RU2635759C1

RU2635759C1 - Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения

Info

Publication number: RU2635759C1
Application number: RU2016136717A
Authority: RU
Inventors: Бадри БАРКАЛАИА
Original assignee: Интеллег Сосьете Анониме
Priority date: 2016-09-13
Filing date: 2016-09-13
Publication date: 2017-11-15

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом, которая может быть использована в медицине в качестве лекарственного средства для парентерального введения с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека, и способа ее получения. Предлагаемая фармацевтическая композиция для парентерального введения содержит, в мас.%: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 2,0-6,0, стабилизатор 0-0,2, воду для инъекций - до 100,0, при этом композиция в растворе содержит примеси ионов железа не более 0,003 мас.% в пересчете на сухое активное вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Согласно предлагаемому способу получения вышеуказанной фармацевтической композиции, в воду для инъекций, насыщенную азотом в течение 10-40 минут, добавляют при необходимости стабилизатор и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, далее проводят фильтрацию раствора через фильтр с активированным углем или колонку с ионообменной смолой для удаления примеси ионов железа, с получением конечного содержания примеси ионов железа не более 0,003 мас.% в пересчете на сухое активное вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, после чего осуществляют стерилизующую фильтрацию через мембранный фильтр с размерами пор 0,22-0,45 мкм с последующим розливом в ампулы в токе азота с последующей стерилизацией паром под давлением в автоклаве при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора. Использование группы изобретений обеспечивает композицию, обладающую высокой стабильностью (более 5 лет), удобную и безопасную для клинического применения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и описывает композицию с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, содержащую главным образом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент, стабилизатор и воду как растворитель, а также способ ее получения. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для парентерального введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека. Композиция обладает высокой стабильностью (более 5 лет), удобна и безопасна для клинического применения.

Известно, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол® и др.) широко применяется в медицине в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью. Предложено использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в качестве ноотропного и транквилизирующего средства (Пат. RU 2065299), противоишемического и антиатеросклеротического средства (Пат. RU 2144822), антиангинального (Пат. RU 2168993), гепатопротекторного (Пат. RU 2189817), антибактериального (Пат. RU 2157686) средств и др.

Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 №432 «Раствор Мексидола® 5% для инъекций»), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 №21 «Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. RU 2149648) и др.

Как следствие относительно низкой биодоступности препаратов при пероральном применении, лекарственные средства для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов.

Лекарственные препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:

- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;

- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

- точность дозирования лекарственного вещества.

Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.

Таким образом раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для парентерального введения представляет особый интерес. Вместе с тем известен ряд недостатков, присущих действующему веществу, а именно реакционная способность, связанная с выраженными восстанавливающими свойствами. Данное обстоятельство обусловливает нестабильное качество готовой лекарственной формы в связи с возможностью протекания окислительно-восстановительных реакций с параллельным увеличением содержания посторонних примесей и цветности раствора.

Стабилизация раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината достигается несколькими путями - технологическими, химическими и др. При рассмотрении технологических путей, известно, что при промышленном производстве инъекционных форм для минимизации контакта лабильных лекарственных средств с кислородом воздуха используется приготовление и розлив в атмосфере инертного газа, например, азота, углерода (IV) оксида и других. Данный метод является общепринятым в производстве растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и позволяет увеличить стабильность готовой лекарственной формы.

Согласно изобретению Пат. RU 2504376 стабилизации лекарственной формы для инъекций производных 3-окси- или метилпиридинов, включая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, возможно достичь путем предварительной лиофилизации (лиофильной сушки) раствора. Однако данный способ характеризуется высокими производственными материальными и временными затратами, оборудование для проведения технологического процесса распространено недостаточно, для восстановления раствора из лиофилизированного порошка требуется к упаковке лекарственного препарата отдельно прилагать растворитель, неудобство восстановления раствора при медицинском применении для лиц, не имеющих соответствующей квалификации и т.д.

