FI78236B - Foerfarande foer framstaellning av en frystorkad doseringsenhet av cis-platina (ii) diamindiklorid. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en frystorkad doseringsenhet av cis-platina (ii) diamindiklorid. Download PDF

Info

Publication number
FI78236B
FI78236B FI833300A FI833300A FI78236B FI 78236 B FI78236 B FI 78236B FI 833300 A FI833300 A FI 833300A FI 833300 A FI833300 A FI 833300A FI 78236 B FI78236 B FI 78236B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cis
platinum
solution
freeze
lyophilized
Prior art date
Application number
FI833300A
Other languages
English (en)
Other versions
FI833300A (fi
FI78236C (fi
FI833300A0 (fi
Inventor
Gaetano Battelli
Diego Oldani
Alessandro Rigamonti
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of FI833300A0 publication Critical patent/FI833300A0/fi
Publication of FI833300A publication Critical patent/FI833300A/fi
Publication of FI78236B publication Critical patent/FI78236B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78236C publication Critical patent/FI78236C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

78236
MENETELMÄ CIS-PLATINA (II) DIAMIINIDIKLORIDIN KYLMÄKUIVATUN ANNOS-YKSIKÖN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN FRYSTORKAD DOSERINGSENHET AV CIS-PLATINA (II) DIAMINDIKLORID
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti vaikuttavan cis-platina(II)-diamllnldikloridin kylmäkuivatun annosykslkön valmistamiseksi. Nämä on tarkoitettu ruiskeisiin kelpaavalla steriilillä vedellä tapahtuvan rekonstruktion jälkeen käytettäväksi syövän kemoterapiassa ihmisillä.
Platinan epäorgaaniset kompleksit muodostavat hyvin laajan yhdistejoukon, joilla on kasvainlääkevaikutus. Näiden kompleksien antlbiottisen vaikutuksen havaitsivat ensimmäisinä Rosenberg et ai. (1965), jotka osoittivat, että ne estävät solujen jakautumista Escherichia coli -viljelmissä (B. Rosenberg et ai., Nature, 205, 698 - 699, 1965). Sen jälkeen mielenkiinto kohdistui näiden yhdisteiden kykyyn salvata eräiden koekasvalnten solujen jakautuminen, jotka oli indusoitu laboratorioeläimiin. Havaittiin myös, että cis-platina(II) diamiinidikloridl oli hyvin aktiivinen hiiren sarkooman 180 ja hiiren leukemian 1210 suhteen (B. Rosenberg et ai., Nature, 222, 385 - 386, 1969). Rakenteellisesti cis-platina(II) diämiini-dlkloridi voidaan kuvata kompleksina, jossa keskusatomlna on platina-atomi ja se on sitoutuneena klooriatomelhin ja aminoryhmlin, jotka ovat toistensa suhteen cis- tai trans-konfiguraatiossa.
Cl/— -7 ΝΗλ ΝΉ ν"-7 Cl / 7 / 7 / ?t / / Pt / en--4m3 ci ^' nh3 cis trans 2 78236
Cis-isomeeri on biologisesti aktiivinen muoto ja se saadaan seuraavan synteesikaavion mukaisesti (G.B.
Kaufman et ai., "Inorganic Synthesis", 293-245, McGraw-Hill Book Co. Inc., New York, 1963): K2/ptci4_7 + 2 nh3 cis-/pt(NH3)2ci2^7 + 2 KC1 A. Atilla Hincal työtovereineen (Journal of the Parenteral Drug Association, Vol. 33, No. 3, ss. 107-116 (1979)) totesi sen, että cis-platina(II)diammiini-dikloridi on kemiallisesti stabiili vesiliuoksessa, kun läsnä on erilaisia liuenneita aineita (dekstroosi, man-nitoli, natriumkloridi, natriumbikarbonaatti). Nämä tutkijat huomauttivat, että cis-platina stabiloituu vesiliuoksessa kloridi-ionien läsnäolon vaikutuksesta. Erityisesti suolaliuokset, joiden natriumkloridiväkevyys on välillä 0,45 % - 0,9 S (paino/tilavuus)stabiloivat “ cis-platinan vesiliuokset huoneenlämpötilassa ja valolta suojattuna vähintään 24 tunnin ajaksi. A. Rossef et ai., (Cancer, 30, 1451-1456 (1972)) kuvaavat tuloksia, jotka i saatiin cis-platinalla hoidettaessa 31 ihmisellä esiintyvää kasvainta. Nämä tutkijat käyttivät kylmäkuivatun vaikuttavan aineen formulaatiota, jonka antoi National Cancer Institute, ja jonka oli valmistanut Ben Venue Laboratories, ja joka sisälsi 10 mg cis-platinaa, 90 mg natriumkloridia ja 100 mg mannitolia; tämä aine liuotettiin uudestaan 8-10 ml:aan steriiliä, ruiskeisiin sopivaa vettä.
