DE2845373C2

DE2845373C2 -

Info

Publication number: DE2845373C2
Application number: DE2845373A
Authority: DE
Inventors: Paul Cedric Hydes; Bernard Walter Reading Berkshire Gb Malerbi
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 1977-10-19
Filing date: 1978-10-18
Publication date: 1991-06-13
Also published as: NL7810432A; US4225529A; JPS5470225A; JPS6326116B2; FR2406443A1; FR2406443B1; DE2845373A1; CA1120939A; SE447902B; SE7810799L

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pt(II)-Komplexe mit Aminen als Liganden. Solche Verbindungen mit der allge meinen Strukturformel

sind in einer extrem großen Zahl möglich, wovon eine Verbindung bekannt ist, bei der X und Y für (COO^-)₂ als Rest stehen ("Platinum Metals Rev." 1973, 17(1), Seiten 2 bis 13, insbe sondere Seite 11 mit dem Hinweis auf Oxalsäurerest als Kom plexbestandteil).

Um die große Zahl möglicher Verbindungen zu demonstrieren, ist auf JACS 53, Seite 3045 (1931) und Chemikon 1972, Seite V/43 zu verweisen, wonach ein Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlen stoffatomen und einer freien Bindung (OH-Gruppe) zusammen 9 Millionen Isomere hat. Sind mehrere Alkylreste im Molekül, so potenziert sich diese Zahl entsprechend. ("Die pharmazeu tische Industrie 16", Seiten 78, 79, 1954, besonders Seite 78, rechte Spalte, letzte Absätze bis Seite 79, 1. Absatz und GRUP 1964, Seite 171). Wie groß die Zahl tatsächlich ist, übersteigt im allgemeinen das Vorstellungsvermögen des Menschen (Klages "Lehrbuch der org. Chemie", Band 3 (1958), Seite 436, 2. Absatz; Betrachtungen über die Loschmidt′sche Zahl in CLB; Lernen und Leisten, Heft 7 (1977), Seite 56; Journal of Documentation 26 (1970), Seiten 161 bis 163 mit Hinweis auf den Umfang von Markush-Formeln).

Von konkreter Bedeutung für die Beurteilung der vorliegenden Erfindung ist außer der weiter oben bereits genannten bekannten Verbindung folgender Stand der Technik.

Gemäß "Chem.-Biol. Instructions" 11 (1975), 145-161 ist es bekannt, daß bereits geringere Veränderungen der Struktur von Aminliganden, wenn sie Platin zugefügt sind, profunde Auswirkungen auf die Aktivität gegen Tumor und insbesondere auf die Toxität dieser Verbindungen haben. Bisher hätte jedoch kein systematisches Muster der Strukturaktivitäts-Be ziehung erkannt werden können.

In "Wadley Medicae Bulletin" Bd. 7 (1977), Seite 114-137 sind Chlor enthaltende Verbindungen erwähnt und es ist eben falls ausgeführt, daß bisher kein klares Muster gefunden werden konnte, um vorhersagen zu können, welche bisher unbe kannten Komplexe die Kombination einer Gegentumoraktivität auf einem breiten Spektrum mit geringer toxischer Wirkung aufweisen könnten.

In "Revue Roumaine de Biochemie", Bd. 14 (1977), Seiten 117-125 wird über Versuche mit Komplexen berichtet, die Cis-Dichlor-Liganden enthalten.

Nach "Bioinorganic Chemistry" Bd. 2, Nr. 1 (1972), Seiten 187-210 wurden Komplexe untersucht, die NH₃ als Amin ent hielten. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung relevante Liganden sind auch in Chem. Abs. 78 (1973) Ref. 23413m nicht erwähnt; dort ist auch kein Hinweis auf irgend einen pharmakologischen Anwendungsfall gegeben. In Chem. Abs. 86 (1977) Ref. 182963x sind Chlor enthaltende Verbin dungen erörtert und es ist kein Muster erwähnt, um aktive Komplexe vorhersagen zu können. Schließlich enthielten auch Verbindungen Chlor, über deren Untersuchung in Chem. Abs. 86 (1977) Ref. 65342h berichtet wird; die danach beste Verbindung enthielt 1,2 Diaminocyclohexan als Amin, jedoch keine gerad- oder verzweigtkettigen Alkylamine.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine Verbindung aufzuzeigen, die sich bei der Behandlung von Krebs und anderen bösartigen Tumoren als besonders wirksam und keine schädlichen Nebenwirkungen zeitigend erweist.

