SE445172B - Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsform - Google Patents

Description

7900774-6 Cl cl NH3 Cl NH3 Cl NH; Clflà Cis-platina-(II)- Cis-platina (IV)- diammindiklorid 1 diammintetraklorid Såsom framgår har platinaföreningen cis-platina-(II)-diammin- diklorid, Sflnhar utvalts för klinisk provning av National Can- cer Institute, klorid- och aminogrupperna endast i det horison- tella planet. Cis-formen av diammindikloridkomplexet har synte- tiserats enligt följande reaktion: NH4Cl K PtCl 4- N ---ü> ' - Qi 4] 2 I. cis §P.§(mf3)2c12} + 2Kc1 (Kauffman, G.B. i J. Kleinberg (Ed.): "Inorganic Synthesis", McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, l963).

The National Cancer Institute har utfört kliniska provningar vid cancerkemoterapi med ovannämnda platinaförening, som går under namnet cisplatin. Viss information beträffande dess kemi och dess farmaceutiska beredning återges i publikationen Cli- nical Brochure, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC- -119875), H. Handelman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treat- ment, National Cancer Institute (reviderad, mrmsti 1974), på sid. l-5 och 31-32. De två sista sidorna i denna publikation avser beredning av cisplatin, som tillhandahålls gratis av the National Cancer Institute till kliniker för klinisk ut- värdering vid kemoterapi av cancer, och lyder i översättning såsom följer: NSC-ll9875 Dosberedning 10 mg/ampull: Framställning av 10 mg/ampull: Lagring: Stabilitet: Varning: -7900774-6 FARMACEUTISKA DATA Cis-diammindiklorplatina (II) Innehållet i varje 20-ml-flintglasampull vi- sar sig såsom en gråvit lyofiliserad kaka.

Varje ampull innehåller 10 mg NSC-119875; 90 mg natriumklorid; 100 mg mannitol och klor- vätesyra för pH-reglering. lösning vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP, kommer varje ml av den erhållna lösningen att innehålla 1 mg NSC-119875, 10 mg mannitol och 9 mg natrium- klorid med ett pH av 3,5-4,5.

De torra, oöpgnade ampullerna bör förvaras vid kylskåpstemperatur (4-s°c). intakta ampuller har en tillfällig stabilitet av 1 år vid lagring vid kylskåpstemperatur (4-8°C). Stabilitetsrekommendationerna kan komma att ändras i avvaktan på fullbordandet av en tvåårig hållbarhetsundersökning. Rekom- menderad rekonstituering resulterar i en blek- gul lösning, som icke är stabil mer än 1 tim- me vid rumstemperatur (22oC) vid exponering för normal rumsbelysning och icke mer än 8 timmar vid rumstemperatur (22oC) då den skyd- das från ljus. Rekonstituerade lösningar kan bilda ett precipitat efter 1 timme vid kyl- skåpstemperatur (4-8°C).

De lyofiliserade dosberedningarna innehåller icke något konserveringsmedel och det rekom- 7900774-6 F menderas därför att kassera lösningar 8 tim- E mar efter rekonstituering.

Augusti 1974 ' f Clinical Drug Distribution Section E Drug Development Branch É Hänvisning till dessa farmaceutiska data och ytterligare infor- mation om föreningens kliniska användning återges exempelvis i Cancer Chemotherapy Reports, Part l, Vol. 57, No. 4, sid. 465-471 (1973).

