JPS5851959B2 - プラチナ化合物とその医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） 〔ただしＲは水素原子、メチル基、アルカリ金属原子を
示す〕 で示されるプラチナ化合物及びその医薬組成物に関する
ものである。

近年プラチナ化合物の抗腫瘍効果が注目され臨床への適
用が期待されている。

例えばシス−〔ジアミン ジクロログラチナム（ＩＩ）
、ｌ（以下ｃｉｓ −ｄｄｐと称する）がある。

このものは水に不溶性で、腎毒性がある。

そのために使用が制限されている。

そこでこの欠点を改良すべく検討がなされている。

例えばジャナル、オブ、ザ、ナショナル、キャンサー、
インステイテユート（Ｊ、ＮＡＴＬ。

ＣＡＮＣＥＲＩｎ５ｔ１、）５７８４１〜８４５゜（１
９７６）：ガン（Ｇａｎｎ）、６９２６３〜２６５、（
１９７８）に開示されている。

しかるに水溶性化と、腎毒性の低下において必らずしも
十分でない。

そこで、更にこれらの欠点を改良すべく鋭意努力した結
果、アミノ酸誘導体を配位子としたプラチナ錯体が好ま
しい事を知り本発明を完成した。

本化合物はグリシンの２量体を配位子としたものである
。

そのカルボキシル基をエステル又は塩に転換させること
により、水に対する溶解性が高くなり、副作用が低減す
ることを知った。

一般式（１）におけるＲは水素原子、メチル基、又はア
ルカリ金属原子を示す。

ここで、アルカリ金属原子は、ナトリウム、カリウム、
又はリチウム原子を示す。

次に本化合物の製造方法について述べる。

本化合物は一般式（２） 〔ただしＲ，Ｒ１はメチル基を示す〕 で示される化合物〔該化合物はＪ ＣＳ ： Ｃｈｅｍ
。

ｃｏｍｍ、２３８、（１９７７）に記載されている公知
物質〕をメタノール又はエタノール等のアルコールに溶
解し、酸例えば塩酸、硫酸等を上記溶液に加え、還流下
に０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間反応させる
。

しかる後、反応物を減圧濃縮し、有機溶媒例えばメタノ
ール、エタノール、７”ｃｒパノール、ｎ−へキサン、
ジオキサン等の混合溶媒中で再結晶して、化合物（３）
を得る。

〔ただしＲは（２）式と同じ意味〕 次に化合物（３）を水に溶解する。

この溶液に塩化第１白金酸塩を水に溶解した溶液と炭酸
水素塩を加える。

ここで塩化第１白金酸塩の塩はナトリウム又はカリウム
塩を、炭酸水素塩の塩はナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム塩を示す。

５分〜３時間、室温で反応後、析出物を採取する。

水に溶解し、再結晶化する。

該化合物の構造式（４）は下記に示される。

〔ただしＲは（２）式と同し意味〕 次に化合物（４）を水に分散溶解し、等モルの金属水酸
化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を
加える。

６０〜１００℃に加熱し、１０〜１８０分反応させる。

絞液に水溶性有機溶媒例えばアセトン、ジオキサン、Ｄ
ＭＳＯｌ等を加え沈澱物を得る。

得られた沈澱は本化合物のナトリウム又はカリウム塩で
ある。

更に該金属塩を酸性水溶液例えば塩酸水溶液（ｐＨ１〜
４）に加えることにより、カルボン酸化合物にすること
が出来る。

次に得られた本化合物の特性を第１表に示す。

次に本化合物の急性毒性について述べる。

ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用い、腹腔投与経路（ｉｐ
）における急性毒性を調べた。

本化合物を生理食塩水に溶解したものをマウスに投与し
た。

投与後中毒症の観察を続け、７日間までの経時死亡を求
めた。

その結果よりリッチフィールド、ウイルコクソン（Ｌ
１ｔｃｈｆｉｅｌｄＷｉｌｃｏｘθｎ）図計算法でＬＤ
５０値を求めた。

比較例の＆５化合物のＬＤ５ｏ値は、５０■／−であっ
た。

Ａ１乃至慮４の本化合物のＬＤ５ｏ値は１３０■／ｋｇ
以上であった。

明らかに毒性が低下したことを示している。

本化合物は抗菌性及び抗腫瘍性を有する。

本化合物は各種の腫瘍に対して有効である。

例えばザルコーマ−１８０、Ｐ−３８８白血病、Ｌ−１
２１０白血病、エーリツヒ癌、書出肉腫などの動物癌、
更に卵巣癌、筆先腫瘍、頭頚部癌、膀胱癌、乳癌又は子
宮頚癌などに有効である。