Erfindungsgemäß ist eine solche Platin-Komplex-Verbindung durch eine cis-angeordnete Verbindung von Platin mit der Struktur

gekennzeichnet, wobei X und Y H₂O, SO₄^--, Cl-CH₂-COO^- und Br-CH₂-COO^- sein können und A und B geradkettige Alkylamine mit 1-9 Kohlenstoffatomen sind.

Es wurde herausgefunden, daß Komplexe gemäß der vorliegen den Erfindung wirksam gegen Krebs oder bösärtige Tumoren oder bösartige Neoplasmen sind. Normalerweise wird ein solcher Komplex in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet. Demgemäß ist zusammen mit der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisches Produkt vorgesehen, das einen Komplex gemäß der Erfindung in Ver bindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger ent hält. Diese Verbindungen aus erfindungsgemäßem Komplex und Träger können so formuliert werden, daß sie z. B. für parenterale oder orale Anwendung bei Tieren, die mit einem bös artigen Tumor oder Neoplasma behaftet sind, passen.

Herstellung von Komplexen gemäß der Erfindung

Die folgenden Beispiele beschreiben einige spezielle Her stellungsarten von Verbindungen gemäß der Erfindung.

Die Beispiele 1, 2 und 3 beschreiben die Herstellung von Verbindungen, die durch Reaktion von cis-[PtI₂A₂] mit AgNO₃ gebildet werden, während im Rest dieser Be schreibung solche Verbindungen sich auf "Diaquo-Verbindungen" beziehen. In jedem Fall kann das cis-[PtI₂A₂] nach der Methode von S.C. Dhara hergestellt werden, die im Indian Journal of Chemistry, 8, 143 (1970) beschrieben ist.

Beispiel 1 Herstellung des n-Butylamin-Diaquo-Komplexes

Cis-[PtI₂(n-C₄H₉NH₂)₂] (120 g, 0,20 mol) wurde mit einer warmen Lösung von Silbernitrat (665 g, 0,38 mol) in Wasser (200 ml) aufgeschlämmt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, während der sich die gelbe Suspension in blasses Grau verwandelte. Die Mischung wurde dann mit Aktivkohle behandelt, gerührt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 gefiltert. Der Rückstand wurde einmal mit 30 ml Wasser gewaschen und die gewaschenen Rückstände mit dem Filtrat vereinigt (Gesamtvolumen 30 ml). Das Hinzufügen eines Natriumchloridkristalls ergab keinen AgCl-Niederschlag, was bedeutete, daß die Lösung von Silber frei war. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 direkt vor Gebrauch filtriert, da die blaßgelbe Lösung zum Nachdunkeln tendierte wegen der lang samen Zersetzung zu Platin.

Beispiel 2 Herstellung des n-Propylamin-Diaquo-Komplexes

Cis-[PtI₂(n-C₃H₇NH₂)₂] (127 g, 0,22 mol) wurde mit einer warmen (50°C) Lösung von Silbernitrat (73 g, 0,43 mol) in 130 ml Wasser aufgeschlämmt. Diese Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, während derer sich die gelbe Suspension in dunkles Grau verwandelte. Die Mischung wurde dann mit Aktiv kohle behandelt, gerührt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 gefiltert. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser zerstoßen und die Filtrate vereinigt, um eine klare orange farbene Lösung zu ergeben. (Gesamtvolumen 150 ml). Das Hinzu fügen eines NaCl-Kristalls ergab keinen Niederschlag von AgCl, was bedeutete, daß die Lösung frei von Silber war. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 4 direkt vor Gebrauch fil triert, da die blaßgelbe Lösung wegen der langsamen Zer setzung zu Platin zum Nachdunkeln tendierte.

