SE445172B - Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsform - Google Patents
Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsformInfo
- Publication number
- SE445172B SE445172B SE7900774A SE7900774A SE445172B SE 445172 B SE445172 B SE 445172B SE 7900774 A SE7900774 A SE 7900774A SE 7900774 A SE7900774 A SE 7900774A SE 445172 B SE445172 B SE 445172B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- cisplatin
- concentration
- stable
- cis
- sterile
- Prior art date
Links
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims description 35
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 title claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 title description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- -1 diamine tetrachloride Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048477 cisplatin 1 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
7900774-6 Cl cl NH3 Cl NH3 Cl NH; Clflà Cis-platina-(II)- Cis-platina (IV)- diammindiklorid 1 diammintetraklorid Såsom framgår har platinaföreningen cis-platina-(II)-diammin- diklorid, Sflnhar utvalts för klinisk provning av National Can- cer Institute, klorid- och aminogrupperna endast i det horison- tella planet. Cis-formen av diammindikloridkomplexet har synte- tiserats enligt följande reaktion: NH4Cl K PtCl 4- N ---ü> ' - Qi 4] 2 I. cis §P.§(mf3)2c12} + 2Kc1 (Kauffman, G.B. i J. Kleinberg (Ed.): "Inorganic Synthesis", McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, l963).
The National Cancer Institute har utfört kliniska provningar vid cancerkemoterapi med ovannämnda platinaförening, som går under namnet cisplatin. Viss information beträffande dess kemi och dess farmaceutiska beredning återges i publikationen Cli- nical Brochure, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC- -119875), H. Handelman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treat- ment, National Cancer Institute (reviderad, mrmsti 1974), på sid. l-5 och 31-32. De två sista sidorna i denna publikation avser beredning av cisplatin, som tillhandahålls gratis av the National Cancer Institute till kliniker för klinisk ut- värdering vid kemoterapi av cancer, och lyder i översättning såsom följer: NSC-ll9875 Dosberedning 10 mg/ampull: Framställning av 10 mg/ampull: Lagring: Stabilitet: Varning: -7900774-6 FARMACEUTISKA DATA Cis-diammindiklorplatina (II) Innehållet i varje 20-ml-flintglasampull vi- sar sig såsom en gråvit lyofiliserad kaka.
Varje ampull innehåller 10 mg NSC-119875; 90 mg natriumklorid; 100 mg mannitol och klor- vätesyra för pH-reglering. lösning vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP, kommer varje ml av den erhållna lösningen att innehålla 1 mg NSC-119875, 10 mg mannitol och 9 mg natrium- klorid med ett pH av 3,5-4,5.
De torra, oöpgnade ampullerna bör förvaras vid kylskåpstemperatur (4-s°c). intakta ampuller har en tillfällig stabilitet av 1 år vid lagring vid kylskåpstemperatur (4-8°C). Stabilitetsrekommendationerna kan komma att ändras i avvaktan på fullbordandet av en tvåårig hållbarhetsundersökning. Rekom- menderad rekonstituering resulterar i en blek- gul lösning, som icke är stabil mer än 1 tim- me vid rumstemperatur (22oC) vid exponering för normal rumsbelysning och icke mer än 8 timmar vid rumstemperatur (22oC) då den skyd- das från ljus. Rekonstituerade lösningar kan bilda ett precipitat efter 1 timme vid kyl- skåpstemperatur (4-8°C).
De lyofiliserade dosberedningarna innehåller icke något konserveringsmedel och det rekom- 7900774-6 F menderas därför att kassera lösningar 8 tim- E mar efter rekonstituering.
Augusti 1974 ' f Clinical Drug Distribution Section E Drug Development Branch É Hänvisning till dessa farmaceutiska data och ytterligare infor- mation om föreningens kliniska användning återges exempelvis i Cancer Chemotherapy Reports, Part l, Vol. 57, No. 4, sid. 465-471 (1973).