又本物質は大腸菌、即ち、ダラム陰性菌に対して抗菌性
を有し、したがって感染症治療剤として用いられる。

特に抗菌剤として有用である。本物質は組成物として投
与される。

投与は経口又は非経口経路によって行なわれる。

組成物の形態は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル、散剤
、顆粒剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含
する。

そしてこれらの組成物は医薬上許容される担体（ｃａｒ
ｒｉｅｒｓ ） を配合してつくられる。

該担体の１例を示すと次のようなものがあげられる。

乳糖、しよ糖、ブドウトウ、ンルビトール、マンニトー
ル、ばれいしょでんぷん、とうもろこしでんぷん、アミ
ロペクチン、その他各種デンプンセルローズ誘導体（例
えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、ホリ
エチレングリコールワックス、アラビアゴム、タルク、
二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油等の植
物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、生理
食塩水、滅菌水、グリセロール、着色剤、調味着火濃厚
剤、安定剤、等張剤、緩衝剤等又その他医薬上許容され
る担体が含まれる。

該組成は本化合物を０．００１〜８５重量％好ましくは
０．００５〜６０重量％含有することが出来る。

本化合物の投与量は主として症状により左右されるが１
日成人体重１ｋｇ当り０．００５〜１００す、好ましく
は０．０１〜５０１ｎ９である。

以下実施例によって本発明を説明する。

実施例 Ｉ Ｎ−アセチル グリシン メチルエステルの２量体２０
００■を８０ｍ７のメタノールに溶解し、約１ ｍｌの
塩酸の存在下に３時間還流させる。

反応終了後、減圧濃縮した。

エタノール、ｎ−ヘキサンにより再結晶を行なった。

１．５１の（３）式でＲがメチルで示される化合物を得
た。

収率は７８％であった。

融点は１５８乃至１５９℃であった。

元素分析値はＣ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ２８，９２ ５．６５ １１２３実験値
２９．１０ ５．６０ １１．００であった。

又本化合物は水、メタノール、エタノールに可溶でベン
ゼン クロロホルムに不溶であった。

赤外チャートを第１図に示す。

実施例 ２ 実施例１で得られた化合物４００ｍｇを１ｍｌの水に溶
解する。

そこに５４０■の塩化第１白金酸カリウムを２ｍｌの水
に溶解して加える。

更にＮａＨＣＯ３の１０８■を徐々に粉末のまま加える
。

析出して来る結晶を採取し、水より再結晶を行なう。

４００７７１ｐの粉末結晶を得る。本化合物は６０℃の
温水に可溶で有機溶媒に不溶であった。

収率は５６％であった。融点は２５３℃（分解点）であ
った。

元素分析値はＣ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 １６，２９ ２，７３ ６．３３実験値
１６．３０ ２．６０ ６．２０であった。

構造式は式（４）でＲがメチルで示されるものである。

赤外チャートを第２図に示す。実施例 ３ 実施例２の化合物２００■と等モルの水酸化ナトリウム
を水に加え、８０℃で３０分間処理した。

冷却後、アセトンを加えて沈澱として採取した。

乾燥して粉末を得た。

収率は５３％であった。融点は２６５℃（分解点）であ
った。

本化合物は水に可溶で、有機溶媒ベンゼン、クロロホル
ム等に不溶であった。

赤外チャートを第３図に示す。本化合物は式（４）のＲ
がＮａのものである。

同様にして水酸化ナトリウムのかわりに水酸化カリウム
を用いてカリウム塩の本化合物を得た。

融点は２７０℃（分解点）であった。

収率は５５％であった。

赤外チャートを第４図に示す。本化合物は式（４）でＲ
がＫのものである。

実施例 ４ 実施例３で得られたナトリウム塩の本化合物１００ｍ９
を５ＴＬｌの水に溶解する。

塩酸を加えｐＨが２〜３になるようにする。

結晶が析出して来る。結晶を採取した。

収率は４５％であった。融点は２５０℃（分解点）であ
った。

このものは水によくとけた。

本化合物は式（４）でＲがＨのものである。実施例 ５ マウス白血病Ｐ−３８８に対する抗腫瘍効果をＤ Ｂ
Ａ／２マウスを用いて継代培養したＰ −３８８腹水細
胞を１０匹からなる群の各ＣＤＦ１マウスの腹腔内に１
×１０６個／匹移植した。