Beispiel 3 Herstellung des n-Pentylamin-Diaquo-Komplexes

Cis-[PtI₂(n-C₅H₁₁NH₂)₂] (86 g, 0,14 mol) wurde mit einer warmen Lösung (50°C) von Silbernitrat (43,8 g, 0,27 mol) in 100 ml Wasser und 80 ml Äthanol aufgeschlämmt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann mit Aktivkohle gerührt.

Die festen Teile wurden mit einem Sinterfilter der Poren weite 4 abfiltriert, so daß sich eine trübe orangefarbene Lösung ergab. Diese Trübung blieb trotz mehrerer Filtra tionen durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 bestehen.

Beispiel 4 Cis-bis (Chloracetato) bis(n-Propylamin) Platin II Cis-[Pt(ClCH₂CO₂)₂(n-C₃H₇NH₂)₂]

Eine wäßrige Lösung des n-Propylamin-Diaquo-Komplexes (37 ml, 0,054 mol) wurde einer warmen, gerührten Lösung von Kaliumchloracetat zugefügt, die aus Chlor-Essigsäure (15 g, 0,16 mol) und Kaliumhydroxid (9 g, 0,16 mol) in 100 ml Wasser hergestellt wurde. Es bildete sich eine dunkle, ölige feste Masse, die sich beim Stehen (60 Std.) in eine sprödere feste Masse umwandelte. Die blaßgelb-braune Masse wurde mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Rohausbeute: 14,3 g (54%)

Das Rohprodukt (14,3 g) wurde in 125 ml kochendem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle gerührt, heiß durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 filtriert und abkühlen gelassen. Es bildet sich eine weiße, kristalline feste Masse.

Ausbeute: 6,4 g (Totalausbeute = 24%)

Elementaranalyse:

errechnet %: Pt 39,0, C 24,0, H 4,4, N 5,6, O 12,8, Cl 14,2;
gefunden %: Pt -, C 23,8, H 4,4, N 5,5, O -, Cl -.

Beispiel 5 Cis-bis (Bromacetato)bis(n-Propylamin) Platin (II) Cis-[Pt(BrCH₂CO₂)₂(n-C₃H₇NH₂)₂]

Bromessigsäure (5 g, 0,04 mol) wurden einer wäßrigen Lösung des n-Propylamin-Diaquo-Komplexes (26 ml, 0,01 mol) zuge fügt. Eine konzentrierte Lösung von Natriumhydroxid wurde dann der gerührten Lösung zugefügt bis der pH-Wert 6-7 erreicht hatte. Dies ergab ein Öl, das sich beim Stehen über Nacht zu einer festen Masse verwandelte. Die Masse wurde dann mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet.

Rohausbeute: 1,5 g (25%)

Der rohe Bromacetat-Komplex wurde aus 5 ml heißem Äthanol fast unwirksam umkristallisiert, was blaßgelbe Kristalle ergab.

Ausbeute: 0,1 g (Totalausbeute 2%)

Elementaranalyse

errechnet %: Pt 33,1, C 20,4, H 3,8, N 4,8, O 10,9, B 27;
gefunden %: Pt -, C 19,4, H 3,6, N 4,8, O -, B -.

Infrarot-Spektrum

Der Stickstoff-Wasserstoff-Streckmodus (ν_N-H) erschien bei 3190, 3150 und 3110 cm^-1 und es ergab eine Bromacetat-Absorption bei 1615 cm^-1 (ν_C=O).

Beispiel 6 Cis-bis (n-Butylamin) bis(Chloracetato) Platin (II) Cis-[Pt(CLCH₂CO₂)₂(n-C₄H₉NH₂)₂]

Eine Lösung von Kaliumchloracetat in 100 ml Wasser, her gestellt aus Chloressigsäure (21,6 g, 0,14 mol) wurde einer Lösung des n-Butylamino-Diaquo-Komplexes in Wasser (76 ml, 0,046 mol) zugefügt. Es bildete sich sofort eine blaue Lösung, in der sich ein dunkles blau-grünes Öl absetzte. Es wurde ebenfalls eine weiße Suspension beobachtet. Die Mischung wurde 60 Std. stehen gelassen, und dann wurden die festen Teile mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert, gut mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet. Die festen Teile wurden dann in einer Reibschale zerstoßen, mit Diäthyläther gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt war blaßgrün.

