SE464061B - Framstaellning av stabil, frystorkad cis-platina(ii)-diammindiklorid ur en vatten-alkoholloesning - Google Patents

Description

464 061 2 Pt Pr Cl NH Cl NH “ cis trans Cis-isomeren utgör den biologiskt aktiva formen och erhålles enligt följande syntesschema (G.B. Kaufmann et al., “Inor- ganic Synthesis" 293-245, McGraw-Hill Book Co. Inc. New York, 1963): K- Nflcl _. _ 2¿PtCl4_7 + 2 NH3 -___á___> cis-¿Pt(NH3)2C12_/ _+ 2 KCl A. Atilla Hincal och medarbetare, Journal of the Parenteral Drug Association, Vol. 33, No. 3, sid 107 - ll6, (1979) be- stämde den kemiska stabiliteten för cis-platina (II)-diamin- diklorid i vattenlösning i närvaro av olika lösta ämnen (dextros, mannitol, natriumklorid, natriumbikarbonat). Dessa forskare noterade att cisplatina stabiliseras i vattenlösning genom närvaron av kloridjoner. Speciellt gäller att saltlös- ningar som har koncentrationer av natriumklorid av mellan 0,45% (vikt/volym) och 0,9% (vikt/volym), vid rumstemperatur och skyddade från ljus, stabiliserar vattenlösningarna av cisplatina under minst 24 timmar. A Rossef et al., beskriver i Cancer, 30, 1451-1456 (1972) de resultat som erhålles med cisplatina vid behandling av 31 fall av humantumörer. Dessa , forskare använde en komposition av frystorkad aktiv substans som tillhandahölls av National Cancer Institute och tillver- kades av Ben Venue Laboratories, innehållande 10 mg cis- platina, 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol; denna sub- stans återupplöstes med 8 - 10 ml sterilt vatten för injek- tion. 464 061 Ytterligare upplysningar om de kemiska egenskaperna för cis-platina och en besläktad frystorkad farmacevtisk dosform rapporteras på sidorna l - 5 och 31 - 32 i pub- likationen med rubriken "Clinical Brochure, Cis-Platinum (II) Diamminedichloride (MSO-ll9875)" av H. Handelsman et al från Sektion of Pharmacology and Therapy of the National Cancer Institute (uppdaterad version från augusti 1974).

Föreliggande uppfinning avser framställning i smà medicin- flaskor av sterila frystorkade doser av cisplatina erhållna från vatten-alkohol-lösningar, stabila och användbara parenteralt vid antiblastisk kemoterapi, varvid framställ- ningen är sådan att vissa svårigheter som man tidigare mött vid framställning av industriella satser av frystorkad cis-platina undanröjes.

Uppfinningen avser närmare bestämt ett förfarande för framställning av en frystorkad enhetsdosform av cis- platina(II)diammindiklorid, vilket förfarande utmärkes av att l0 till 50 mg cis-platina(II)diammindiklorid löses i vatten för injektion, tillsättes 45 till 450 mg natriumklorid och från 100 till 1500 mg mannitol, vid en temperatur av 35-45°C, pH-värdet för lösningen inställes till ett värde mellan 3,2 och 4 med hjälp av en utspädd mineralsyra och därefter införes en icke-toxisk alkohol vald bland etylalkohol, isopropylalkohol och tert-butyl- alkohol i lösningen i en koncentration av 0,2 till 5% (volym/volym) och den erhållna lösningen som har en cis-platina(II)diammindikloridkoncentration av 1,2 till 2 mg/ml fylles aseptiskt i medicinflaskor, tillslutes och medicinflaskorna underkastas ett frystorknings-förfa- rande. 464 061 De frystorkade produkter som erhålles medelst förfarandena enligt föreliggande uppfinning kan innehålla från 10 mg till 50 mg cisplatína, från 45 mg till 450 mg natrium- klorid, från 100 mg till 1500 mg av en inert och icke- -toxisk excipient, nämligen mannitol, och en utspädd mineralsyra, såsom saltsyra för inställning av pH. De innehåller även rester av icke-toxiska alkoholer i totalt ofarliga koncentrationer (0,0l%-0,05%) såsom icke kommer att ge upphov till kliniska komplikationer vid tidpunkten för administrering av produkten.