移植の２４時間後から、本化合物のそれぞれを生理食塩
水に溶解したものを１日１回、５日間連続、合計５回各
マウスの腹腔内に注射した。

試料投与群の平均生存日数（Ｔ）および対照群の平均生
存日数Ｃを求めた。

そして延命率（Ｔ／ＣＸ１００）を算出した。

結果から明らかのように本化合物はいずれもｃｉｓ −
ｄｄｐと比較して延命率が高くなっている。

更に特筆すべきことは本化合物の水に対する溶解性がよ
くなり腎毒性、その他の副作用の低下がみられることで
ある。

すなわちｃｉｓ −ｄｄｐ群は１０匹中１０匹に高度の
体重減少、腎細胞破壊が観察されたが、本化合物は投与
中にやや体重減少がみられた。

投与終了後、体重はともに回復して腎障害も軽度のもの
であった。

実施例 ６ ウサギＶ−７腫瘍に対する抗腫瘍効果 ウサギ大腿部に移植増殖した固型癌を摘出し、ハサミで
細切した後２００メシユのステンレス製ふるいを通過さ
せて調整した癌細胞約１５×１０７個７０．４ ｍｌを
ウサギ太腿部薄筋内に注射器を用いて移植し、移植後７
日、１１日の２回投与を行ない、担癌無処置群との平均
生存日数の比より延命率を算出した。

更に、副作用、水に対する溶解性を調べた。

本実験において、コントロールは腎毒性の目安を示す蛋
白尿がひどく観察されたのに対し、本発明化合物はその
程度が軽度であった。

蛋白尿の所＊＊見と化合物の溶解度について第４表にま
とめた。

同時に先行文献に開示の物質についても比較した。

本物質の水に対する溶解性の向上と腎毒性の低下が認め
られた。

実施例 ７ 抗菌作用 （７−１） 本化合物の２倍稀釈系列を作成しノ・−
トインフユージョン（Ｈｅａｒｔ １ｎｔｕｓｉｏｎ
）寒天培地（日本栄養化学株式会社製）と混和した＊
ものを平板として作製した。

これにトリプト−ソイ（Ｔ ｒｙｐｔｏ −ｓｏｙ ）
ブイヨン中で３７℃において１８時間培養した大腸菌株
の１白金耳を塗抹し３７℃で１８始間培養後、菌株の生
育の有無を観察した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏで本化合物の抗菌作用が認められた
。

（７−２） 本化合物が、大腸菌に対して抗菌力を有
することから、本化合物の感染治療試験を行なった。

すなわち、動物としてマウスを用い大腸菌のｌＸｌ０”
個／マウス以上を腹腔内に接種し、１〜３時間経過後に
、本化合物１７％〜ｉｏ。

■／ｋｙをそれぞれ腹腔内投与及び経口投与した。

投与後７日日まで毎日観察をし、生存率を調べ５０％以
上の高い生存率を得た。

このことから、本化合物はＩｎ Ｖｉｔｒｏノミテな
く実験感染症における化学療法薬でも有効であることが
わかった。

実施例 ８ 本化合物（Ａ、］、） ５０テ）乳糖
３００グ ヒドロキシプロビルセルロース １．５９上記各成
分を各々とりよく混合した後、このものを直接に加圧す
るか、または、よく練合した後押し出し型製粒機のスク
リーンを通して顆粒成形を行い、十分によく乾燥したも
のを加圧して錠剤を製造した。

実施例 ９ 本化合物（憲２）の１０ｍ９を含有するようにバイアル
に無菌的に分配して、密封して水分及びバクテリアを除
いた。

使用前に５％注射用ブドウ糖液を５ｍｌ添加して注射剤
とする。

実施例 １０ 本化合物（憲４）の５０■を含有するようにバイアルに
無菌的に分配し、密封して水分及びバクテリアを除いた
。

使用前に０．９％生理食塩水を５＋７１１添加して注射
剤とする。

【図面の簡単な説明】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔ただしＲは水素原子、アルカリ金属原子、メチル基を
   示す〕 で示されるプラチナ化合物。 ２ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項記載のプ
   ラチナ化合物。 ３ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記載のプ
   ラチナ化合物。 ４ Ｒがナトリウム原子である特許請求の範囲第１項記
   載のプラチナ化合物。 ５ Ｒがカリウム原子である特許請求の範囲第１項記載
   のプラチナ化合物。 ６ 一般式 〔ただしＲは水素原子、アルカリ金属原子、メチル基を
   示す〕 で示されるプラチナ化合物を有効成分として含有する抗
   腫瘍用医薬組成物。 ７ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第６項記載の医
   薬組成物。 ８ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第６項記載の医
   薬組成物。 ９ Ｒがナトリウム原子である特許請求の範囲第６項記
   載の医薬組成物。 １０ Ｒがカリウム原子である特許請求の範囲第６項
   記載の医薬組成物。 １１ 一般式 〔ただしＲは水素原子、アルカリ金属原子、メチル基を
   示す〕 で示されるプラチナ化合物を有効成分として含有する抗
   菌用医薬組成物。 １２ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１１項記
   載の医薬組成物。 １３ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１１項記
   載の医薬組成物。 １４ Ｒがナトリウム原子である特許請求の範囲第１
   １項記載の医薬組成物。 １５ Ｒがカリウム原子である特許請求の範囲第１１
   項記載の医薬組成物。