Rohausbeute: 11,1 g (42%)

Das Rohprodukt (9,6 g) wurde in 50-60 ml heißem Äthanol gelöst. Die orange Lösung wurde mit Aktivkohle gerührt und heiß durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 filtriert. Es bildeten sich weiße, nadelförmige Kristalle beim Abkühlen des Filtrats, was nachträglich über Nacht auf 5°C abge schreckt wurde. Die Kristalle wurden mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert und zweimal mit Äthanol ge waschen, was sie veranlaßte, zu einem weißen Pulver auszu blühen, das bei 40°C im Vakuum getrocknet wurde.

Ausbeute: 3,3 g (Totalausbeute: 12,6%)

Elementaranalyse

errechnet %: Pt 36,9, C 27,3, H 5,0, N 5,3, O 12,1, Cl 13,4;
gefunden %: Pt -, C 26,9, H 5,0, N 5,3, O -, Cl -.

Infrarot-Spektrum

Der Stickstoff-Wasserstoff-Streckmodus (ν_N-H) erschien bei 3195 und 3130 cm^-1, und es ergab sich eine Chloracetat- Absorption bei 1650 cm^-1 (ν_C=O).

Beispiel 7 Aquobis(n-Butylamin)Sulphatplatin (II) [Pt(SO₄)(H₂O)(n-C₄H₉NH₂)₂]

Konzentrierte Schwefelsäure (7 ml, 0,13 mol) wurde einer abgeschreckten, gerührten Lösung (42 ml) des n-Butylamin- Diaquo-Komplexes (0,024 mol) zugefügt. Nach dreitägigem Lagern bei 5°C erschienen weiße Kristalle, die mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert und mit Wasser ge waschen wurden. Die Kristalle blühten beim Waschen aus, um ein weißes Pulver zu bilden, das bei 50°C im Vakuum getrocknet wurde.

Rohausbeute: 2,1 g (19%)

Der Komplex war unlöslich in heißem Wasser, Äthanol, wäßriger Natrium-Sulphatlösung, Methanol und Aceton. Jedoch war der Komplex in konzentrierter Schwefelsäure löslich und wurde wie folgt umkristallisiert. Der rohe Sulphat-Komplex (0,8 g) wurde in 1 ml warmer konzentrierter Schwefelsäure (sulphuric acid) aufgelöst auf einem Glassinterfilter der Porenweite 4. Die so gebildete gelbe Lösung wurde dann mit Unterdruck in eine Auffangflasche eingesaugt, die eiskaltes Wasser (2 ml) enthielt. Das ergab ein weißes Präcipität, das abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.

Ausbeute: 0,4 g (Totalausbeute = 9,5%)

Elementaranalyse

errechnet %: Pt 42,8, C 21,1, H 5,3, N 6,2, O 17,6, S 7,0;
gefunden %: Pt -, C 20,8, H 5,2, N 6,1, O -, S -.

Infrarot-Spektrum

Die Stickstoff-Wasserstoff-Streckmodus (ν_N-H) erschienen bei 3220 und 3120 cm^-1, und es ergaben sich Sulphat- Absorptionen bei 1170, 1115, 1030 und 940 cm^-1.

Beispiel 8 Cis-aquabis(n-Butylamin)Sulphato-Platin (II) cis-[Pt(SO₄)H₂O)(n-C₄H₉NH₂)₂]

Konzentrierte Schwefelsäure (26 ml, 0,49 mol) wurde tropfenweise einer gerührten, wäßrigen Lösung des n-Butylamin-Diaquo-Komplexes (43 ml, 0,049 mol) nach dem Abkühlen auf 5°C zugefügt. Die Lösung sonderte nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur einen weißen Niederschlag ab, der mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert, nach und nach mit kleinen Mengen kalten Wassers und Äthanol gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet wurde.