Dessa produkter användes efter att de först lösts med sterilt vatten för injektion (från 10 ml till 50 ml) varvid upplösningstiderna är kortare än l minut, varvid man erhåller klara lösningar som har en koncentration av l mg cis-platina per ml vatten för injektion.

Det är känt att, eftersom lösligheten för cisplatina i vatten endast är ungefär l mg/ml vid rumstempera- tur, framställningen av frystorkade farmacevtiska dosformer innehållande exempelvis 25 mg eller 50 mg aktiv ingrediens, med nödvändighet kräver frystork- ning från betydande volymer lösning (25 ml resp. 5 464 061 50 ml), vilket gör hela förfarandet något kritiskt både ekono- miskt (mycket långvariga frystorkningstider, omfattande brott av medicinflaskor, mycket låga utbyten) och teknologiskt (svårighet att reglera och behärska frystorkningsförfarandet beroende på de överdrivna tjocklekarna för produkten). Ändamålet enligt föreliggande uppfinning är därför att till- handahâlla de teknologiska och kompositionsmässiga betingelser som är avpassade att ge sterila och stabila frystorkade former av cisplatina doserad till 50 mg aktiv ingrediens vid full- ständigt normala industriella bearbetningsbetingelser, varvid sådana former är lämpliga för terapeutisk användning genom intravenös administrering efter rekonstituering med sterilt vatten för injektion.

Ovanstående ändamål har uppnåtts genom introducerande av föl- jande nyheter: l) ökning av koncentrationen av cisplatina i den lösning som skall frystorkas genom användning av en vatten-alkohol- vehikel, och behandling av lösningen vid en temperatur av mellan 35 een 45°c, och företrädesvis 4o°c,eå att den i vilket fall som helst är kombinerbar med den kemiska stabi- liteten för den aktiva ingrediensen. Det föregående har gjort det möjligt att erhålla koncentrationer av storleks- ordningen 1,2 till 2 mg/ml och företrädesvis 1,33 mg/ml; 2) införande av alkoholer i kompositionen, såsom exempelvis etylalkohol, isopropylalkohol; tertiär butylalkohol, i koncentrationer av mellan O,2% (volym/volym) och 5% (volym/ volym) och företrädesvis av från 0,5% (volym/volym) till 2% (volym/volym); 3) inställning av pH-värdet för lösningen som skall frystorkas till värden mellan 3,2 och 4, och företrädesvis 3,5, med utspädda mineralsyror, såsom exempelvis lN saltsyra. 464 061 6 Ökningen och koncentrationen av cisplatina i den lösning som skall frystorkas har gjort det möjligt att reducera volymerna per enskild behållare, varvid sådana volymer begränsas till 5 till 7,5 ml för l0 mg-dosen, till 12,5 till 18,75 ml för 25 mg-dosen och till 25 till 37,5 ml för 50 mg-dosen. Reduk- tionen av volymen av lösningen har följaktligen lett till mindre kritiska processbetingelser som ett resultat av minsk- ningen i den mängd vatten som måste avlägsnas under frystork- ningen. Införandet av ofarliga alkoholsubstanser som är kom- binerbara med den kemiska karaktären för cisplatina har med- gett modifikation av de eutevtiska området för lösningen.

Detta införande har möjliggjort följande: a) undanröjande av brott av medicinflaskor under frystorkning.

Brotten kan uppgå till 10% och 30% under frystorkning av vattenlösningar av cisplatina i 25 och 50 mg-doserna. Den totala elimineringen av behållarbrott har medgett att pro- dukten kan bearbetas i industriella skala under fullstän- digt säkra miljö- och hygien-betingelser så att skydd av den använda personalen från utspridning i omgivningen av frystorkad aktiv substans och från kontakt med densamma när frystorkaren öppnas garanteras. Elimineringen av brott har även undanröjt behovet av frekvent rengöring av omgiv- ningen och utrustning som användes för frystorkningen, var- vid man samtidigt löser problemet med kors-kontaminering vilket man oundvikligen skulle möta vid den efterföljande bearbetningen av andra biologiskt aktiva produkter. b) reduktion av de totala frystorkningstiderna med ungefär 20% med avseende på de tider som normalt förekommer under frystorkningen av liknande volymer vattenlösningar av cis- platina. Denna reduktion möjliggjordes genom hjälp av de låga ångtrycket för de alkoholer som frigöres under sublimeringen från den frysta produkten i form av insta- bila ångor blandade med vattenånga, vilka kondenserar på de kalla väggarna hos kylaren.

