3.93; N 12.14;
Saatu: 20,9; 4,1; 11,9.Found: 20.9; 4.1; 11.9.
^H-NMR-spektri DMSO-dg:ssa (Varian T60) TMS:n suhteen: CH2 (rengas) : 1,37 ppm CH2(NH2) : 2,30 ppm 25 NH2 : 5,67 ppm satelliitit : 5,20 ppm : 6,18 ppm J195pt-1H : 58 Hz.1 H-NMR spectrum in DMSO-d 6 (Varian T60) with respect to TMS: CH 2 (ring): 1.37 ppm CH 2 (NH 2): 2.30 ppm NH 2: 5.67 ppm satellites: 5.20 ppm: 6.18 ppm J195pt-1H: 58 Hz.
Esimerkki IXExample IX
30 Cis-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina(II)- oksalaatti, joka on kaavan 14 mukainen.Cis-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane-platinum (II) oxalate of formula 14.
4,1 g cis-dikloori-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaa-niplatina(II):ta (0,01 moolia) suspendoitiin 30 ml:aan tislattua vettä.4.1 g of cis-dichloro-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane niplatin (II) (0.01 mol) were suspended in 30 ml of distilled water.
35 Tähän lisättiin 3,2 g AgNO^ (0,019 moolia) ja sen jälkeen seosta lämmitettiin tunnin ajan 40°C:ssa valolta 13 7635 1 suojattuna .To this was added 3.2 g of AgNO 2 (0.019 mol) and then the mixture was heated for 1 hour at 40 ° C protected from 13,735 l of light.
Muodostunut hopeakloridi suodatettiin erilleen ja pestiin tislatulla vedellä (50 ml).The silver chloride formed was filtered off and washed with distilled water (50 ml).
Suodokseen lisättiin 2,02 g kaliumoksalaattia (0,01 5 moolia), minkä jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.To the filtrate was added 2.02 g of potassium oxalate (0.01 to 5 moles), followed by stirring for 1 hour at room temperature.
Tämän jälkeen muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen imua käyttäen, pestiin tislatulla vedellä ja kuivattiin .The solid formed was then filtered off with suction, washed with distilled water and dried.
10 Kuivapaino: 3,7 g (87 paino-%)10 Dry weight: 3.7 g (87% by weight)
Analyysi (paino-%):Analysis (% by weight):
Laskettu + 1,5 H2=: C 26,55? H 4,68; N 6,19; Pt 43,13; 0 19,45;Calculated + 1.5 H2 =: C 26.55? H 4.68; N 6.19; Pt 43.13; 0 19.45;
Saatu: 26,6; 4,6; 6,2; 43,4; 19,2.Found: 26.6; 4.6; 6.2; 43.4; 19.2.
^"H-NMR-spektri DMSO-dg:ssa (Varian T60) TM.S:n suhteen: 15 CH2 (rengas) : 1,32 ppm CH2 (NH2) : 2,17 ppm NH2 : 5,45 ppm satelliitit : 4,83 ppm : 6,08 ppm 20 J195pt_lH : 76 Hz.1 H-NMR spectrum in DMSO-d 6 (Varian T60) with respect to TM.S: CH 2 (ring): 1.32 ppm CH 2 (NH 2): 2.17 ppm NH 2: 5.45 ppm satellites: 4.83 ppm: 6.08 ppm δ J195pt_1H: 76 Hz.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8204067 | 1982-10-21 | ||
NL8204067A NL8204067A (en) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI833842A0 FI833842A0 (en) | 1983-10-20 |
FI833842A FI833842A (en) | 1984-04-22 |
FI76351B FI76351B (en) | 1988-06-30 |
FI76351C true FI76351C (en) | 1988-10-10 |
Family
ID=19840444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833842A FI76351C (en) | 1982-10-21 | 1983-10-20 | Process for the preparation of 2,2-substituted 1,3-alkanediamine platelets (II) complexes with anti-tumor activity |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5993091A (en) |
KR (1) | KR910002536B1 (en) |
AT (1) | AT390610B (en) |
AU (1) | AU562964B2 (en) |
BE (1) | BE898058A (en) |
CA (1) | CA1229618A (en) |
CH (1) | CH658244A5 (en) |
CS (1) | CS242888B2 (en) |
DD (1) | DD217522A5 (en) |
DE (1) | DE3337333A1 (en) |
DK (2) | DK483083A (en) |
ES (1) | ES526670A0 (en) |
FI (1) | FI76351C (en) |
FR (1) | FR2534907B1 (en) |
GB (1) | GB2128615B (en) |
GR (1) | GR79652B (en) |
HU (1) | HU188035B (en) |
IE (1) | IE56124B1 (en) |
IT (1) | IT1169858B (en) |
LU (1) | LU85054A1 (en) |
NL (1) | NL8204067A (en) |
NO (1) | NO171276C (en) |
NZ (1) | NZ206018A (en) |
PH (1) | PH24077A (en) |
PT (1) | PT77542B (en) |
SE (1) | SE8305783L (en) |
YU (1) | YU43554B (en) |
ZA (1) | ZA837857B (en) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
US4661516A (en) * | 1983-06-20 | 1987-04-28 | Research Corporation | Diaminocyclohexane platinum complexes |
US4758588A (en) * | 1983-06-20 | 1988-07-19 | Research Corporation Technologies | Diaminocyclohexane platinum complexes |
EP0169645A1 (en) * | 1984-06-27 | 1986-01-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
DE3432320A1 (en) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | CIS-PLATINUM COMPLEXES WITH A PENTAERYTHRITE DERIVATIVE AS A LIGAND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THESE COMPOUNDS |
HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
US4880790A (en) * | 1986-01-31 | 1989-11-14 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
DE3630497A1 (en) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | CIS-PLATINUM COMPLEXES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
DE3762972D1 (en) * | 1986-10-03 | 1990-07-05 | Asta Pharma Ag | DIAMINE-PLATIN (II) COMPLEX COMPOUNDS WITH A HYDROXYLATED 2-PHENYL INDOLRING. |
JPS63203692A (en) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | Novel platinum complex |