Med hänvisning till cisplatin anges i Cancer åg (l972) l45l- -1456 i översättning att “Det läkemedel som användes vid denna undersökning har framställts av Ben Venue Laboratories Inc., Bedford, Ohio. Det har tillhandahållits av the Cancer Therapy Evaluation Branch of the National Cancer Institute i am- puller innehållande l0 mg cis-dLammindiklorplatina, 10 mg (sic) mannitol och 9 mg (sic) NaCl. Det erhållna gul- 'vita pulvret upplöstes snabbt i 8-10 ml sterilt vatten och injicerades omedelbart efter framställning." Ånnals of Internal Med. §§ (1977) 803-812 hänvisar till cis- platin såsom "DDP" och anger i översättning att "Läkemedlet DDP finns för närvarande tillgängligt endast för kvalificerade specialister för undersökningsändamål 2 . och tillhandahålls av the Investigational Drug Branch of 1 the Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute. Produkten tillhandahålls såsom ett vitt lyofiliserat pulver i ampuller innehållande 10 mg DDP, 90 mg natriumklorid, 100 mg mannitol (USP) och klorväte- syra för pH-reglering. Vid rekonstituering med l0 ml ste- rilt vatten för injektionsändamål (USP) kommer varje ml av den erhållna lösningen att innehålla 1 mg DDP, 10 mg mannitol och 0 mg Naül. Den erhållna lösningens pH-värde 7900774-6 är 3,4-4,5. Vid 2200 är den rekonstituerade lösningen stabil under minst 8 timmar." Ovan beskrivna beredningar anges således kräva kylskåpstempe- ratur (4-8°C), eftersom de i ampuller i fast tillstånd (dvs. före rekonstituering) är svåra att rekonstituera och har en användbar livslängd av endast ca 20 timmar vid rumstemperatur (22oC) efter rekonstituering. Själva rekonstitueringssteget kan orsaka problem om det inte utförs på ett riktigt sätt och bör om möjligt undvikas. Eftersom dessutom vattenlösligheten av cisplatin är endast ca l mg/ml blir kostnaderna för fram- ställning av doseringsformer innehållande mer än 25 mg/ampull genom lyofilisering avskräckande.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en stabil, terapeutiskt godtagbar, intravenöst injicerbar do- seringsform av cisplatin, som inte kräver lyofilisering och rekonstituering och som inte kräver kylförvaring under trans- port och lagring och som kan tillhandahållas i doser om 50 mg eller däröver.
Detta ändamål uppnås enligt föreliggande uppfinning.
Uppfinningen avser en stabil, steril vattenlösning av cisplatin i en sluten behållare, såsom en ampull, i enhetsdoseringsform lämplig för intravenös administrering till människa, varvid lösningen har en koncentration av cisplatin mellan 0,1 och 1,0 mg/ml, företrädesvis 1,0 mg/ml, och ett pH-värde av 2,0- 3,0, företrädesvis 2,3-2,7 och i qpnærhet 2,5, Värviå detta PH uppnås genom närvaron av en lämplig mängd klorvätesyra, och var- vid lösningen dessutom innehåller-en oqiftig, farmaceutiskt god- tagbar, oorganisk källa till kloridjoner i en koncentration, mot- svarande den som förefinns vid närvaro av natriumklorid i en kon- centration av 1-20 mg/ml och i synnerhet 9 mg/ml. Lösningen är 7900774-6 antingen fri från andra tillsatta kemikalier eller också innehåller den eventuellt en sedvanlig, oskadlig, fysiolo- giskt godtagbar excipient, som företrädesvis är mannitol, i en koncentration av 2-150 mg/ml och företrädesvis en koncentra- tion av 10 mg/ml. Vidare uppvisar lösningen mindre än 10% '(och vanligtvis mindre än 4%) potensförlust,uppmätt medelst högtrycksvätskekromatografi (HPLC), vid lagring under 1 månad vid 56°C. Konserveringsmedel kan tillsättas, om så önskas.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel.
Exempel l _ Injektionslösning av cisplatin l mg/ml (l mg cis-diammindiklor- platina (II) per l ml) Sammansättning Per ml Per liter cis-diamminaiklorplatina (II) 0,0010 gf* 1,000 gf* Natriumklorid, U.s.P. 0,0090 g. 9,000 g.
Mannitol, U.s.1>. - 0,0100 g. 10,000 g.
Klorvätesyra, konc. U.S.P. q.s.till pH q.s. till pH 2,o-3,0B 2,0-3,0B Vatten för injektionsändamål, U.S.P. q,s, 1,0 ml q.s. l000,0 ml.