Lisää tietoja cis-platinan kemiallisista ominaisuuksista ja siihen liittyvistä kylmäkuivatuista farmaseuttisista valmisteista on saatavissa sivuilta 1-5 ja 31-32 julkaisusta "Clinical Brochure, Cis-Platinum (II) Diamminedichloride (MSO-119875)", jonka ovat kirjoittaneet Handelsman et ai., (Section of Pharmacology and Therapy of the National Cancer Institute, ajantasalle 3 78236 saatettu versio elokuussa, 1974).
Tämä keksintä koskee annosykslkköjen valmistusta, jotka sisältävät steriilejä, kylmäkuivattuja cis-platina-annoksia, jotka on saatu vesi-alkoholiliuoksista, ja jotka ovat stabiileja ja käyttökelpoisia parenteraalisesti antiblastisessa kemoterapiassa, ja valmistustapa on sellainen, että vältytään eräiltä valkeuksilta, joita aiksemmln on kohdattu valmistettaessa kylmäkuivattua cis-platlnaa teollisessa mittakaavassa.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että kylmäkuivataan cis-platina (II)diamllnldlklorldin vesi-alkoholiliuos, jossa alkoholin määrä on 0,2 5 %, jossa cis-platlna(II)diamlinl- dikloridin pitoisuus on 1,2 - 2 mg/ml ja joka sisältää 100 -1500 mg mannitolla ja 45 - 450 mg natriumkloridia, lämpötilassa 35 - 45°C ja säädetään liuoksen pH alueelle 3,2 - 4,0.
Saatavat tuotteet liuotetaan käyttöä varten steriiliin, ruiskeita varten käytettäväksi tarkoitettuun veteen (10 - 50 ml), Jolloin llukenemisajat ovat alle minuutin ja saadaan kirkkaita liuoksia, joiden väkevyys on 1 mg cis-platinaa per ml ruiskeisiin tarkoitettua vettä.
On ennestään tunnettua, että koska cis-platinan liukoisuus veteen on vain noin 1 mg/ml huoneenlämpötilassa, vaatii sellaisten kylmäkuivattujen farmaseuttisten annosmuotojen, jotka sisältävät 25 - 50 mg vaikuttavaa ainetta, valmistaminen huomattavan suurten liuosmäärien (25 ja 50 ml vastaavasti) kylmäkuivauksen, mikä tekee koko prosessista jonkin verran kriittisen sekä taloudellisesti (hyvin pitkät kylmäkulvausajat, lääkepullojen rikkoutuminen suuressa määrin, hyvin matalat saannot) että teknillisesti (kylmäkuivaus-prosessin säätö ja ohjaus on vaikeata, koska tuote on erittäin sakeata).
Mäin ollen tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota teknilliset ja farmaseuttisten valmisteiden tuotantoon 4 78236 soveltuvat olosuhteet niin, että saadaan steriilejä ja stabiileja kylmäkuivattuja cis-platinamuotoja, joiden annos sisältää 50 mg vaikuttavaa ainetta, käyttämällä täysin normaaleja teollisia tuotanto-olosuhteita, ja tällaiset muodot soveltuvat käytettäviksi terapiassa intravenoosisesti annettuina, kunhan ne on ensin rekonstruoitu steriiliin, ruiskeissa käytettäväksi tarkoitettuun veteen.
Mainitut tavoitteet on saavutettu seuraavien keksinnöllisten toimenpiteiden avulla: 1) Nostetaan cis-platinan väkevyyttä kylmäkuivattavassa liuoksessa käyttämällä väliaineena vesi-alkoholiseosta ja käsittelemällä liuos välillä 35 - 45 °C olevassa lämpötilassa, mielellään 40 °C:ssa, jonka joka tapauksessa pitää olla sellainen, että se sopii yhteen vaikuttavan aineen kemiallisen stabiilisuuden kanssa. Kuvatulla tavalla on mahdollista saada aikaan väkevyyksiä, jotka ovat " luokassa 1,2-2 mg/ml, erityisesti 1,33 mg/ml; 2) Formulaatioon sisällytetään alkoholeja, kuten esim.