Предложен способ стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления кислоты янтарной, а также Трилона Б (Пат. RU 2205640), мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	5,0-6,0
Кислота янтарная	0,5-5,0
Трилон Б	0,0-0,2
Вода для инъекций	До 100,0

В стерильной воде для инъекций растворяют 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и янтарную кислоту при температуре 30-35°C, после растворения объем доводят до 1,0 л стерильной водой для инъекций. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 2 мл и стерилизуют при температуре 100°C в течение 30 минут. Получают 490 ампул, содержащих бесцветный прозрачный раствор, стабильный при хранении в течение 2 лет, соответствующий требованиям нормативной документации на лекарственное средство.

В данном случае стабилизация готовой лекарственной формы, вероятно, достигается снижением степени гидролиза действующего вещества за счет кислоты янтарной, а также связыванием присутствующих в системе ионов тяжелых металлов с помощью Трилона Б, которые, как известно, являются катализаторами окислительно-восстановительных реакций.

Из недостатков композиции следует отметить значительное содержание вспомогательных веществ, которые не являются индифферентными для организма и обладают собственными фармакологическими эффектами. Длительное парентеральное введение в организм Трилона Б, учитывая его выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возникновения дефицита микроэлементов. Содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината выбрано также достаточно высоким (5,0-6,0 мас. %), в связи с чем инъекции описанного лекарственного препарата, особенно внутримышечные, могут сопровождаться существенными болевыми ощущениями, которые обусловлены физико-химическими свойствами действующего вещества (выраженная кислая реакция среды), усиливающимися дополнительным наличием кислоты янтарной. Срок годности композиции также не является достаточным с точки зрения удобства решения логистических задач и минимизации потерь, в особенности актуальных при массовом производстве лекарственного препарата.

Известны способы стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, реализующиеся путем добавления вспомогательного вещества-антиоксиданта натрия метабисульфита (Патенты RU 2497522, 2380089, 2410094, 2419432). Использованный в указанных решениях натрия метабисульфит широко применяется в различных отраслях, а также в химико-фармацевтической промышленности с целью стабилизации растворов легкоокисляющихся фармацевтических субстанций - (Технология лекарственных форм, под ред. Л.А. Ивановой, М., Медицина, 1991. Т. 2, с. 322).

Согласно изобретению Пат. RU 2497522 композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	5,0-6,0
Кислота янтарная	0,5-5,0
Трилон Б	0,1-0,2
Натрия дисульфит (метабисульфит)	0,8-1,0
Вода для инъекций	До 100,0

Раствор готовят следующим образом: стерильную воду барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут, вносят при перемешивании натрия метабисульфит, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и янтарную кислоту, добавляют трилон Б. Массу нагревают до 30-35°C. После растворения объем доводят до 1,0 л стерильной водой для инъекций, раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. Раствор разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, ампулы стерилизуют при температуре выше 100°C в течение 7-10 минут. Получают 490 ампул, содержащих раствор, стабильный при хранении в течение 3,5 лет.

В приведенном техническом решении применен комплексный стабилизатор, состоящий из трех компонентов (кислота янтарная, трилон Б, натрия метабисульфит), что позволило достичь срока годности композиции в течение 3,5 лет.

Из недостатков композиции в первую очередь следует отметить высокое содержание вспомогательного вещества-стабилизатора натрия метабисульфита 0,8-1,0 мас. % при разрешенном пороге для использования его в составе лекарственных препаратов для парентерального применения не более 0,2% (ГФ 13). Использование натрия метабисульфита в соответствии с указанным изобретением в концентрациях 0,8-1,0 мас. % с большой вероятностью может сопровождаться токсическими реакциями. Данное обстоятельство обусловливает невозможность введения в обращение лекарственного препарата с таким составом. Композиция также имеет и другие недостатки перечисленных выше изобретений.

Согласно изобретению Пат. RU 2380089 композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	5,0-6,0
Натрия метабисульфит	0,05-1,25
Вода для инъекций	До 100,0

Для получения раствора воду для инъекций барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут. Затем добавляют при перемешивании натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, запаивают в токе азота и стерилизуют автоклавированием при 122±1°C в течение 8 минут. Получают раствор для инъекций, соответствующий требованиям нормативной документации в течение не менее 3 лет.