ANMÄRKNINGAR: A. Mängden anpassad på basis av angiven renhet för erhållan- de av 1,0 g 100% cis-diammindiklorplatina (II) per liter.
B. Ca 0,035-0,050 ml 37%-ig klorvätesyra krävs per g natrium- klorid för erhållande av ett pH-värde av ca 2,5. 7900774-6 SÄKERHETSFÖRESKRIFTER Cis-diammindiklorplatina (II) är en giftig substans, som finns upptagen på sid. 942 av 1976 års upplaga av "Registry of Toxic Effects of Chemical Substances." OSHA-standard för tidsviktat medelvärde (Time Weighted Average, TWA) är 2 pg/m3. Man bör konsultera ovan angivna hänvisningar, gällande lokala publika- tioner och föreskrifter och sådana publikationer som National Cancer Institute Safety Standards for Research Involving Che- mical Carcinogens and the National Institute of Health Speci- fications for a Class II type 1 Safety Cabinet. Vid Vägning av cis~diammindiklorplatina (II) måste viktkärlets arbetsyta, fyllning, tillslutning och försegling underkastas dylika skyddsåtgärder.
All personal som är involverad med kompundering av denna pro- dukt måste vara försedd med nylonöverdrag för fullständigt skydd av huvud och ansikte, overaller, gummihandskar och en andningsmask motsvarande den MSA Ultra Filter Respirator som används i miljöer kontaminerade med stoft, ångor och dimmor med ett TWA-värde av mindre än 50 pg/m3. Under det steg som avser fyllning med steril vätska kan ett sterilt huvud- och ansiktsöverdrag, en kirurggasvävsmask och skyddsglasögon er- sätta andningsmasken. Eventuella arbetskläder, som har förore- nats i stor utsträckning till följd av spill etc., bör förva- ras i en sluten metallbehållare till dess de bränns. Vikten av att skydda personal under hantering, framställning och analys av denna produkt i enlighet med ovan angivna skyddsföreskrif- ter kan icke nog understrykas.
Râvaran cis-diammindiklorplatina (II) måste skyddas från ljus.
Nedan angivna framställning och fyllning av ampullerna utför- des under diffust naturligt/fluorescerande ljus.
APPARATUR Framställningskärl Kärlet var ett glasfodrat med omrörare försett tryckkärl. Lämp- lig omrörare var 316 SS. Arbetsvolymen var i överensstämmelse 7900774-6 med satsens storlek. En mätsticka och kalibereringskurva avse- ende tankvolymen krävdes för fastställande av volymen.
Millipore menbranfilterhållare 3l6 SS. Filterarean var försedd med nödvändiga förfilter och 0,22 mikron slutsteriliseringsfilter. Överföringsslangar Av teflon eller tygon. Alla kontaktytor av rostfritt stål upp- fyllde 3l6 SS standard. All övrig utrustning var anpassad för framställning av en steril, icke-pyrogen, partikelfri produkt.
Framställningsförfarande A. Nedan beskrivna framställningsförfarande avser en fram- ställningsprocedur, som tar 8 timmar från satsning till am- pullfyllning. Lagring av produkten före ampullfyllning har -icke studerats ännu.