CI 7 464 061 Om man ytterligare tar i betraktande att den lösning som skall frystorkas är koncentrerad, såsom angetts tidigare (d.v.s. 1,2 till 2 mg/ml cisplatina i stället för 1 mg/ml) reduceras frystorkningstiderna dessutom med ungefär ytterligare 20%.

Kombinationen av dessa nyheter (närvaron av alkoholer och kon- centration av lösningen) enligt föreliggande uppfinning har medgett att cisplatina-frystorkningsförfarandet kan genomföras under arbetsbetingelser och med framställningstider som är helt normala för en frystorkad farmacevtisk dosform.

De frystorkade produkter som erhålles vid sådana betingelser har en spröd, porös struktur som med lätthet rekonstitueras med vatten för injektion, med upplösningstider av inom l minut.

De genomsnittliga tiderna för det industriella frystorknings- förfarandet (exklusive frystid) enligt föreliggande uppfinning för 10 mg-, 25 mg- och 50 mg-doserna av cisplatina är samman- fattade i följande tabell: cisplatina fyllvolym % (volym/ frystork- mg/medicin- (ml) volym) ningstid flaska alkohol (h) 10 5 till 7,5 13 till 18 25 12,5 till 18,75 0,5 till 2 18 ~til]. 25 50 25 till 37,5 27 till 34 Inställningen av pH-värdet för den lösning som skall frys- torkas till mellan 3,2 och 4 med lN saltsyra (till skillnad med vad som sker med andra specialiteter på marknaden för vilka pH-värdet inställes till 2,3 till 2,7) gör det möjligt att reducera den mängd mineralsyra som vid frystorkningen har en korrosiv verkan på de material av vilka anläggningarna är tillverkade. 464 061 s Reduktion av mängden saltsyra påverkar icke i något fall ogynnsamt den kemiska stabiliteten för produkten och har dess- utom medgett erhållande av frystorkade produkter vilka efter rekonstituering med vatten för injektion tillhandahåller lös- ningar av cisplatina som har ett pH-värde av mellan 4 och 6,5, sålunda närmare fysiologiska värden.

Utgående från lösningar av cisplatina framställda enligt de varianter som införts enligt föreliggande uppfinning erhålles frystorkade produkter doserade till 10, 25 resp. 50 mg cis- platina per medicinflaska, vilka förblir stabila med tiden (det bestämda utgångsdatumet är minst två år) och som kan lag- ras under sin hela giltighetsperiod vid rumstemperatur. Under sådan lagringstid bibehåller de frystorkade produkterna oför- ändrat sina ursprungliga egenskaper, vilka är samanfattade nedan: l) god fysikalisk och kemisk stabilitet för den rekonstitue- rade lösningen med koncentration l mg/ml av cisplatina, även efter 24 timmar vid rumstemperatur och omgivande ljus (utseende, färg, pH, analys); 2) upplösningstid av mellan 30 sekunder och l minut. Upplös- ning genomföres genom tillsats av sterilt vatten för injek- tion (l0 ml vatten för injektion för den frystorkade pro- dukten doserad till 10 mg, 25 för den frystorkade produkten doserad till 25 mg, 50 ml för den frystorkade produkten doserad till 50 mg) för erhållande av en lösning som har en koncentration av l mg/ml cisplatina.

Den extrema lättheten och snabbheten vid upplösning av de frystorkade cisplatina-produkter som erhålles av vatten- alkohol-lösningar (upplösningstider som ligger mellan 30 se- kunder och l minut) tillhandahåller en garanti och en säker- het vid användning i sjukhus där dessa beredningar utnyttjas den intravenösa vägen vid antiblastisk kemoterapi. Snabbheten och lättheten för återupplösning av beredningarna medger 464 061 eliminerande av de risker som är förenade med den intravenösa administreringen av lösningar av cisplatina som innehåller icke lösta kristaller som ett resultat av otillräcklig manuell omröring av medicinflaskorna när lösningsmedlet tillsättes.