; etyylialkoholia, isopropyylialkoholia, tert,-butyylialko- holia, väkevyyksinä, jotka ovat välillä 0,2 % - 5 % (tilavuuksina) ja mielellään välillä 0,5 - 2 % (tilavuuksina); 3) Kylmäkuivattavan liuoksen pH säädetään välille 3,2 -4 ja mielellään arvoon 3,5 lisäämällä laimeata mineraali-happoa, kuten esim. 1N suolahappoa.
Cis-platinan konsentraation kohottaminen kylmäkuivattavassa liuoksessa on tehnyt mahdolliseksi pienentää yksittäisten säiliöiden kokoa niin, että 10 mg annoksen tilavuudet rajoittuvat 5-7,5 ml:aan, 25 mg annoksen tilavuudet 12,5 - 18,75 ml:aan ja 50 mg annoksen tilavuudet 25-37,5 ml:aan. Liuostilavuuksien pieneneminen on johtanut vähemmän kriittisiin prosessiolosuhteisiin, koska kylmäkuivauksessa poistettavan veden määrä on aikaisempaa pienempi. Haittavaikutuksettomien ja cis-platinan kemiallisen luonteen kanssa yhteensopivien alkoholien lisääminen on mahdollistanut liuoksen eutektisen alueen 5 78236 muuttamisen. Tällainen lisäys on tehnyt mahdolliseksi seuraavat seikat: a) Vältytään lääkepullojen rikkoutumiselta kylmäkuivauk-sen aikana. Rikkoutuminen voi saavuttaa 10 - 30 % cis-platinan vesiliuosten kylmäkuivauksen aikana annosten ollessa 25 ja 50 mg. Säiliöiden rikkoutumisen täydellinen eliminoituminen on tehnyt mahdolliseksi tuotteen tuottamisen teollisessa mittakaavassa täysin turvallisissa ympäristö- ja hygieniaolosuhteissa niin, että voidaan taata se, että työntekijät säilyvät suojattuina kylmäkuivatun vaikuttavan aineen leviämiseltä ympäristöön ja kosketukselta siihen, kun kylmäkuivauslaite avataan. Rikkoutumiselta välttyminen on myös tehnyt tarpeettomaksi kylmäkuivaukseen käytetyt laitteiston ja sen ympäristön siivoamisen, jolloin myös ristikkäiskontaminaatio-ongel-ma on ratkaistu, joka ongelma väistämättä tulisi vastaan prosessoitaessa muita biologisesti aktiivisia aineita myöhemmässä vaiheessa.
b) Kokonaiskylmäkuivausajat ovat vähentyneet noin 20 % verrattuna niihin aikoihin, jotka tavallisesti tarvitaan tällaisten cis-platinan vesiliuosten kylmäkuivaukseen. Tämän ajan lyhenemisen teki mahdolliseksi alkoholien matala höyrynpaine, jotka vapautuvat sublimoitumi-sen aikana jäätyneestä tuotteesta pysymättöminä vesihöyryyn sekoittuneina höyryinä, jotka kondensoituvat jäähdyttimen kylmiin seiniin.
Lisäksi on otettava huomioon se, että kylmäkuivat-tavan liuoksen ollessa aikaisempaa väkevämpää, kuten edellä on mainittu (so. 1,2 - 2 mg/1 cis-platinaa eikä 1 mg/ml), lyhenevät kylmäkuivausajat vielä toisella 20 %:11a.
Näiden keksinnöllisten seikkojen yhdistelmällä (alkoholien läsnäolo ja liuoksen väkevyys) on keksinnönmu-kaisesti saavutettu sellainen cis-platinan kylmäkuivaus-menetelmä, joka voidaan viedä läpi sellaisissa työskentelyolosuhteissa ja tuotantoajoissa, jotka ovat täysin 6 78236 normaaleja kylmäkuivattujen farmaseuttisten annosmuotojen ollessa kyseessä.
Tällaisissa olosuhteissa saaduilla kylmäkuivatun-la tuotteilla on hauras ja huokoinen rakenne ja ne voidaan helposti liuottaa ruiskeisiin tarkoitettuun veteen liukenemisaikojen ollessa korkeintaan minuutti.