B. Temperaturen hölls vid 270 1 20 under hela framställnings- processen. l. 80% av satsvolymen av vatten för injektionsändamål, U.S.P., infördes i ett lämpligt kärl. 2. Natriumkloriden tillsattes under omröring. Blandningen om- rördes 10 minuter eller till dess natriumkloriden hade upp- lösts. 3. Under god omröring inställdes omsorgsfullt natriumkloridlös- ningens pH-värde på 2,0-3,0 (företrädesvis 2,5) med koncentre- rad klorvätesyra. Beträffande erforderliga mängder hänvisas till anmärkning B ovan. Efter den sista tillsatsen omrördes blandningen 10 minuter och pH-värdet kontrollerades ånyo. 4. Mannitolen tillsattes under god omröring och blandningen om- röraee 10 minuter eller till dess mannitolen hade upplösts. 7900774-6 5. Under god omröring och under iakttagande av speciella för- siktighetsåtgärder vad gäller damning och exponering tillsat- tes cis-diammindiklorplatina (II). Dess behållare sköljdes om- sorgsfullt med en lämplig mängd vatten för injektionsändamål coh sköljvätskan sattes till den övriga satsen. 6. Blandningen omrördes till dess allt material hade upplösts fullständigt. Härför krävdes ca 60-90 minuter. pH~värdet över- vakades och ytterligare koncentrerad klorvätesyra tillsattes, om så erfordrades, för att upprätthålla pH-värdet 2,0-3,0 (op- timalt 2,5). 7. Volymen inställdes omsorgsfullt på den teoretiska satsvo- lymen med vatten för injektionsändamål. pH-värdet kontrollera- des en sista gång. 8. Lösningen fick passera ett rent, sterilt, 0,22 mikron Mil- lipore-filter till den sterila fyllningssektionen. 9. Ampuller fylldes med lösningen enligt följande: l0 mg/ampull De använda ampullerna var sterila sådana av typ I, bärnstensfär- gade, med en volym av 15 ml och fyllda till l0 ml. Ampullerna försågs med 20 mm röda teflonbelagda proppar och aluminiumför- segling. Dessa ampuller numrerades K93, 100 och 107 med kväve- atmosfär och K94, 101 och 108 utan kväveatmosfär. 25 mg/ampull De använda ampullerna var sterila sådana av typ I, bärnstens- färgade, med en volym av 50 ml och fyllda till 25 ml. Ampul- lerna försågs med 20 mm röda teflonbelagda proppar och alumini- umförsegling. De numrerades K95, l02 och 109 med kväveatmosfär och K96, 103 och ll0 utan kväveatmosfär. 50 mg/ampull Do använda ampullerna var sterila sådana av typ I, bärnstens- färgade, med en volym av 50 ml och fyllda till 50 ml. Ampullerna 7900774-6 10 försågs med 20 mm röda teflonbelagda proppar och aluminium- försegling. De numrerades K97, 104 och lll med kväveatmosfär 0Ch K98, 105 och ll2 utan kväveatmosfär.
Beredningarna framställdes i fem grupper enligt följande (med det slutliga pH-värdet inom parentes): K93-96 (pH 2,4) K97-98 (pH 2,5) Kl0O-103 (pH 2,3) Kl04-105 (pH 2,4) Kl07~110 (PH 2,3) K lll-ll2 (pH 2,4) Potenserna för dessa beredningar, fastställda enligt HPLC-ana- lys, var ursprungligen 0,99-1,00 mg/ml.
Den prooentuella potensförlusten efter lagring en eller två må- _nader vid angiven temperatur befanns vid HPLC-analys vara föl- jande: 56°c 45°c en månad tvâ månader en månad K93 K94 K95 K96 K97 K98 Kl00 KlOl KlO2 Kl03 Kl04 Kl05 Kl07 Kl08 Kl09 Kll0 Klll Kll2 -1,0* 4,0 o,o <~4uJw|o»4o<3u1wL»uJ@L»+~c>N.s fifi\~ äfi Näfiäfi *ä §\§\\ o<:c>o<:c>o<:c>o<:c>o<:c>o:o<: ß _ c X Negativt värde anger att analysen visade l,0% potensökning.
Ovan beskrivna lösningar, med och utan kväveatmosfär, uppvi- sade således en potenförlust av 7% eller mindre efter lagring vid 560 respektive 450, varvid de flesta lösningar uppvisade 7900774-6 ll en potensförlust av 3% eller mindre. Lösningarnas pH-värde bibehölls vid 2,4-2,7.
Fysikaliskt sett kunde man icke påvisa någon förändring efter l månad vid 560 respektive 450. Lösningarna förblev klara och färglösa. De ursprungliga Klett-värdena uppgick i medeltal till 8-12, medan samma värden efter l månad vid 560 respekti- ve 45O uppgick i medeltal till 6-15. Man kunde icke notera några förändringar eller skillnader mellan prover med och utan kväveatmosfär.
Ett prov vid varje temperaturstation för samtliga produkter testades genom att ampullen vändes upp och ned och lösningen bringades i kontakt med den teflonbelagda proppen. Dessa pro- ver analyserades efter lagring l månad vid 560 med och utan kväveatmosfär. Stabiliteten påverkades icke vid en månads lag- ring vid 56°, eftersom proverna endast visade en potensför- lust av l-2%.