Med hänvisning till cisplatin anges i Cancer åg (l972) l45l- -1456 i översättning att “Det läkemedel som användes vid denna undersökning har framställts av Ben Venue Laboratories Inc., Bedford, Ohio. Det har tillhandahållits av the Cancer Therapy Evaluation Branch of the National Cancer Institute i am- puller innehållande l0 mg cis-dLammindiklorplatina, 10 mg (sic) mannitol och 9 mg (sic) NaCl. Det erhållna gul- 'vita pulvret upplöstes snabbt i 8-10 ml sterilt vatten och injicerades omedelbart efter framställning." Ånnals of Internal Med. §§ (1977) 803-812 hänvisar till cis- platin såsom "DDP" och anger i översättning att "Läkemedlet DDP finns för närvarande tillgängligt endast för kvalificerade specialister för undersökningsändamål 2 . och tillhandahålls av the Investigational Drug Branch of 1 the Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute. Produkten tillhandahålls såsom ett vitt lyofiliserat pulver i ampuller innehållande 10 mg DDP, 90 mg natriumklorid, 100 mg mannitol (USP) och klorväte- syra för pH-reglering. Vid rekonstituering med l0 ml ste- rilt vatten för injektionsändamål (USP) kommer varje ml av den erhållna lösningen att innehålla 1 mg DDP, 10 mg mannitol och 0 mg Naül. Den erhållna lösningens pH-värde 7900774-6 är 3,4-4,5. Vid 2200 är den rekonstituerade lösningen stabil under minst 8 timmar." Ovan beskrivna beredningar anges således kräva kylskåpstempe- ratur (4-8°C), eftersom de i ampuller i fast tillstånd (dvs. före rekonstituering) är svåra att rekonstituera och har en användbar livslängd av endast ca 20 timmar vid rumstemperatur (22oC) efter rekonstituering. Själva rekonstitueringssteget kan orsaka problem om det inte utförs på ett riktigt sätt och bör om möjligt undvikas. Eftersom dessutom vattenlösligheten av cisplatin är endast ca l mg/ml blir kostnaderna för fram- ställning av doseringsformer innehållande mer än 25 mg/ampull genom lyofilisering avskräckande.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en stabil, terapeutiskt godtagbar, intravenöst injicerbar do- seringsform av cisplatin, som inte kräver lyofilisering och rekonstituering och som inte kräver kylförvaring under trans- port och lagring och som kan tillhandahållas i doser om 50 mg eller däröver.

Detta ändamål uppnås enligt föreliggande uppfinning.

Uppfinningen avser en stabil, steril vattenlösning av cisplatin i en sluten behållare, såsom en ampull, i enhetsdoseringsform lämplig för intravenös administrering till människa, varvid lösningen har en koncentration av cisplatin mellan 0,1 och 1,0 mg/ml, företrädesvis 1,0 mg/ml, och ett pH-värde av 2,0- 3,0, företrädesvis 2,3-2,7 och i qpnærhet 2,5, Värviå detta PH uppnås genom närvaron av en lämplig mängd klorvätesyra, och var- vid lösningen dessutom innehåller-en oqiftig, farmaceutiskt god- tagbar, oorganisk källa till kloridjoner i en koncentration, mot- svarande den som förefinns vid närvaro av natriumklorid i en kon- centration av 1-20 mg/ml och i synnerhet 9 mg/ml. Lösningen är 7900774-6 antingen fri från andra tillsatta kemikalier eller också innehåller den eventuellt en sedvanlig, oskadlig, fysiolo- giskt godtagbar excipient, som företrädesvis är mannitol, i en koncentration av 2-150 mg/ml och företrädesvis en koncentra- tion av 10 mg/ml. Vidare uppvisar lösningen mindre än 10% '(och vanligtvis mindre än 4%) potensförlust,uppmätt medelst högtrycksvätskekromatografi (HPLC), vid lagring under 1 månad vid 56°C. Konserveringsmedel kan tillsättas, om så önskas.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.

Exempel l _ Injektionslösning av cisplatin l mg/ml (l mg cis-diammindiklor- platina (II) per l ml) Sammansättning Per ml Per liter cis-diamminaiklorplatina (II) 0,0010 gf* 1,000 gf* Natriumklorid, U.s.P. 0,0090 g. 9,000 g.

Mannitol, U.s.1>. - 0,0100 g. 10,000 g.

Klorvätesyra, konc. U.S.P. q.s.till pH q.s. till pH 2,o-3,0B 2,0-3,0B Vatten för injektionsändamål, U.S.P. q,s, 1,0 ml q.s. l000,0 ml.

ANMÄRKNINGAR: A. Mängden anpassad på basis av angiven renhet för erhållan- de av 1,0 g 100% cis-diammindiklorplatina (II) per liter.