Genom jämförelse med de frystorkade formerna av cisplatina som fram till nu funnits tillgängliga (tid som erfordrats för lösning upp till 3 minuter) medger de frystorkade former av cisplatina som erhålles från vatten-alkohol-lösningar och framställda i överensstämmelse med den metod som anges på de följande sidorna en avgjord förbättring av egenskaperna för löslighet av den aktiva ingrediensen, varvid omröringstiderna under rekonstitueringen av produkterna bringas till värden som ligger absolut inom normen för en frystorkad farmacevtisk dos- form (från 30 sekunder till l minut).

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel l 10 mg frystorkad cisplatina-produkt Komposition per medicinflaska cis-platina (II)-diamindiklorid 0,010 g natriumklorid USP 0,045 g mannitol USP 0,300 g lN saltsyra tillräckügt för inställning till pH = 3,5 isopropylalkohol 0,015 ml vatten för injektioner USP tillräckligt för framställning av 7,500 ml l. I 90% av vattnet för injektion, avluftat genom inblâsning av kväve, löses natriumkloriden under omröring. 2. Den resulterande lösningen upphettas till 40OC till 45°C och cis-platina (II)-diammindikloriden löses under inbubb- linq av kväve och kraftig omröring. Detta förfarande ut- /0 464 061 föres skyddat från ljus. Vid de efterföljande bearbetnin- garna hålles lösningen även skyddad från ljus.

Lösningen kyles långsamt till 2800/30°C och mannitolen löses. ; pH-värdet för lösningen inställes till 3,5 med lN saltsyra.

Isopropylalkoholen tillsättes under omröring och man fram- ställer till den slutliga volymen.

Lösningen filtreras aseptiskt genom ett membranfilter med porstorlek 0,22 u.

Lösningen dispenseras aseptiskt i färglösa, sterila glas- filter, typ I, kapacitet 20 ml, till en volym av 7,5 ml per medicinflaska.

Medicinflaskorna fryses vid -45oC.

Frystorkning fortsättes, varvid hyllorna hos frystorknings~ systemet upphettas till 40°C. Den tid som användes för den slutliga torkningen av produkten vid 25°C/35°C (företrädes- vis 3o°c) begränsas till 3 till e rinunar een företrädesvis 4 timmar. 10. De frystorkade medicinflaskorna proppas igen med sterila proppar tillverkade av elastomert material, företrädesvis halogenbutyl och förseglas med sterila aluminiumkapslar.

Frystorkningstid (exklusive frystid): 18 timmar Upplösningstid för den frystorkade produkten med användning s av 10 ml sterilt vatten för injektion: 30 sekunder. ” 464 061 Exempel II 25 mg frystorkad cisplatina-produkt Komposition per medicinflaska cis-platina (II)-diamindiklorid 0,025 g natriumklorid USP 0,200 g mannitol USP 0,600 g lN saltsyra tillräckligt för inställning till pH = 3,2 96% etylalkohol 0,375 ml vatten för injektioner USP tillräckligt för framställning av 18,750 ml Framställningen liknar den som beskrevs i exempel l med undan- tag av punkterna 4, 5 och 7 som modifieras på följande sätt: 4. pH-värdet för lösningen inställes till 3,2 med lN salt- syra. 5. 96%-ig etylalkohol tillsättes under omröring och den slut- liga volymen framställes. 7. Lösningen dispenseras aseptiskt i sterila, färglösa glas- medicinflaskor, typ I, kapacitet 50 ml, till en volym av 18,750 ml per flaska.

Frystorkningstid (exklusive frystid): 25 timmar Upplösningstid för den frystorkade produkten med användning av 25 ml sterilt vatten för injektion: l minut. 464 D61 i lå Exempel III 50 mg frystorkad cisplatina-produkt Komposition per medicinflaska cis-platina (II)-diammindiklorid 0,050 g natriumklorid USP 0,225 g mannitol USP 1,500 g lN saltsyra tillräckügt för inställning till pH = 4 tert-butylalkohol 0,375 ml vatten för injektion USP tillräckligt för framställning av 37,500 ml Framställningen liknar den som beskrevs i exempel l med undan- tag av punkterna 4, 5 och 7 som modifieras på följande sätt: 4. pH-värdet för lösningen inställes till 4 med lN saltsyra. 5. tert-butylalkoholen tillsättes under omröring och fram- ställning till den slutliga volymen. 7. Lösningen dispenseras aseptiskt i sterila, färglösa glas- medicinflaskor, typ I, kapacitet 100 ml till en volym av 37,5 ml per flaska.