Prover lagrade två veckor vid 40 undersöktes med avseende på kristallisation av cis-diammindiklorplatina (II). Några kri- staller kunde icke observeras förrän efter en månad och då en- dast slumpvis. Endast en sats av produkterna lO mg/ampull och 25 mg/ampull uppvisade viss slumpartad kristallisationsbild- ning vid 40. Kristallisation kunde konstateras genomgående hos alla satser av produkterna 50 mg/ampull men icke heller i det- ta fall i samtliga prover. Ett prov lagrat vid 40 med kristall- bindning kunde icke återupplösas genom uppvärmning av lös- ningen till 37° under omröring. Man kunde endast uppnå en par- tiell återupplösning. Det är uppenbart att dessa produkter igke kan förvaras i kyla, eftersom återupplösning av kristalli- serade produkter är svår att genomföra.
Cis-platina (II) diammindiklorid (NSC 119875) är en oorganisk förening, som först konstaterades förhindra reproducering av E. coli och därefter befanns uppvisa antitumöraktivitet. För- eningen utövar sin verkan genom att interferera med DNA-synte- 7900774-6 12 sen genom tvärförbindning av komplementära strängar av DNA.
Föreningen har aktivitet gentemot en mångfald tumörsystem in- nefattande Ll2l0, sarkom 180, Walker 256 karcinosarkom, DMBA- -inducerade mammatumörer och askitiskt B16-melanosarkom. Fören- ingen är speciellt intressant genom att den utövar synergism med ett stort antal för närvarande använda kemoterapeutiska medel. Omfattande toxikologiska studier på djur har visat re- nal tubular nekros, enterokolit, benmärgshypoplasi och lym- foid atropi. Fas-I-studier har visat följande toxiciteter: mßflpsupmäæion, renal insufficiens, högfrekvensoto oxicitet och GIfiümnlææms. För närvarande använda doseringar med mild till måttligt acceptabel toxicitet är 60-100 mg/m2 IV såsom enkel- dos eller fördelat över 3-5 dygn och med upprepning i 4-veckors- intervall. Tidiga kliniska provningar har visat en viss respons mot läkemedlet i germinala celltumörer, lymfom, sarkom, bröst-, ihuvud- och halskarcinom.
En dos om 60 mg/m2 motsvarar grovt 1,5 mg/kg, vilket i sin tur grovt motsvarar 105 mg/patient med vikten 70 kg.
Lösningarna enligt föreliggande uppfinning används på samma , sätt och för samma ändamål som angivits ovan och i de övriga publikationer och den omfattande medicinska litteratur som finns på detta område. Såsom framgår av litteraturen utnyttjas ofta samtidig terapi med andra kemoterapeutiska medel för bäs- ta resultat. Om så önskas kan lösningarna enligt föreliggande uppfinning omedelbart före användning sättas till ett sterilt, farmaceutiskt godtagbart vattenhaltigt utspädningsmedel, såsom glukos eller saltlösning. Administrering sker antingen genom direkt intravenös injektion eller genom intravenös infusion.
Högtrycksvätskekromatografi (HPLC)-analys av cis-diammin- diklorplatina Analysmetod Cis-diammindiklorplatina kromatograferas på en Water's /l-Bon- dapak-NH2-kolonn under användning av loop-injektionsteknik. De- 7900774-6 13 tektering sker genom övervakning av U.V.-absorbansen vid 313 nm och kvantisering utförs genom mätning av topphöjden med yttre kalibrering. Denna metod är tillämpbar på bulk-pulver och fasta dosberedningar innehållande NaCl och mannitol. Spe- cificitet har konstaterats genom separation av cis- och trans- isomererna och påtagliga sönderdelningar (fuktighet, syra, bas, värme och accelererat ljus). i K .ft N15/ \Clu m3/ \c1 Cis-(NH3)2 C12 Pt II Trans-(NH3)2 C12 pt II §PLC-betingelser Kolonn - Water's Micro-Bondapak-NH2 (300 MM X 4,0 MM ID) 027386 eller motsvarande.