B. Ca 0,035-0,050 ml 37%-ig klorvätesyra krävs per g natrium- klorid för erhållande av ett pH-värde av ca 2,5. 7900774-6 SÄKERHETSFÖRESKRIFTER Cis-diammindiklorplatina (II) är en giftig substans, som finns upptagen på sid. 942 av 1976 års upplaga av "Registry of Toxic Effects of Chemical Substances." OSHA-standard för tidsviktat medelvärde (Time Weighted Average, TWA) är 2 pg/m3. Man bör konsultera ovan angivna hänvisningar, gällande lokala publika- tioner och föreskrifter och sådana publikationer som National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Che- mical Carcinogens and the National Institute of Health Speci- fications for a Class II type 1 Safety Cabinet. Vid Vägning av cis~diammindiklorplatina (II) måste viktkärlets arbetsyta, fyllning, tillslutning och försegling underkastas dylika skyddsåtgärder.

All personal som är involverad med kompundering av denna pro- dukt måste vara försedd med nylonöverdrag för fullständigt skydd av huvud och ansikte, overaller, gummihandskar och en andningsmask motsvarande den MSA Ultra Filter Respirator som används i miljöer kontaminerade med stoft, ångor och dimmor med ett TWA-värde av mindre än 50 pg/m3. Under det steg som avser fyllning med steril vätska kan ett sterilt huvud- och ansiktsöverdrag, en kirurggasvävsmask och skyddsglasögon er- sätta andningsmasken. Eventuella arbetskläder, som har förore- nats i stor utsträckning till följd av spill etc., bör förva- ras i en sluten metallbehållare till dess de bränns. Vikten av att skydda personal under hantering, framställning och analys av denna produkt i enlighet med ovan angivna skyddsföreskrif- ter kan icke nog understrykas.

Râvaran cis-diammindiklorplatina (II) måste skyddas från ljus.

Nedan angivna framställning och fyllning av ampullerna utför- des under diffust naturligt/fluorescerande ljus.

APPARATUR Framställningskärl Kärlet var ett glasfodrat med omrörare försett tryckkärl. Lämp- lig omrörare var 316 SS. Arbetsvolymen var i överensstämmelse 7900774-6 med satsens storlek. En mätsticka och kalibereringskurva avse- ende tankvolymen krävdes för fastställande av volymen.

Millipore menbranfilterhållare 3l6 SS. Filterarean var försedd med nödvändiga förfilter och 0,22 mikron slutsteriliseringsfilter. Överföringsslangar Av teflon eller tygon. Alla kontaktytor av rostfritt stål upp- fyllde 3l6 SS standard. All övrig utrustning var anpassad för framställning av en steril, icke-pyrogen, partikelfri produkt.

Framställningsförfarande A. Nedan beskrivna framställningsförfarande avser en fram- ställningsprocedur, som tar 8 timmar från satsning till am- pullfyllning. Lagring av produkten före ampullfyllning har -icke studerats ännu.

B. Temperaturen hölls vid 270 1 20 under hela framställnings- processen. l. 80% av satsvolymen av vatten för injektionsändamål, U.S.P., infördes i ett lämpligt kärl. 2. Natriumkloriden tillsattes under omröring. Blandningen om- rördes 10 minuter eller till dess natriumkloriden hade upp- lösts. 3. Under god omröring inställdes omsorgsfullt natriumkloridlös- ningens pH-värde på 2,0-3,0 (företrädesvis 2,5) med koncentre- rad klorvätesyra. Beträffande erforderliga mängder hänvisas till anmärkning B ovan. Efter den sista tillsatsen omrördes blandningen 10 minuter och pH-värdet kontrollerades ånyo. 4. Mannitolen tillsattes under god omröring och blandningen om- röraee 10 minuter eller till dess mannitolen hade upplösts. 7900774-6 5. Under god omröring och under iakttagande av speciella för- siktighetsåtgärder vad gäller damning och exponering tillsat- tes cis-diammindiklorplatina (II). Dess behållare sköljdes om- sorgsfullt med en lämplig mängd vatten för injektionsändamål coh sköljvätskan sattes till den övriga satsen. 6. Blandningen omrördes till dess allt material hade upplösts fullständigt. Härför krävdes ca 60-90 minuter. pH~värdet över- vakades och ytterligare koncentrerad klorvätesyra tillsattes, om så erfordrades, för att upprätthålla pH-värdet 2,0-3,0 (op- timalt 2,5). 7. Volymen inställdes omsorgsfullt på den teoretiska satsvo- lymen med vatten för injektionsändamål. pH-värdet kontrollera- des en sista gång. 8. Lösningen fick passera ett rent, sterilt, 0,22 mikron Mil- lipore-filter till den sterila fyllningssektionen. 9. Ampuller fylldes med lösningen enligt följande: l0 mg/ampull De använda ampullerna var sterila sådana av typ I, bärnstensfär- gade, med en volym av 15 ml och fyllda till l0 ml. Ampullerna försågs med 20 mm röda teflonbelagda proppar och aluminiumför- segling. Dessa ampuller numrerades K93, 100 och 107 med kväve- atmosfär och K94, 101 och 108 utan kväveatmosfär. 25 mg/ampull De använda ampullerna var sterila sådana av typ I, bärnstens- färgade, med en volym av 50 ml och fyllda till 25 ml. Ampul- lerna försågs med 20 mm röda teflonbelagda proppar och alumini- umförsegling. De numrerades K95, l02 och 109 med kväveatmosfär och K96, 103 och ll0 utan kväveatmosfär. 50 mg/ampull Do använda ampullerna var sterila sådana av typ I, bärnstens- färgade, med en volym av 50 ml och fyllda till 50 ml. Ampullerna 7900774-6 10 försågs med 20 mm röda teflonbelagda proppar och aluminium- försegling. De numrerades K97, 104 och lll med kväveatmosfär 0Ch K98, 105 och ll2 utan kväveatmosfär.