Keksinnönmukaiset keskimääräiset teolliset kylmä-kuivausajat (jäädytysaika poisluettuna) cis-platinan 10 mg, 25 mg ja 50 mg annoksille on esitetty yhteen-n vetona seuraavassa taulukossa: cis-platina täyttö- kylmäkui- mg/laäke- tilavuus ,%(tilav.) vausaika pulla (ml) alkoholia (h) 10 5 - 7.5 13-18 25 12.5-18.75 0.5-2 18-25 50 25 -37.5 27-34
Koska kylmäkuivattavan liuoksen pH säädetään 1N suolahapolla välille 3,2 ja 4 ( toisin kuin markkinoilla olevien muiden laatujen kohdalla, joiden pH säädetään välille 2,3 - 2,7), on mahdollista pienentää mineraali-hapon määrää, jolla on syövyttävä vaikutus materiaaleihin, joista tuotantovälineet on tehty.
Suolahapon määrän vähentäminen ei millään tavalla vaikuta epäedullisesti tuotteen kemialliseen pysyvyyteen ja se on sitäpaitsi tehnyt mahdolliseksi saada aikaan kylmäkuivattuja tuotteita, jotka ruiskeisiin käytettävään veteen liuotettuina antavat cis-platinaliuoksia, joiden pH on välillä 4 - 6,5, eli lähempänä fysiologisia arvoja.
7 78236
Kun lähdetään cis-platinaliuoksista, jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisten kohtien mukaisesti, saadaan kylmäkuivattuja tuotteita, joissa annosten suuruus on vastaavasti 10, 25 ja 50 mg cis-platinaa lääke-pulloa kohti, ja jotka pysyvät stabiileina (säilymis-ajan on todettu olevan vähintään kaksi vuotta), ja joita voidaan varastoida koko kelpoisuusaika huoneenlämpötilassa. Tällaisen varastointiajän kuluessa kylmäkuivatut tuotteet säilyttävät alkuperäiset ominaisuutensa muuttumattomina, jotka ominaisuudet on esitetty yhteenvetona seuraavassa: 1) Rekonstruoidun liuoksen, joka sisältää 1 mg/ml cis-platinaa, hyvä fysikaalinen ja kemiallinen säilyvyys, jopa 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja ympäristön valossa (ulkonäkö, väri, pH, määritys); 2) Liukenemisaika on 30 sekunnin ja yhden minuutin välillä. Liuotus suoritetaan lisäämällä steriiliä, ruiskeisiin tarkoitettua vettä (10 ml ruiskevettä 10 mg annokseen kylmäkuivattua tuotetta, 25 ml 25 mg annokseen, 50 ml 50 mg annokseen), jolloin saadaan liuos, jonka cis-platinaväke-vyys on 1 mg/ml.
Koska vesi-alkoholiliuoksista saadut kylmäkuivatut cis-platinatuotteet liukenevat erittäin helposti ja nopeasti (liukenemisajat ovat 30 sekunnin ja 1 minuutin välillä) , voidaan tällä taata turvallinen käyttö sairaaloissa, joissa näitä valmisteita annetaan intravenoosista tietä antiblastisessa kemoterapiassa. Se nopeus ja helppous, jolla valmisteet voidaan liuottaa, eliminoi ne riskit, jotka liittyvät liukenemattomia kiteitä sisältävien cis-platinaliuosten intravenoosiseen antamiseen, kun lääkepullojen manuaalinen sekoittaminen ei ole ollut riittävää liuottimen lisäyksen jälkeen.
Verrattuna tähän asti saatavissa oleviin cis-plati-nan kylmäkuivattuihin muotoihin (liukenemisaika on jopa kolme minuuttia), tarjoavat seuraavilla sivuilla selostetulla tavalla valmistetut cis-platinan kylmäkuivatuista vesi-alkoholiliuoksista saadut muodot selvän parannuksen 8 78236 vaikuttavan aineen liukenemisominaisuuksiin niin, että liuottamisessa tarvittavat sekoitusajat ovat täysin kylmäkuivatun farmaseuttisen annosmuodon normien sisällä (30 sekuntia - 1 minuutti).
Esimerkki I
10 mg:n kylmäkuivattu cis-platinatuote
Formulaatio per lääke- pullo cis-platina(II) diammiinikloridi 0,010 g natriumkloridi, USP 0,045 g mannitoli, USP 0,300 g 1N suolahappo; määrä, joka riittää säätämään pH:ksi 3,5 isopropyylialkoholi 0,015 ml ruiskeisiin tarkoitettu vesi USP, määrään 7 500 ml 1. Natriumkloridi liuotetaan sekoittamalla 90 %:iin ruis-kevesimäärästä, josta on poistettu ilma laskemalla läpi ' typpeä.