Rörlig fas - etylacetat/metanol/dimetylformamid/destillerat vatten (25/16/5/5). Burdick och Jackson glasdestillerade rea- gens av spektrokvalitet används. Vattnet avgasas före använd- ning och lösningen efter blandning.
Detektor - Water's Model 440 Absorbance Detector. våglängd - 313 nm (U.V.).
Känslighet - 0,1 AUFS.
Injektor - en 20 mikroliter loop~injektor.
LOOP-injektor - en Valco 492 kg/cmz ventil av rostfritt stål (CV-6~UHPa-C20).
Injektionsvolym - 20 mikroliter Lösningsmedelsmatningssystem ~ Water's Model 6000A pump.
Flöde - 2,0 ml/min.
Retention - 2,8 minuter (approximativt).
Registrerande instrument - Heath Model SR-255B. 7900774-6 14 Pappershastighet - 12,7 mm/min.
Område - 10 millivolt.
HPLC-analys Under användning av betingelserna ovan upptas kromatogram av standard- och provpreparat i duplikat.
Referensstandard av cis-diammindiklorplatina (DDP): Sats nr. = 78F7 (Matthey Bishop Lot No. AM7702) Angiven renhet = 99,8 % _ Lösningsmedel - Burdick och Jackson (glasdestillerade) spektro- kvalitet.
Standard - 25 mg cis-diammindiklorplatina (DDP) invägs nog- jgrant i en 25-ml-kolv. Upplösning och spädning till angiven vo- lym sker med dimetylformamid.
Lyofiliserad injektion - ampullinnehållet rek0nStitUeräS med 10,0 ml dimetylformamid och det hela skakas mekaniskt under 5 minuter (alternativt kan ultraljud användas under 2 minuter). 5,0 ml av provlösningen filtreras (Millipore-filter eller mot- _ svarande), varvid den första millilitern kasseras.
Innehållslikformighet - 10 ampuller prepareras enligt ovan och analyseras.
Beräkningar _ MG. STANDARD/ML.
STANDARD FAKTOR (SF) _ MnELToPPHöJD FÖR STANDARD SF X MEDELTOPPHÖJD FÖR PROV X 25 MG' DD?/GRAM = PROVETS VIKT (GRAM) MG. DDP/AMPULL = SF X MEDELTOPPHÖJD FÖR PROV X 10 För analys utnyttjas genomsnittsresultat erhållna för 10 ampul- ler från innehållslikformighetstest.
Metod Ovan angivna analysmetod med avseende på cisplatin tillämpas på vattenlösningar (dosberedningar) innehållande NaCl och man- 15 7900774-6 nitol efter följande ändringar i metodbeskrivningen ovan. §§§§;betingelser Rörlig fas ~ acetonitril/destillerat vatten (75 volymdelar/25 volymdelar). Burdick och Jackson glasdestillerade reagens av spektrokvalitet används. Vattnet avgasas före användning och lösningen efter blandning.
Injektor - en l00-mikroliter-l00p-injektor.
Injektionsvolym - 100 mikroliter.
Retention - 2,0 minuter (approximativt).
HPLC-analys Standard - 25 mg cis-diammindiklorplatina (DDP), 225 mg natri- umklorid och 250 mg mannitol invägs noggrant i en 25-ml-kolv.
Det hela upplöses och späds till angiven volym med destille- rat vatten. 5/0 ml av den erhållna lösningen Pipetteras i en 25-ml-kolv, 2,0 ml destillerat vatten tillsätts och det hela späds med acetonitril till angiven volym.
Prov (l mg/ml) - 5,0 ml av provet pipetterasi en 25-ml-kolv, 2,0 ml destillerat vatten tillsätts och det hela späds med acetonitril till angiven volym.
Beräkningar s-I-ANDARDFAKTQR (SF) = MG' STANDARD/ML' MEDELTOPPHÖJD FÖR STANDARB MG. DDP/ML. = SF X MEDELTOPPHÖJD FÖR PROV X 25 Föreliggande uppfinning kan tillämpas industriellt.