Из недостатков композиции следует отметить относительно высокое содержание действующего вещества 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (см. пояснение выше), а также высокое содержание вспомогательного вещества стабилизатора натрия метабисульфита 0,05-1,25 мас. %, учитывая что разрешенный порог для использования его в составе лекарственных препаратов для парентерального применения не более 0,2% (см. пояснение выше). Относительным недостатком является необходимость использования при производстве ампул светозащитного стекла, которые, как известно, имеют более высокую стоимость в сравнении с ампулами бесцветного стекла, что может обусловливать более высокую стоимость готового лекарственного препарата для потребителей. Срок годности композиции 3 года может являться недостаточным с точки зрения удобства решения логистических задач и минимизации потерь, в особенности актуальных при массовом производстве, а также снабжении удаленных населенных пунктов лекарственным препаратом.

Согласно изобретению Пат. RU 2419432 композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	4,0-6,0
Натрия метабисульфит	0,015-0,045
Вода для инъекций	До 100,0

Для получения раствора в воду для инъекций, очищенную через систему мембранных фильтров с размером пор 0,1-1,0 мкм, насыщенную азотом в течение 10-30 мин, добавляют натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, раствор очищают фильтрованием через мембранный фильтр с размером пор 0,22-0,45 мкм, проводят розлив полученного раствора в токе азота в ампулы, стерилизуют при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора. Розлив проводят в стеклянные ампулы бесцветного или светозащитного стекла объемом 1-10 мл, получая лекарственный препарат, соответствующий требованиям нормативной документации в течение 3 лет.

Из недостатков композиции следует отметить относительно высокое содержание действующего вещества 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (см. пояснение выше), срок годности композиции 3 года может также являться недостаточным (см. пояснение выше).

Согласно изобретению Пат. RU 2398583 средство с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, г/л:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	0,5-10,0
Натрия хлорид	8,0-10,0
Натрия гидроксид или кислота соляная	до рН 4,0-7,0
Вода для инъекций	До 1,0 л

Для получения раствора в емкость вносят 900 мл воды для инъекций, 0,5 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 10,0 г натрия хлорида и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем доводят рН до значения 4,0-7,0 раствором натрия гидроксида или раствором соляной кислоты. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры. Готовый продукт разливают в асептических условиях по 100 или 200 мл, герметично укупоривают и стерилизуют. Композиция позволяет получать инфузионный раствор, стабильный при хранении в течении 2,5 лет.

В связи физико-химическими особенностями 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината изготовление с его использованием раствора, имеющего значение рН более 6,0 представляет значительную сложность (нестабильность, вызванная выпадением осадка 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина - полученные авторами собственные экспериментальные данные). При этом, учитывая, что одним из технологических и медицинских требований к инфузионным растворам, вводимым в больших объемах, является изогидричность - близость значения рН раствора к значению рН физиологических жидкостей организма (7,2-7,4), создание лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для инфузий является нерациональным в связи с последующими ограничениями при ее применении. Задачей настоящего изобретения не является создание лекарственной формы для инфузионной терапии с низкой концентрацией действующего вещества, в связи с чем указанное средство в качестве аналога не рассматривается.

В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран способ стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления вспомогательного вещества-антиоксиданта натрия метабисульфита в соответствии с изобретением Пат. RU 2410094. Согласно изобретению композиция имеет следующий состав, мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	4,0-5,0
Натрия метабисульфит	0,08-0,15
Вода для инъекций	До 100,0

Для получения раствора в реактор с магнитной мешалкой вносят 48,0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (Мексидола) и 0,9 г натрия метабисульфита. В реактор добавляют 0,8 л воды для инъекций. Содержимое реактора нагревают до 30°C при непрерывном перемешивании, которое продолжают до полного растворения твердых компонентов. Полученный раствор доводят до объема 1,0 л водой для инъекций, профильтровывают и расфасовывают в ампулы из бесцветного стекла или светозащитного (преимущественно) стекла. Получают раствор с рН в диапазоне 4,2-4,4, соответствующий требованиям нормативной документации в течение 3 лет.