AT390065B (en) * | 1987-10-08 | 1990-03-12 | Behringwerke Ag | cis-Platinum complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
NL8802150A (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | PLATINUM (II) DIAMINE COMPLEX, PROCESS FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING THIS COMPOUND AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT. |
NL8802149A (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | PLATINUM (IV) DIAMINE COMPLEX, METHOD FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING AT LEAST A PLATINUM COMPOUND, AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT. |
CN102924528B (en) * | 2012-10-29 | 2015-04-15 | 东南大学 | Anti-tumor bivalent platinum complex and preparation method for complex and ligand of complex |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
US4206226A (en) * | 1977-08-29 | 1980-06-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Use of 4-carboxy-phthalato-(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof in alleviating L1210 murine leukemia |
NL7807334A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH A PLATINUM DIAMOND COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, SO PREVENTLY DRIVED. |
NL189358C (en) * | 1978-07-06 | 1993-03-16 | Tno | PROCESS FOR PREPARING A MEDICINE FOR THE TREATMENT OF CANCER, AND AN PLATINUM-DIAMMINE COMPLEX DERIVED FROM A 1,3-ALKANE DIAMINE. |
US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
NZ197104A (en) * | 1980-05-27 | 1984-05-31 | Bristol Myers Co | Soluble ammonium and sodium salts of 2-hydroxymalonato platinum ii derivatives |
-
1982
- 1982-10-21 NL NL8204067A patent/NL8204067A/en not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-10-13 DE DE19833337333 patent/DE3337333A1/en not_active Ceased
- 1983-10-18 AU AU20275/83A patent/AU562964B2/en not_active Ceased
- 1983-10-19 IT IT23359/83A patent/IT1169858B/en active
- 1983-10-19 CA CA000439308A patent/CA1229618A/en not_active Expired
- 1983-10-20 AT AT0373083A patent/AT390610B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 SE SE8305783A patent/SE8305783L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-20 FR FR8316715A patent/FR2534907B1/en not_active Expired
- 1983-10-20 YU YU2107/83A patent/YU43554B/en unknown
- 1983-10-20 NO NO833825A patent/NO171276C/en unknown
- 1983-10-20 IE IE2459/83A patent/IE56124B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 NZ NZ206018A patent/NZ206018A/en unknown
- 1983-10-20 GB GB08328084A patent/GB2128615B/en not_active Expired
- 1983-10-20 DK DK483083A patent/DK483083A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-10-20 CH CH5718/83A patent/CH658244A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 HU HU833623A patent/HU188035B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 GR GR72754A patent/GR79652B/el unknown
- 1983-10-20 FI FI833842A patent/FI76351C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 DD DD83255826A patent/DD217522A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 LU LU85054A patent/LU85054A1/xx unknown
- 1983-10-20 PT PT77542A patent/PT77542B/en unknown
- 1983-10-21 ES ES526670A patent/ES526670A0/en active Granted
- 1983-10-21 ZA ZA837857A patent/ZA837857B/en unknown
- 1983-10-21 CS CS837752A patent/CS242888B2/en unknown
- 1983-10-21 PH PH29726A patent/PH24077A/en unknown
- 1983-10-21 BE BE0/211755A patent/BE898058A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 KR KR1019830004987A patent/KR910002536B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 JP JP58196286A patent/JPS5993091A/en active Granted
-
1992
- 1992-06-09 DK DK92755A patent/DK75592D0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI76351C (en) | Process for the preparation of 2,2-substituted 1,3-alkanediamine platelets (II) complexes with anti-tumor activity | |
SU1160937A3 (en) | Method of obtaining platinum-diamine complexes | |
FI72321B (en) | FOER FARING FRAMSTAELLNING AV NYA VID BEHANDLING AV CANCER ANVAENDBARA PLATINA (IV) -DIAMINKOMPLEXER | |
EP0155705B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
CA1172647A (en) | Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed | |
CA1258865A (en) | Platinum complexes | |
US4657927A (en) | Malonato platinum compounds | |
RU2140422C1 (en) | Triplatinum (ii) complexes, and method of preparing thereof | |
US4739087A (en) | Antineoplastic platinum complexes | |
FI83086C (en) | Process for the preparation of complexes with anti-tumor effect | |
JPS61249993A (en) | Novel organoplatinum complex and production thereof | |
FI76097B (en) | ANALOGIFICANT FARER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PLATINA-DIAMINKOMPLEX. | |
EP0261044B1 (en) | Novel platinum-riboflavin-complexes | |
CS235311B2 (en) | Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production | |
JPS6345290A (en) | Novel platinum complex |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: NEDERLANDSE CENTRALE ORGANISATIE VOOR |