Frystorkningstid (exklusive frystid): 33 timmar Upplösningstid för den frystorkade produkten med användning av 50 ml sterilt vatten för injektion: 30 sekunder. ' /3 464 061 Exempel IV 10 mg frystorkad cisplatina-produkt Komposition per medicinflaska cis-platina (II)-diammindiklorid 0,010 g natriumklorid USP 0,090 g mannitol USP 0,150 g lN saltsyra tillräckligt för inställning till pH = 3,5 96% etylalkohol 0,025 ml vatten för injektion USP tillräckligt för framställning av 5,000 ml Framställningen liknar den som beskrevs i exempel l med undantag av punkterna 5 och 7 som modifieras på följande sätt: 5. Den 96%-iga etylalkoholen tillsättes under omröring och framställning sker till den slutliga volymen. 7. Lösningen dispenseras aseptiskt i sterila, färglösa ambrafärgade glasmedicinflaskor, typ I, kapacitet 20 ml, till en volym av 5 ml per flaska.

Frystorkningstid (exklusive frystid): 15 timmar Upplösningstid för frystorkad produkt med användning av 10 ml sterilt vatten för injektion: l minut. 464 061 /1/ Exempel V 25 mg frystorkad cisplatina-produkt Komposition per medicinflaska cis-platina (II)-diammindiklorid 0,025 g natriumklorid USP 0,120 g mannitol USP 0,750 g lN saltsyra tillräckligt för inställning till pH = 3,5 96% etylalkohol 0,125 ml vatten för injektion USP”ti11räck1igt för framställning av 12,500 ml Framställningen liknar den_som beskrevs i exempel 1 med undantag av punkterna 5, 7 och 10 som modifieras på följande sätt: 5. 96%-ig etylakohol tillsättes under omröring och fram- ställes till den slutliga volymen. 7. Lösningen dispenseras aseptiskt i sterila, färglösa glas- medicinflaskor, typ I, kapacitet 50 ml, till en volym av 12,5 ml per flaska, och proppar av klorbutylgummi an- bringas; därefter frysning. 10. De frystorkade medicinflaskorna tillslutes direkt i kammaren med användning av intern proppanordning.

Flaskorna avlägsnas och förseglas med sterila aluminium- kapslar.

Frystorkningstid (exklusive frystid): 20 timmar Upplösningstid för den frystorkade produkten med användning av 25 ml sterilt vatten för injektion: 1 minut. /5 464 061 Exem el 6 50 mg frystorkad cisplatina-produkt Komposition per medicinflaska cis-platina (II)-diammindiklorid 0,050 g natriumklorid USP 0,450 g mannitol USP 0,500 g lN saltsyra tillräckligt för inställning till pH = 3,2 isopropylalkohol 0,187 ml vatten för injektion USP tillräckligt för framställning av 37,500 ml Framställningen liknar den som beskrevs i exempel l med undan- tag av punkterna 4 och 7 som modifieras på följande sätt: 4. pH-värdet för lösningen inställes till 3,2 med lN salt- syra. 7. Lösningen dispenseras aseptiskt i sterila, färglösa glas- medicinflaskor, typ I, kapacitet l0O ml, till en volym av 37,5 ml per flaska.

Frystorkningstid (exklusive frystid): 32 timmar Upplösningstid för den frystorkade produkten med användning av 50 ml sterilt vatten för injektion: 30 sekunder.

Claims (1)

1. 464 061 /ø PATENTKRAV Förfarande för framställning av en frystorkad enhetdosform av cisplatina(II)diammindiklorid, k ä n n e t e c k n a t av att l0 till 50 mg cis-platina(II)diammindiklorid löses i vatten för injektion, tillsättes 45 till 450 mg natriumklorid och från 100 till 1500 mg mannitol, vid en temperatur av 35-45°C, pH-värdet för lösningen inställes till ett värde mellan 3,2 och 4 med hjälp av en utspädd mineralsyra och därefter införes en icke-toxisk alkohol vald bland etylalkohol, isopropylalko- hol och tert-butylalkohol i lösningen i en koncentration av 0,2 till 5% (volym/volym) och den erhållna lösningen som har en cis-platina(II)diammindikloridkoncentration av l,2 till 2 mg/ml fylles aseptiskt i medicinflaskor, tillslutes och medi- cinflaskorna underkastas ett frystorknings-förfarande.