Beredningarna framställdes i fem grupper enligt följande (med det slutliga pH-värdet inom parentes): K93-96 (pH 2,4) K97-98 (pH 2,5) Kl0O-103 (pH 2,3) Kl04-105 (pH 2,4) Kl07~110 (PH 2,3) K lll-ll2 (pH 2,4) Potenserna för dessa beredningar, fastställda enligt HPLC-ana- lys, var ursprungligen 0,99-1,00 mg/ml.

Den prooentuella potensförlusten efter lagring en eller två må- _nader vid angiven temperatur befanns vid HPLC-analys vara föl- jande: 56°c 45°c en månad tvâ månader en månad K93 K94 K95 K96 K97 K98 Kl00 KlOl KlO2 Kl03 Kl04 Kl05 Kl07 Kl08 Kl09 Kll0 Klll Kll2 -1,0* 4,0 o,o <~4uJw|o»4o<3u1wL»uJ@L»+~c>N.s fifi\~ äfi Näfiäfi *ä §\§\\ o<:c>o<:c>o<:c>o<:c>o<:c>o:o<: ß _ c X Negativt värde anger att analysen visade l,0% potensökning.

Ovan beskrivna lösningar, med och utan kväveatmosfär, uppvi- sade således en potenförlust av 7% eller mindre efter lagring vid 560 respektive 450, varvid de flesta lösningar uppvisade 7900774-6 ll en potensförlust av 3% eller mindre. Lösningarnas pH-värde bibehölls vid 2,4-2,7.

Fysikaliskt sett kunde man icke påvisa någon förändring efter l månad vid 560 respektive 450. Lösningarna förblev klara och färglösa. De ursprungliga Klett-värdena uppgick i medeltal till 8-12, medan samma värden efter l månad vid 560 respekti- ve 45O uppgick i medeltal till 6-15. Man kunde icke notera några förändringar eller skillnader mellan prover med och utan kväveatmosfär.

Ett prov vid varje temperaturstation för samtliga produkter testades genom att ampullen vändes upp och ned och lösningen bringades i kontakt med den teflonbelagda proppen. Dessa pro- ver analyserades efter lagring l månad vid 560 med och utan kväveatmosfär. Stabiliteten påverkades icke vid en månads lag- ring vid 56°, eftersom proverna endast visade en potensför- lust av l-2%.

Prover lagrade två veckor vid 40 undersöktes med avseende på kristallisation av cis-diammindiklorplatina (II). Några kri- staller kunde icke observeras förrän efter en månad och då en- dast slumpvis. Endast en sats av produkterna lO mg/ampull och 25 mg/ampull uppvisade viss slumpartad kristallisationsbild- ning vid 40. Kristallisation kunde konstateras genomgående hos alla satser av produkterna 50 mg/ampull men icke heller i det- ta fall i samtliga prover. Ett prov lagrat vid 40 med kristall- bindning kunde icke återupplösas genom uppvärmning av lös- ningen till 37° under omröring. Man kunde endast uppnå en par- tiell återupplösning. Det är uppenbart att dessa produkter igke kan förvaras i kyla, eftersom återupplösning av kristalli- serade produkter är svår att genomföra.