Из недостатков композиции следует отметить выраженную кислую реакцию раствора (рН в диапазоне 4,2-4,4), в связи с чем инъекции описанного лекарственного препарата, особенно внутримышечные, могут сопровождаться существенными болевыми ощущениями. Срок годности композиции 3 года может являться недостаточным с точки зрения удобства решения логистических задач и минимизации потерь, в особенности актуальных при массовом производстве, а также снабжении удаленных населенных пунктов лекарственным препаратом. Относительным недостатком является необходимость использования при производстве преимущественно ампул светозащитного стекла, которые, как известно, имеют более высокую стоимость в сравнении с ампулами бесцветного стекла, что может обусловливать более высокую стоимость готового лекарственного препарата для потребителей.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, лишенной указанных выше недостатков, и сроком годности не менее 5 лет.

Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции для парентерального введения следующего состава, мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	2,0-6,0
Стабилизатор	0-0,2
Вода для инъекций	До 100,0

Или те же пределы с указанием массо-объемной концентрации (в соответствии с требованиями к формату указания концентрации для лекарственных препаратов - «Руководство по экспертизе, ФГБУ»):

При этом композиция в растворе содержит примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое активное вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.

Раствор дополнительно может содержать стабилизатор в количестве до 0,2% (количество, разрешенное для использования в составе лекарственных препаратов для парентерального применения - ГФ 13), в качестве которого используют соль, выбранную из группы сульфитных стабилизаторов-антиоксидантов: натрия или калия дисульфит (метабисульфит), натрия или калия сульфит, натрия или калия гидросульфит, натрия или калия тиосульфат. Добавление стабилизатора для достижения описанного в настоящем изобретении технического результата может не потребоваться в случае наличия на производственной площадке качественной системы водоподготовки и насыщения азотом, обеспечивающей минимальное содержание кислорода в воде для инъекций, используемой для приготовления раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

Розлив готового раствора, имеющего значение рН в диапазоне 4,4-6,0, осуществляют в ампулы из бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0%).

Основным отличительным признаком, обусловливающим новизну настоящего изобретения, является обеспечение минимального содержания ионов железа в растворе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в связи с экспериментально подтвержденным их негативным влиянием на стабильность готового продукта. При этом обеспечение минимального содержания ионов железа в растворе мы добиваемся на этапе, следующем за полным растворением компонентов композиции в растворе.

Указанное техническое решение позволило получить следующие технические результаты: раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с низким содержанием железа обладает существенно повышенной стабильностью, обеспечивающей срок годности не менее 5 лет в ампулах бесцветного стекла. Содержание вспомогательных веществ (стабилизатора) относительно низкое и находится в пределах, допустимых для использования в соответствии с требованиями ГФ 13. При этом рН предложенного раствора находится в диапазоне 4,4-6,0 за счет меньшего содержания действующего вещества, что обеспечивает лучшую его переносимость (особенно при внутримышечных инъекциях).

Способ получения предлагаемой композиции реализуется следующим образом: в отмеренный объем воды для инъекций, насыщенной азотом в течение 10-40 минут, добавляют стабилизатор (при необходимости) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения. Проводят фильтрацию полученного раствора через фильтр с активированным углем или колонку с ионообменной смолой для дополнительного удаления примеси ионов железа, далее проводят стерилизующую фильтрацию через мембранный фильтр с размерами пор 0,22-0,45 мкм. Розлив в ампулы осуществляют в токе азота с последующей стерилизацией паром под давлением в автоклаве при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора.

Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.