Ausbeute an Rohprodukt: 3 g

Analyse

errechnet %: Pt 42,8, C 21,1, H 5,3, N 6,2, O 17,6, S 7,0;
gefunden %: Pt -, C 21,0, H 5,0, N 6,5, O -, S -.

Infrarot-Spektrum

Die ν_N-H Modus erschien bei 3210 und 3140 cm^-1, Sulphat- Absorptionen bei 1127 und 1106, 1021 und 936 cm^-1 und Wasserabsorptionen bei 1609 und 3500 cm^-1.

Beispiel 9 Präparation von cis-aquabis(n-Propylamino)Sulphat Platin (II) cis-[Pt(SO₄)(H₂O)(n-C₃H₇NH₂)₂]

Der n-Propylamin-Diaquo-Komplex (0,068 mol, angenommen: 100% Umsetzung) wurde auf 5°C abgekühlt und Mono-Schwefel säure (37 ml, 0,68 mol) tropfenweise zugefügt, so daß die Temperatur der Lösung nicht über 20°C stieg. Nach dem voll ständigen Zufügen des H₂SO₄ wurde die Lösung eine Stunde lang gerührt, während der ein kleiner Anteil (0,5 g) einer weißen festen Masse niederschlug. Nach der Filtration wurde das Filtrat 5 Tage lang stehen gelassen, und es schie den sich einige weiße Nadeln ab. Diese wurden mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, mit eiskaltem Wasser und Äthanol gewaschen und bei 80°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 4,6 g (15%)

Analyse

errechnet %: Pt 45,64, C 16,86, H 4,72, N 6,55, O 18,72, S 7,50;
gefunden %: Pt -, C 17,12; H 4,19, N 6,16, O -, S -.

Infrarot-Spektrum

ν_N-H erschien bei 3220 und 3130 cm^-1, Sulphat-Absorptionen wurden bei 1230, 1110 und 993 cm^-1 gefunden, Wasser- Absorptionen erschienen bei 1595 und 3500 cm^-1.

Beispiel 10 Cis-bis(Chloroacetato) bis(n-Pentylamin)Platin (II) Cis-[Pt(ClCH₂CO₂)₂(n-C₅H₁₁NH₂)₂]

Eine Lösung von Kaliumchloracetat, hergestellt aus Chlor essigsäure (19,7 g, 0,21 mol) und Kaliumhydroxid (11,8 g, 0,21 mol) in 100 ml Wasser, wurde einer Lösung des n-Pentylamin- Diaquo-Komplexes (0,07 mol) in wäßrigem Äthanol (90 ml) bei 25°C zugefügt. Dies ergab ein braunes Öl. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und 60 Stunden lang stehengelassen, während derer sich das Öl zu einer braunen festen Masse er härtete. Die feste Masse wurde mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet, mit Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum bei 60°C getrocknet.

Rohausbeute: 14,0 g (36%)

Das Rohprodukt (8 g) wurde 30 ml kochendem Äthanol zugefügt. Die braune Lösung wurde mit Aktivkohle gerührt, heiß durch ein Sinterfilter der Porenweite 4 filtriert und abkühlen ge lassen. Dies ergab eine weiße feste Masse, die mit einem Sinterfilter der Porenweite 3 abgefiltert und mit Äthanol ge waschen wurde.

Ausbeute 4,8 g (Gesamtausbeute 22%)

Elementaranalyse

errechnet %: Pt 35,1, C 30,2, H 5,4, N 5,0, O 11,5, Cl 12,7;
gefunden %: Pt -, C 29,9, H 5,5, N 5,0, O -, Cl -.

Infrarot-Spektrum

Die Stickstoff-Wasserstoff Streckmodus (ν_N-H) erschienen bei 3200, 3160 und 3110 cm^-1 und es ergaben sich wegen der Carbonyl-Valenzschwingungen Chloracetat-Absorptionen bei 1600 cm^-1.