Cis-platina (II) diammindiklorid (NSC 119875) är en oorganisk förening, som först konstaterades förhindra reproducering av E. coli och därefter befanns uppvisa antitumöraktivitet. För- eningen utövar sin verkan genom att interferera med DNA-synte- 7900774-6 12 sen genom tvärförbindning av komplementära strängar av DNA.

Föreningen har aktivitet gentemot en mångfald tumörsystem in- nefattande Ll2l0, sarkom 180, Walker 256 karcinosarkom, DMBA- -inducerade mammatumörer och askitiskt B16-melanosarkom. Fören- ingen är speciellt intressant genom att den utövar synergism med ett stort antal för närvarande använda kemoterapeutiska medel. Omfattande toxikologiska studier på djur har visat re- nal tubular nekros, enterokolit, benmärgshypoplasi och lym- foid atropi. Fas-I-studier har visat följande toxiciteter: mßflpsupmäæion, renal insufficiens, högfrekvensoto oxicitet och GIfiümnlææms. För närvarande använda doseringar med mild till måttligt acceptabel toxicitet är 60-100 mg/m2 IV såsom enkel- dos eller fördelat över 3-5 dygn och med upprepning i 4-veckors- intervall. Tidiga kliniska provningar har visat en viss respons mot läkemedlet i germinala celltumörer, lymfom, sarkom, bröst-, ihuvud- och halskarcinom.

En dos om 60 mg/m2 motsvarar grovt 1,5 mg/kg, vilket i sin tur grovt motsvarar 105 mg/patient med vikten 70 kg.

Lösningarna enligt föreliggande uppfinning används på samma , sätt och för samma ändamål som angivits ovan och i de övriga publikationer och den omfattande medicinska litteratur som finns på detta område. Såsom framgår av litteraturen utnyttjas ofta samtidig terapi med andra kemoterapeutiska medel för bäs- ta resultat. Om så önskas kan lösningarna enligt föreliggande uppfinning omedelbart före användning sättas till ett sterilt, farmaceutiskt godtagbart vattenhaltigt utspädningsmedel, såsom glukos eller saltlösning. Administrering sker antingen genom direkt intravenös injektion eller genom intravenös infusion.

Högtrycksvätskekromatografi (HPLC)-analys av cis-diammin- diklorplatina Analysmetod Cis-diammindiklorplatina kromatograferas på en Water's /l-Bon- dapak-NH2-kolonn under användning av loop-injektionsteknik. De- 7900774-6 13 tektering sker genom övervakning av U.V.-absorbansen vid 313 nm och kvantisering utförs genom mätning av topphöjden med yttre kalibrering. Denna metod är tillämpbar på bulk-pulver och fasta dosberedningar innehållande NaCl och mannitol. Spe- cificitet har konstaterats genom separation av cis- och trans- isomererna och påtagliga sönderdelningar (fuktighet, syra, bas, värme och accelererat ljus). i K .ft N15/ \Clu m3/ \c1 Cis-(NH3)2 C12 Pt II Trans-(NH3)2 C12 pt II §PLC-betingelser Kolonn - Water's Micro-Bondapak-NH2 (300 MM X 4,0 MM ID) 027386 eller motsvarande.

Rörlig fas - etylacetat/metanol/dimetylformamid/destillerat vatten (25/16/5/5). Burdick och Jackson glasdestillerade rea- gens av spektrokvalitet används. Vattnet avgasas före använd- ning och lösningen efter blandning.

Detektor - Water's Model 440 Absorbance Detector. våglängd - 313 nm (U.V.).

Känslighet - 0,1 AUFS.

Injektor - en 20 mikroliter loop~injektor.

LOOP-injektor - en Valco 492 kg/cmz ventil av rostfritt stål (CV-6~UHPa-C20).

Injektionsvolym - 20 mikroliter Lösningsmedelsmatningssystem ~ Water's Model 6000A pump.

Flöde - 2,0 ml/min.

Retention - 2,8 minuter (approximativt).

Registrerande instrument - Heath Model SR-255B. 7900774-6 14 Pappershastighet - 12,7 mm/min.

Område - 10 millivolt.

HPLC-analys Under användning av betingelserna ovan upptas kromatogram av standard- och provpreparat i duplikat.