Claims (4)
1. Stabil, steril vattenlösning av cisplatin (cis- platina(II)-diammindiklorid) i enhetsdoseringsform, lämp- lig för administrering till människa, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den har en koncentration av cisplatin av 0,1-1,0 mg/ml, ett pH-värde av 2,0-3,0, varvid detta pH har inställts genom närvaron av en lämplig mängd klorväte- syra, och att den innehåller en ogiftig, farmaceutiskt god- I tagbar källa till kloridjoner i en koncentration motsvaran- de den som föreligger vid närvaro av natriumklorid i en koncentration av 1-20 mg/ml. >2. Stabil, steril vattenlosning av cisplatin enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har en koncen- tration av cisplatin av 1,0 mg/ml och ett pH-värde av 2,3-
2. ,7, företrädesvis ett pH-värde av 2,5.
3. Stabil, steril vattenlösning av cisplatin enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att lösningen dessutom innehåller en sedvanlig, oskadlig, fysiologiskt godtagbar excipient i en koncentration av 2-150 mg/ml, företrädesvis mannitol.
4. Stabil, steril vattenlösning av cisplatin enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller natriumklorid i en koncentration av 9 mg/ml och mannitol i en koncentration av 10 mg/ml.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91032578A | 1978-05-30 | 1978-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7900774L SE7900774L (sv) | 1979-12-01 |
| SE445172B true SE445172B (sv) | 1986-06-09 |
Family
ID=25428626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7900774A SE445172B (sv) | 1978-05-30 | 1979-01-29 | Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsform |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54157817A (sv) |
| AR (1) | AR218134A1 (sv) |
| AT (1) | AT362052B (sv) |
| AU (1) | AU519873B2 (sv) |
| BE (1) | BE874596A (sv) |
| CA (1) | CA1119954A (sv) |
| CH (1) | CH619141A5 (sv) |
| CS (1) | CS226002B2 (sv) |
| CY (1) | CY1159A (sv) |
| DD (1) | DD142293A5 (sv) |
| DE (1) | DE2906700C2 (sv) |
| DK (1) | DK149192C (sv) |
| ES (1) | ES478272A1 (sv) |
| FI (1) | FI66121C (sv) |
| FR (1) | FR2427097A1 (sv) |
| GB (1) | GB2021946A (sv) |
| HK (1) | HK37982A (sv) |
| HU (1) | HU177557B (sv) |
| IE (1) | IE48177B1 (sv) |
| IL (1) | IL56540A (sv) |
| IT (1) | IT1116893B (sv) |
| KE (1) | KE3230A (sv) |
| LU (1) | LU81056A1 (sv) |
| MY (1) | MY8300152A (sv) |
| NL (1) | NL191108C (sv) |
| NO (1) | NO149914C (sv) |
| NZ (1) | NZ189556A (sv) |
| PH (1) | PH18056A (sv) |
| PT (1) | PT69207A (sv) |
| SE (1) | SE445172B (sv) |
| SU (1) | SU1192596A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA79395B (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| AU541056B2 (en) * | 1980-03-31 | 1984-12-13 | Bristol-Myers Company | Pharmaceuticals formulations |
| JPS5851959B2 (ja) * | 1980-06-11 | 1983-11-19 | 呉羽化学工業株式会社 | プラチナ化合物とその医薬組成物 |
| DE3046927A1 (de) | 1980-12-11 | 1982-07-15 | Josef Dipl.-Chem.Dr.rer.nat. 1000 Berlin Klosa | 8-dialkylaminoalkylaether-coffein-platin-komplexe , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| DE3305248C2 (de) * | 1983-02-16 | 1987-04-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Reinigung von cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid |
| NL8303657A (nl) * | 1983-10-24 | 1985-05-17 | Pharmachemie Bv | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| GB8501354D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Ici Plc | Effecting gas-liquid contact |
| IL85790A0 (en) * | 1988-03-20 | 1988-09-30 | Abic Ltd | Solution of carboplatin |
| FI895340A7 (sv) * | 1988-11-14 | 1990-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hypertonisk cisplatin-lösning |
| WO1990008768A1 (fr) * | 1989-02-01 | 1990-08-09 | Institut Fizicheskoi Khimii Imeni L.V.Pisarzhevskogo Akademii Nauk Ukrainskoi Ssr | Derives de platine (p) avec du methylsilicone, leur procede d'obtention et produits antitumoraux a base de ces derives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
-
1979
- 1979-01-29 CA CA000320412A patent/CA1119954A/en not_active Expired