Beispiel 11 Cis-[PtCl₂(n-C₃H₇NH₂)₂]

Konzentrierte Salzsäure (50 ml) wurde einer Lösung des n-Propylamin-Diaquo-Komplexes zugefügt und 2 Stunden lang bei 40°C gerührt. Die Aufschlämmung des Rohproduktes wurde über Nacht gekühlt, gefiltert und der Rückstand mit einem Wasser/Äthanol-Gemisch gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Hinzufügen von 1 Liter 0,1N Salzsäure aus NN-Dimethylformamid (500 ml) umkristalli siert.

Ausbeute: 36,7 g, 80% (bezogen auf 64 g [PtI₂A₂] IRνPt-Cl 320 cm^-1

Beispiel 12 Cis-[PtCl₂(n-C₄H₉NH₂)₂]

Dieser Komplex wurde in gleicher Weise wie unter Beispiel 14 beschrieben hergestellt.

Ausbeute: 62%

Beispiel 13 Cis-Dichlorobis(1-Aminopentan) Platin (II)

N-Amylamin (0,70 g, 8m.mol) wurde einer Lösung von K₂PtCl₄ (1,66 g; 4m.mol) in Wasser (15 ml) zugefügt, und es wurde ausreichend Methanol (5 ml) in der Absicht hinzugefügt, eine homogene Lösung zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen, und die blaßgelbe feste Masse, die sich abschied, wurde abgefiltert und nacheinander mit heißer 6M-Salzsäure, Wasser, Aceton, Methanol und Äther gewaschen.

Analyse:

errechnet %: C 27,3, H 5,95, N 6,4;
gefunden %: C 27, H 5,80, N 6,3.

Die folgenden Komplexe wurden in entsprechender Weise hergestellt

cis-Dichlorobis(1-Aminohexan)Platin(II)
cis-Dichlorobis(1-Aminoheptan)Platin(II)
cis-Dichlorobis(1-Aminooctan)Platin(II)

Klinische Testdaten

Komplexe gemäß der Erfindung wurden auf wachstumshemmende Wirkung gegen L-1210 Leukämie, ADJ/PC6A Tumor oder S180 fester Tumor in Mäusen getestet. In den Ergebnissen, die folgen, werden die Dosierungen in mg/kg Körpergewicht an gegeben und die Berechnung der Wirksamkeit (% T/C) gegen L1210 wird als die mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen berechnet, dividiert durch die mittlere Überlebens zeit von unbehandelten (Kontroll-)Mäusen, ausgedrückt in Prozenten. Somit deutet ein % T/C von 100 keine Wirksamkeit an und ein Prozentsatz T/C größer als oder gleich 125 wird als Anzeichen für bedeutende wachstumhemmende Wirkung an gesehen.

Gegenüber einem festen Tumor ist 10% T/C ein Maß für die Tumorregression und bedeutet das Verhältnis vom Tumor gewicht in behandelten Mäusen zu dem in Kontrollmäusen. Gegenüber ADJ/PC6A und S180 werden mehrere Dosierungs mengen gegeben und von tödlicher zu nicht-wachstumshemmender Wirkung geordnet, was es erlaubt, die LD₅₀ und ID₉₀ (mini male Dosis, um 90% Wachstumshemmung zu bewirken) in einem Versuch zu berechnen. Der Quotient LD₅₀ : ID₉₀ ist der therapeutische Index und ist ein Maß für die Selektivität der Verbindung als ein wachstumshemmendes Mittel. Alle Ver bindungen wurden intraperitonal angewendet und als Einzel dosis, suspendiert in Erdnußöl, beigebracht.

Bis(n-Propylamino)bis(Chloroacetato)Platin(II)

Bis-(n-Butylamin)-bis-(Chloroacetato)Platin(II)

Cis-bis-(n-Propylamin)Dichloroplatin(II)

Cis-bis-(n-Butylamin)Dichloroplatin(II)

Cis-bis-(n-Pentylamin)Dichloroplatin(II)

Claims

1. Platin-Komplex-Verbindung gekennzeichnet durch eine cis-angeordnete Verbindung von Platin mit der Struktur wobei X und Y H₂O, SO4^--, Cl-CH₂-COO^- und Br-CH₂-COO^- sein können und A und B geradkettige Alkylamine mit 1-9 Kohlen stoffatomen sind.

2. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.