2. Saatu liuos kuumennetaan 40 - 45 °C:een ja cis-platina(II)diammiinikloridi liuotetaan sekoittamalla voimakkaasti ja laskemalla läpi typpeä. Tämä toimenpide suoritetaan valolta suojattuna. Jatkokäsittelyssä liuos on myös pidettävä valolta suojattuna.
3. Liuos jäähydtetään hitaasti 28-30°C;een ja mannitoli liuotetaan.
4. Liuoksen pH säädetään 1N suolahapolla arvoon 3,5.
5. Isopropyylialkoholi lisätään samalla sekoittaen ja liuos täytetään lopulliseen tilavuuteen.
6. Liuos suodatetaan kalvosuotimen läpi, jonka huokoskoko on 0,22 y.
7. Liuos annostellaan aseptisesti värittömiin, sterii-leihin lasipulloihin, tyyppi I, kapasiteetti 20 ml, niin että kuhunkin lääkepulloon tulee 7,5 ml liuosta.
8. Lääkepullot jäädytetään -45°C:een.
9. Suoritetaan kylmäkuivaus kuumentamalla kylmäkuivaus- 9 78236 laitteen hyllyt 40°C:een. Tuotteen lopullinen kuivaus-aika 25-35°C:ssa (mielellään 30°C) rajoitetaan 3-6 tuntiin, mielellään 4 tuntiin.
10. Kylmäkuivatut lääkepullot suljetaan steriileillä, elastomeerisestä materiaalista, mielellään halobutylisestä, tehdyillä tulpilla ja sineöidään alumiinikorkeilla. Kylmäkuivausaika (ilman jäädytysarkaa): 18 tuntia Kylmäkuivatun tuotteen liukenemisaika käyttämällä 10 ml rusikeisiin tarkoitettua steriiliä vettä: 30 sekuntia
Esimerkki II
25 mg:n kylmäkuivattu cis-platinatuote
Formulaatio per lääke- pullo cis-platina(II)diammiinidikloridi 0,025 g natriumkloridi USP 0,200 g mannitoli USP 0,600 g 1N suolahappo; määrä, joka riittää säätämään pH:ksi 3,2 96% etyylialkoholi 0,375 ml ruiskeisiin tarkoitettu vesi USP, määrään 18 750 ml
Valmistus on sama kuin esimerkissä 1, lukuunottamatta kohtia 4, 5 ja 7, jotka on muunnettu seuraavalla tavalla: 4. Liuoksen pH säädetään 1N suolahapolla arvoon 3,2.
5. 96-prosenttinen etyylialkoholi lisätään samalla sekoittaen ja liuos täytetään lopulliseen tilavuuteen.
7. Liuos annostellaan aseptisesti steriileihin, värittömiin lasipulloihin, tyyppi I, kapasiteetti 50 ml, niin, että kuhunkin lääkepulloon tulee 18,75 ml liuosta. Kylmäkuivausaika (ilman jäädytysaikaa): 25 tuntia Kylmäkuivatun tuotteen liukenemisaika käyttämällä 25 ml ruiskeisiin tarkoitettua steriiliä vettä: 1 minuutti.
10 78236
Esimerkki III
50 mg:n kylmäkuivattu cis-platinatuote
Formulaatio per lääke- pullo cis-platina(II)diammiinidikloridi 0,050 g natriumkloridi USP 0,225 g mannitoli USP 1,500 g 1N suolahappo; määrä, joka riittää säätämään pH:ksi 4 tert.-butyylialkoholi 0,375 ml ruiskeisiin tarkoitettu vesi USP, määrään 37 500 ml
Valmistus on sama kuin esimerkissä 1, lukuunottamatta kohtia 4, 5 ja 7, jotka on muunnettu seuraavalla tavalla: 4. Liuoksen pH säädetään 1N suolahapolla arvoon 4.