Пример 1

В простерилизованной стеклянной емкости вместимостью 2,0 л к 1,8 л воды для инъекций, очищенной через систему мембранных фильтров с размерами пор 0,45 мкм и насыщенной азотом в течение 15 минут, добавляют 1,0 г натрия сульфита и 40,0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и перемешивают до растворения с последующим доведением водой общей массы раствора до 2,0 кг. Раствор очищают от примеси железа с помощью фильтра с активированным углем «Zeta Plus», до достижения содержанием примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, а также от механических примесей фильтрованием через мембранный фильтр «Millipore HAWG047S6» с размером пор 0,45 мкм и проводят розлив в токе азота в ампулы бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0 мас %) объемом 1 мл. Стерилизацию осуществляют при 120±1°C в течение 8 минут. В результате получают 1490 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения с рН=5,1, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 5 лет и имеющую следующий состав, мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	2,0
Натрия сульфит	0,05
Вода для инъекций	До 100,0

Пример 2

Аналогично Примеру 1 с использованием реактора на 630 л, добавляя 0,5 кг натрия метабисульфита, 25,4 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с доведением общего объема раствора до 500 л водой для инъекций, с конечным содержанием примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината-. Для предварительной фильтрации используют мембранную фильтрующую установку патронного типа с диаметром пор 0,45 мкм с последующей стерилизующей фильтрацией на установке патронного типа с диаметром пор 0,22 мкм. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0 мас %) объемом 2 мл. Получают 225000 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения с рН=4,45, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 5 лет и имеющую следующий состав:

Пример 3

Аналогично Примеру 2 с использованием реактора на 1000 л, добавляя 26,33 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината - с доведением общего объема раствора до 650 л водой для инъекций, с конечным содержанием примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0%) объемом 5 мл. Получают 119000 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения с рН=4,7, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 5 лет и имеющую следующий состав:

Пример 4

Ранее при проведении экспериментальных работ (см. Пат. РФ 2557959) было установлено, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат может образовывать комплексы с ионами железа. Образование комплекса в реакции между железом и 3-гидроксипиридином можно объяснить тем, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат имеет в структуре фенольное ядро, для которого является характерной реакция взаимодействия с железа (III) хлоридом, приводящая к формированию основы комплекса. Комплексы имеют характерное окрашивание - от светло-желтого или светло-коричневого до темно-красного цвета в зависимости от концентрации исходных компонентов в реакционной среде. Причем общеизвестна проблема появления желтого окрашивания раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в процессе хранения. В связи с этим была изучена зависимость между концентрацией ионов железа (II и III) в растворе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией 50 мг/мл и показателем, характеризующим интенсивность окраски, - оптической плотностью. В качестве источника ионов железа (II) и железа (III) были выбраны железа (II) сульфат и железа (III) хлорид. После добавления дополнительного количества ионов железа раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 15 минут и измеряли оптическую плотность при длине волны 420 нм. Результаты представлены в Табл. 1.

В результате установлено, что повышение оптической плотности раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината может быть обусловлено в первую очередь присутствием ионов железа (III). При добавлении ионов железа (II) рост оптической плотности был относительно незначительным.

Пример 5

При проведении экспериментальных работ, связанных с описанными в Примере 4, было отмечено, что в процессе подготовки и проведения исследований, а также при изучении образцов растворов после непродолжительного хранения, наблюдается незначительное увеличение оптической плотности. Т.е. не исключено попадание ионов железа в раствор из внешних источников, одним из которых может быть материал первичной упаковки, в данном случае стекло. Возможность экстракции элементов из стекла в процессе хранения общеизвестна. Для подтверждения гипотезы о возможном влиянии упаковочного материала на содержание ионов железа в растворе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината был проведен эксперимент: приготовлен раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией 50 мг/мл, содержащий известное количество ионов железа, который далее выдерживали при температуре +60 град С в течение 7 суток во флаконах из стекла, имеющего различное содержание железа в своем составе, т.е. проводили стресс-тест. Во флаконах также дополнительно присутствовали осколки соответствующего стекла в одинаковых количествах для возможного ускорения процесса эктсракции за счет большей площади соприкосновения раствора с материалом упаковки. Параллельно проводили контрольный опыт с исходной водой. Результаты исследования приведены в Табл. 2.