- 1979-01-29 SE SE7900774A patent/SE445172B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 ZA ZA79395A patent/ZA79395B/xx unknown
- 1979-01-30 DK DK39079A patent/DK149192C/da active
- 1979-01-30 IL IL56540A patent/IL56540A/xx unknown
- 1979-01-31 GB GB7903379A patent/GB2021946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-31 CY CY1159A patent/CY1159A/en unknown
- 1979-01-31 NO NO790313A patent/NO149914C/no unknown
- 1979-02-01 IE IE194/79A patent/IE48177B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-01 AU AU43833/79A patent/AU519873B2/en not_active Expired
- 1979-02-02 NZ NZ189556A patent/NZ189556A/en unknown
- 1979-02-02 PH PH22160A patent/PH18056A/en unknown
- 1979-02-07 FI FI790404A patent/FI66121C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 PT PT7969207A patent/PT69207A/pt unknown
- 1979-02-09 CS CS79901A patent/CS226002B2/cs unknown
- 1979-02-09 JP JP1345479A patent/JPS54157817A/ja active Granted
- 1979-02-12 HU HU79BI583A patent/HU177557B/hu unknown
- 1979-02-19 NL NL7901283A patent/NL191108C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-21 DE DE2906700A patent/DE2906700C2/de not_active Expired
- 1979-03-01 CH CH201479A patent/CH619141A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-01 FR FR7905349A patent/FR2427097A1/fr active Granted
- 1979-03-02 BE BE0/193822A patent/BE874596A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-02 ES ES478272A patent/ES478272A1/es not_active Expired
- 1979-03-05 AT AT164879A patent/AT362052B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-09 DD DD79211496A patent/DD142293A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 LU LU81056A patent/LU81056A1/xx unknown
- 1979-04-05 SU SU792747852A patent/SU1192596A3/ru active
- 1979-05-16 AR AR276542A patent/AR218134A1/es active
- 1979-05-29 IT IT49215/79A patent/IT1116893B/it active
-
1982
- 1982-08-14 KE KE3230A patent/KE3230A/xx unknown
- 1982-08-26 HK HK379/82A patent/HK37982A/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-30 MY MY152/83A patent/MY8300152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4310515A (en) | Pharmaceutical compositions of cisplatin | |
| US4451447A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP3547755B2 (ja) | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 | |
| SE450830B (sv) | Stabil mikrokristallin cis-platina(ii)-diamin-diklorid och forfarande for dess framstellning | |
| SE445172B (sv) | Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsform | |
| FI78236C (sv) | Förfarande för framställning av en frystorkad doseringsenhet av Cis-pl atina (II) diamindiklorid | |
| MXPA00008195A (es) | Formulaciones. | |
| US4923876A (en) | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions | |
| CA1162479A (en) | Pharmaceutical formulations containing cisplatin | |
| DE2923334A1 (de) | Verwendung von cyclopentadienylmetall-acido-komplexen bei der krebsbekaempfung und diese komplexe enthaltende arzneimittel | |
| Thompson et al. | cis-Dichlorodiammineplatinum (II): hematopoietic effects in rats | |
| JPH03130226A (ja) | １つより多いエチレンイミン基を有する抗新生物性化合物用の安定な製薬学的配合及び方法 | |
| Kirschenbaum et al. | Stability of dobutamine hydrochloride in selected large-volume parenterals | |
| FI72302C (sv) | Förfarande för framställning av stabilt mikrokristallint cisplatin. | |
| Gicquel et al. | 3PC-005 A new packaging of hypertonic solution to overcome an unavailable formulation in france | |
| Perentesis et al. | Stability and Visual Compatibility of Bretylium Tosylate with Selected Large-Volume Parenterals and Additives | |
| Kahán et al. | The Parenteral Application of a New Metacycline Preparation, Tri-metacycline | |
| Alex et al. | Compatibility and activity of aldesleukin (recombinant interleukin-2) in presence of selected drugs during simulated Y-site administration: Evaluation of three methods | |
| JPS62246564A (ja) | （ｇｅｍ−ヘテロシクロジメタンアミン−Ｎ，Ｎ’）白金錯塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7900774-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7900774-6 Format of ref document f/p: F |