5. Tert.-butyylialkoholi lisätään samalla sekoittaen ja liuos täytetään lopulliseen tilavuuteen.
6. Liuos annostellaan aseptisesti steriileihin, värittömiin lasipulloihin, tyyppi I, kapasiteetti 100 ml, niin että tilavuudeksi tulee 37,5 ml per lääkepullo. Kylmäkuivausaika (ilman jäähdytysaikaa); 33 tuntia Kylmäkuivatun tuotteen liukenemisaika käyttämällä 50 ml ruiskeisiin tarkoitettua steriiliä vettä: 30 sekuntia
Esimerkki IV
10 mg:n kylmäkuivattu cis-platinatuote
Formulaatio per lääke- pullo cis-platina(II)diammiinidikloridi 0,010 g natriumkloridi USP 0,090 g mannitoli USP 0,150 g 1N suolahappo, määrä, joka riittää säätämään pH:ksi 3,5 96% etyylialkoholi 0,025 ml ruiskeisiin tarkoitettu vesi USP, määrään 5 000 ml
Valmistus on sama kuin esimerkissä 1, lukuunottamatta kohtia 5 ja 7, jotka on muunnettu seuraavalla tavalla: 11 78236 5. 96-prosenttinen etyylialkoholi lisätään samalla sekoittaen ja liuos täytetään lopulliseen tilavuuteen.
6. Liuos annostellaan aseptisesti steriileihin, läpinäkyviin meripihkanvärisiin lasipulloihin, tyyppi I, kapasiteetti 20 ml, niin että kuhunkin lääkepulloon tulee 5 ml liuosta.
Kylmäkuivausaika (ilman jäädytysaikaa): 15 tuntia Kylmäkuivatun tuotteen liukenemisaika käyttämällä 10 ml ruiskeisiin tarkoitettua steriiliä vettä: 1 minuutti
Esimerkki V
25 mg:n kylmäkuivattu cis-platinatuote
Formulaatio per lääke- pullo cis-platina(II)diammiinidikloridi 0,025 g natriumkloridi USP 0,120 g mannitoli USP 0,750 g 1N suolahappo, määrä, joka riittää säätämään pH:ksi 3,5 96% etyylialkoholi 0,125 ml ruiskeisiin tarkoitettu vesi USP, määrään 12 500 ml
Valmistus on sama kuin esimerkissä 1, lukuunottamatta kohtia 5, 7 ja 10, jotka on muunnettu seuraavalla tavalla: 5. 96-prosenttinen etyylialkoholi lisätään samalla sekoittaen ja liuos täytetään lopulliseen tilavuuteen.
7. Liuos annostellaan aseptisesti steriileihin, värittömiin lasipulloihin, tyyppi I, kapasiteetti 50 ml, niin että kuhunkin lääkepulloon tulee 12,5 ml ja laitetaan klooributyylikumitulpat ja jäädytetään.
10. Kylmäkuivatut lääkepullot suljetaan välittömästi kanmiossa käyttämällä sisäänrakennettua sulkemislai-tetta. Lääkepullot otetaan pois laitteesta ja sinetöidään steriileillä alumiinikorkeilla.
Kylmäkuivausaika (ilman jäädytysaikaa): 20 tuntia Kylmäkuivatun tuotteen liukenemisaika käyttämällä 25 ml 12 78236 ruiskeisiin tarkoitettua steriiliä vettä: 1 minuutti Esimerkki 6 50 mg:n kylmäkuivattu cis-platinatuote
Formulaatio per lääke- pullo cis-platina(II) diammiinidikloridi 0,050 g natriumkloridi USP 0,450 g mannitoli USP 0,500 g 1N suolahappo, määrä, joka riittää säätämään pH:ksi 3,2 isopropyylialkoholi 0,187 ml rusikeisiin tarkoitettu vesi USP, määrään 37 500 ml Valmistus on sama kuin esimerkissä 1, lukuunottamatta kohtia 4 ja 7, jotka on muunnettu seuraavalla tavalla: 4. Liuoksen pH säädetään 1N suolahapolla arvoon 3,2.
7. Liuos annostellaan aseptisesti steriileihin, värittömiin lasipulloihin, tyyppi I, kapasiteetti 100 ml, niin että kuhunkin lääkepulloon tulee 37,5 ml liuosta. Kylmäkuivausaika (ilman jäädytysaikaa): 32 tuntia Kylmäkuivatun tuotteen liukenemisaika käyttämällä 50 ml ruiskeisiin tarkoitettua steriiliä vettä: 30 sekuntia.

Claims (1)

13 78236 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan cis-platina(II)diamii-nidikloridin kylmäkuivatun annosyksikön valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kylmäkuivataan cis-p1 atina(11) -diamiinidik loridin vesi-alkoho1i1iuos, jossa alkoholin määrä on 0,2-5 %, jossa cis-platina( 11)diamiinidik loridin pitoisuus on 1,2-2 mg/ml ja joka sisältää 100-1500 mg mannitolia ja 45-450 mg natriumkloridia, lämpötilassa 35-45°C ja säädetään liuoksen pH alueelle 3,2-4,0.