В результате установлено, что при использовании для упаковки раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией 50 мг/мл стекла с содержанием железа 1,2% и выше наблюдается значительный рост оптической плотности образцов после проведения стресс-теста, а также визуальное окрашивание раствора в желто-коричневый цвет. Т.е. происходит интенсивная экстракция указанного металла из материала упаковки. Параллельно проведенный контрольный опыт с использованием воды в аналогичных условиях позволяет сделать вывод о том, что именно действующее вещество 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат обусловливает интенсивность экстракции железа из стекла, т.к. в присуствии только воды такой экстракции не происходит. Таким образом дополнительно подтверждаются результаты исследований, определивших наличие комплексообразующих свойств 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината по отношению к ионам железа (Пат. РФ 2557959).

Пример 6

Для дополнительного подтверждения проведенных исследований, определивших значимое влияние присутствия железа на показатель цветности раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и соответствие его требованиям нормативной документации, а также для конкретизации возможности промышленной применимости выработанного подхода, была изучена стабильность в условиях ускоренного хранения (+40 град С) в течение 6 месяцев образцов модельных смесей (лабораторных серий) с различным содержанием действующего вещества и стабилизатора, в качестве которого был выбран натрия метабисульфит. Для наработки модельных смесей были отобраны образцы фармацевтической субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, имеющих различное содержание примеси ионов железа, являющихся дополнительным источником попадания в готовый продукт данного металла. Содержание железа в натрия метабисульфите не учитывалось в связи с незначительным количеством последнего в составе. Вода, использованная в процессе приготовления модельных смесей, имела содержание ионов железа ниже предела обнаружения. Розлив раствора осуществляли в ампулы из стекла с содержанием железа менее 1,0% (на основании данных, полученных при проведении экспериментальных работ по Примеру 5). Состав модельных смесей приведен в Табл 3.

Результаты исследования стабильности модельных смесей приведены в Табл. 4.

В результате установлено, что при использовании в процессе производства фармацевтической субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с содержанием примеси железа более 0,003 мас.% раствор в процессе ускоренного хранения приобретает желтое или желто-коричневое окрашивание и перестает соответствовать требованиям нормативной документации по указанному показателю.

Пример 7

На основании данных, полученных в предыдущих экспериментах, были произведены 3 опытно-промышленные серии лекарственного препарата «Мексидол» объемом по 200 л каждая, имеющих следующий состав:

В процессе производства была использована фармацевтическая субстанция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с содержанием примеси железа 0,002 мас %, розлив был проведен в ампулы из бесцветного стекла с содержанием в нем железа менее 0,01 мас %. Образцы были заложены на изучение стабильности в условиях естественного хранения (+25 град С) 20.12.2010 г. Лекарственный препарат соответствует требованиям НД по настоящее время (более 5,5 лет).

Claims

1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая следующее количество компонентов, мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 2,0-6,0 Стабилизатор 0-0,2 Вода для инъекций До 100,0,

при этом композиция в растворе содержит примеси ионов железа не более 0,003 мас. % в пересчете на сухое активное вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора используют соль, выбранную из группы сульфитных стабилизаторов-антиоксидантов: натрия или калия дисульфит (метабисульфит), натрия или калия сульфит, натрия или калия гидросульфит, натрия или калия тиосульфат.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция помещена в ампулы из бесцветного стекла с содержанием в стекле железа(III) оксида не более 1,0%.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет рН в диапазоне 4,4-6,0.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, в котором в воду для инъекций, насыщенную азотом в течение 10-40 минут, добавляют при необходимости стабилизатор и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, далее проводят фильтрацию раствора через фильтр с активированным углем или колонку с ионообменной смолой для удаления примеси ионов железа, с получением конечного содержания примеси ионов железа не более 0,003 мас.% в пересчете на сухое активное вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, после чего осуществляют стерилизующую фильтрацию через мембранный фильтр с размерами пор 0,22-0,45 мкм с последующим розливом в ампулы в токе азота с последующей стерилизацией паром под давлением в автоклаве при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют соль, выбранную из группы сульфитных стабилизаторов-антиоксидантов: натрия или калия дисульфит (метабисульфит), натрия или калия сульфит, натрия или калия гидросульфит, натрия или калия тиосульфат.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что розлив осуществляют в ампулы из бесцветного стекла с содержанием в стекле железа(III) оксида не более 1,0%.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что стерильный раствор имеет рН в диапазоне 4,4-6,0.