Referensstandard av cis-diammindiklorplatina (DDP): Sats nr. = 78F7 (Matthey Bishop Lot No. AM7702) Angiven renhet = 99,8 % _ Lösningsmedel - Burdick och Jackson (glasdestillerade) spektro- kvalitet.

Standard - 25 mg cis-diammindiklorplatina (DDP) invägs nog- jgrant i en 25-ml-kolv. Upplösning och spädning till angiven vo- lym sker med dimetylformamid.

Lyofiliserad injektion - ampullinnehållet rek0nStitUeräS med 10,0 ml dimetylformamid och det hela skakas mekaniskt under 5 minuter (alternativt kan ultraljud användas under 2 minuter). 5,0 ml av provlösningen filtreras (Millipore-filter eller mot- _ svarande), varvid den första millilitern kasseras.

Innehållslikformighet - 10 ampuller prepareras enligt ovan och analyseras.

Beräkningar _ MG. STANDARD/ML.

STANDARD FAKTOR (SF) _ MnELToPPHöJD FÖR STANDARD SF X MEDELTOPPHÖJD FÖR PROV X 25 MG' DD?/GRAM = PROVETS VIKT (GRAM) MG. DDP/AMPULL = SF X MEDELTOPPHÖJD FÖR PROV X 10 För analys utnyttjas genomsnittsresultat erhållna för 10 ampul- ler från innehållslikformighetstest.

Metod Ovan angivna analysmetod med avseende på cisplatin tillämpas på vattenlösningar (dosberedningar) innehållande NaCl och man- 15 7900774-6 nitol efter följande ändringar i metodbeskrivningen ovan. §§§§;betingelser Rörlig fas ~ acetonitril/destillerat vatten (75 volymdelar/25 volymdelar). Burdick och Jackson glasdestillerade reagens av spektrokvalitet används. Vattnet avgasas före användning och lösningen efter blandning.

Injektor - en l00-mikroliter-l00p-injektor.

Injektionsvolym - 100 mikroliter.

Retention - 2,0 minuter (approximativt).

HPLC-analys Standard - 25 mg cis-diammindiklorplatina (DDP), 225 mg natri- umklorid och 250 mg mannitol invägs noggrant i en 25-ml-kolv.

Det hela upplöses och späds till angiven volym med destille- rat vatten. 5/0 ml av den erhållna lösningen Pipetteras i en 25-ml-kolv, 2,0 ml destillerat vatten tillsätts och det hela späds med acetonitril till angiven volym.

Prov (l mg/ml) - 5,0 ml av provet pipetterasi en 25-ml-kolv, 2,0 ml destillerat vatten tillsätts och det hela späds med acetonitril till angiven volym.

Beräkningar s-I-ANDARDFAKTQR (SF) = MG' STANDARD/ML' MEDELTOPPHÖJD FÖR STANDARB MG. DDP/ML. = SF X MEDELTOPPHÖJD FÖR PROV X 25 Föreliggande uppfinning kan tillämpas industriellt.

Claims (4)

7900774-6 16 Patentkrav

1. Stabil, steril vattenlösning av cisplatin (cis- platina(II)-diammindiklorid) i enhetsdoseringsform, lämp- lig för administrering till människa, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den har en koncentration av cisplatin av 0,1-1,0 mg/ml, ett pH-värde av 2,0-3,0, varvid detta pH har inställts genom närvaron av en lämplig mängd klorväte- syra, och att den innehåller en ogiftig, farmaceutiskt god- I tagbar källa till kloridjoner i en koncentration motsvaran- de den som föreligger vid närvaro av natriumklorid i en koncentration av 1-20 mg/ml. >2. Stabil, steril vattenlosning av cisplatin enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har en koncen- tration av cisplatin av 1,0 mg/ml och ett pH-värde av 2,3-

2. ,7, företrädesvis ett pH-värde av 2,5.

3. Stabil, steril vattenlösning av cisplatin enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att lösningen dessutom innehåller en sedvanlig, oskadlig, fysiologiskt godtagbar excipient i en koncentration av 2-150 mg/ml, företrädesvis mannitol.

4. Stabil, steril vattenlösning av cisplatin enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller natriumklorid i en koncentration av 9 mg/ml och mannitol i en koncentration av 10 mg/ml.