FI833300A 1982-09-23 1983-09-15 Foerfarande foer framstaellning av en frystorkad doseringsenhet av cis-platina (ii) diamindiklorid. FI78236C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2339682 1982-09-23
IT23396/82A IT1153974B (it) 1982-09-23 1982-09-23 Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833300A0 FI833300A0 (fi) 1983-09-15
FI833300A FI833300A (fi) 1984-03-24
FI78236B true FI78236B (fi) 1989-03-31
FI78236C FI78236C (fi) 1989-07-10

Family

ID=11206716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833300A FI78236C (fi) 1982-09-23 1983-09-15 Foerfarande foer framstaellning av en frystorkad doseringsenhet av cis-platina (ii) diamindiklorid.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4670262A (fi)
JP (1) JPS5978117A (fi)
AT (1) AT382077B (fi)
AU (1) AU559499B2 (fi)
BE (1) BE897761A (fi)
CA (1) CA1211372A (fi)
CH (1) CH655852A5 (fi)
DE (1) DE3333024A1 (fi)
DK (1) DK157168C (fi)
FI (1) FI78236C (fi)
FR (1) FR2533439B1 (fi)
GB (1) GB2127291B (fi)
GR (1) GR79055B (fi)
IE (1) IE56173B1 (fi)
IL (1) IL69752A (fi)
IT (1) IT1153974B (fi)
NL (1) NL8303211A (fi)
SE (1) SE464061B (fi)
SU (1) SU1424722A3 (fi)
ZA (1) ZA836904B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8303657A (nl) * 1983-10-24 1985-05-17 Pharmachemie Bv Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
IL76889A0 (en) * 1984-11-02 1986-02-28 Johnson Matthey Plc Solubilised platinum compound,method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0665648B2 (ja) * 1985-09-25 1994-08-24 塩野義製薬株式会社 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤
JP2524217B2 (ja) * 1988-04-18 1996-08-14 マルハ株式会社 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤または痴呆治療剤
FI895340A0 (fi) * 1988-11-14 1989-11-09 Bristol Myers Squibb Co Hypertonisk cisplatin-loesning.
US20030148933A1 (en) * 1990-10-01 2003-08-07 Pharma Mar S.A. Derivatives of dehydrodidemnin B
CA2122342A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-17 Hironori Kawabata Pharmaceutical composition
FR2759293B1 (fr) * 1997-02-11 1999-04-30 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie
GB9803448D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
MXPA02004862A (es) * 1999-11-15 2003-01-28 Pharma Mar Sa Tratamiento de aplidina para canceres.
UA76718C2 (uk) * 2000-06-30 2006-09-15 Фарма Мар, С.А. Протипухлинні похідні аплідину
RU2003113210A (ru) * 2000-10-12 2004-11-27 Фарма Мар, С.А. (Es) Лечение раковых заболеваний
CA2435124A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Formulation of boronic acid compounds
WO2003026642A1 (fr) * 2001-09-21 2003-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation pharmaceutique lyophilisee
ATE411036T1 (de) * 2001-10-19 2008-10-15 Pharma Mar Sa Verwendung von aplidine in der behandlung von pankreaskrebs
CN101579520A (zh) * 2003-03-12 2009-11-18 达纳-法伯癌症协会有限公司 用于多发性骨髓瘤的治疗的aplidine
SI1603584T1 (sl) * 2003-03-12 2009-02-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Aplidin za zdravljenje multiple mieloma
ES2278115T3 (es) * 2003-10-13 2007-08-01 Zoser B. Nat.Rer.Dr. Salama Composicion farmaceutica que comprende oxoplatino y sus sales.
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
ME02450B (me) * 2006-02-28 2016-09-20 Pharma Mar Sa POBOLJŠANO LIJEČENJE MULTlPLOG MIJELOMA
US20100240595A1 (en) * 2007-10-19 2010-09-23 Pharma Mar ,S.A. Improved Antitumoral Treatments
CN101965191A (zh) * 2008-03-07 2011-02-02 法马马有限公司 改善的抗癌治疗
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CA2735899A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
CN107773538B (zh) * 2016-08-27 2022-09-13 鲁南制药集团股份有限公司 稳定的甲啶铂无菌冻干粉末及其制备工艺
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432563A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum- co-ordination compounds
GB1432562A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum co-ordination compounds
US4053587A (en) * 1973-04-13 1977-10-11 Research Corporation Method of treating viral infections
US4255417A (en) * 1976-08-04 1981-03-10 Johnson Matthey, Inc. Platinum compounds for the irradication of skin blemishes
SE445172B (sv) * 1978-05-30 1986-06-09 Bristol Myers Co Stabil, steril vattenlosning av cisplatin i enhetsdoseringsform
US4273755A (en) * 1979-08-16 1981-06-16 Mpd Technology Corporation Preparation of platinum complexes
US4302446A (en) * 1979-10-02 1981-11-24 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions
CA1162479A (en) * 1980-03-31 1984-02-21 Murray A. Kaplan Pharmaceutical formulations containing cisplatin
US4451447A (en) * 1980-03-31 1984-05-29 Bristol-Myers Company Pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
GB8324380D0 (en) 1983-10-12
FR2533439A1 (fr) 1984-03-30
AU1908983A (en) 1984-03-29
SU1424722A3 (ru) 1988-09-15
US4670262A (en) 1987-06-02
GR79055B (fi) 1984-10-02
IL69752A0 (en) 1983-12-30
SE464061B (sv) 1991-03-04
DK424383D0 (da) 1983-09-16
ATA326283A (de) 1986-06-15
DK157168C (da) 1990-04-09
NL8303211A (nl) 1984-04-16
CA1211372A (en) 1986-09-16
BE897761A (fr) 1984-01-02
AT382077B (de) 1987-01-12
IT1153974B (it) 1987-01-21
JPS5978117A (ja) 1984-05-04
ZA836904B (en) 1984-10-31
DK157168B (da) 1989-11-20
IT8223396A0 (it) 1982-09-23
IE832172L (en) 1984-03-23
FI833300A (fi) 1984-03-24
IE56173B1 (en) 1991-05-08
GB2127291B (en) 1986-01-15
IL69752A (en) 1986-07-31
SE8304920D0 (sv) 1983-09-13
FR2533439B1 (fr) 1986-08-14
CH655852A5 (de) 1986-05-30
SE8304920L (sv) 1984-03-24
DE3333024A1 (de) 1984-03-29
DK424383A (da) 1984-03-24
FI78236C (fi) 1989-07-10
FI833300A0 (fi) 1983-09-15
AU559499B2 (en) 1987-03-12
GB2127291A (en) 1984-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78236B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en frystorkad doseringsenhet av cis-platina (ii) diamindiklorid.
TW457095B (en) Pharmaceutical formulations comprising epothilones and lyophilised compositions comprising epothilones
US5731291A (en) Partially lyophilized fructose-1,6-diphosphate (FDP) for injection into humans
MXPA04008133A (es) Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos, en particular temozolomida, procedimientos para preparar y usar los mismos.
FI78837B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en foer injektionsadministration laemplig, stabil och saltsyrahaltig vattenloesning av cis-platina.
FI86800C (fi) Menetelmä injektoitavan, käyttövalmiin, steriilin, pyrogeenivapaan antrasykliiniglykosidiliuoksen valmistamiseksi
EP2055304A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition
FI66121B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil vattenloesning avisplatin
CN105769756B (zh) 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法
FI70670B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil koncentrerad cisplatin-loesning i ett loesningsmedel
AU777397B2 (en) Multi-dose erythropoietin formulations
CN102357081A (zh) 一种复合脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法
CN101991857B (zh) 稳定型药物制剂及其制备方法
EP3068370A2 (en) Stable pharmaceutical compositions
CN1074278C (zh) 前列腺素e1无菌冻干粉针剂生产工艺
JP2018123114A (ja) ダルベポエチンを含む液体医薬組成物
JP6172880B1 (ja) ダルベポエチンを含む液体医薬組成物
JPH01146826A (ja) 白金化合物の凍結乾燥製剤
RU2007152C1 (ru) Офтальмологическое средство и способ его получения
Murray et al. Bacterial and fungal growth after freezing or refrigerating parenteral nutrient solutions
WO2023209731A1 (en) Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation
JP2023553106A (ja) 改善された凍結乾燥製剤
EP0814087A2 (en) Partially lyophilized fructose-1,6-diphosphate (FDP) for injection into humans
EP1663106A2 (en) Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof
AU735359B2 (en) Partially lyophilized fructose-1,6-diphosphate (FDP) for injection into humans

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L