RU2527337C2 - Стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение - Google Patents

Стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2527337C2
RU2527337C2 RU2011153410/15A RU2011153410A RU2527337C2 RU 2527337 C2 RU2527337 C2 RU 2527337C2 RU 2011153410/15 A RU2011153410/15 A RU 2011153410/15A RU 2011153410 A RU2011153410 A RU 2011153410A RU 2527337 C2 RU2527337 C2 RU 2527337C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
range
compound
antioxidant
adrenaline
sulfite
Prior art date
Application number
RU2011153410/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011153410A (ru
RU2527337C9 (ru
Inventor
Алан Дж. БЭЙЛЛИ
Кеннет МАКДОНАЛЬД
Памела ПОРТЕУС
Саймон ХЕНДРИ
Original Assignee
Альк Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альк Аг filed Critical Альк Аг
Publication of RU2011153410A publication Critical patent/RU2011153410A/ru
Publication of RU2527337C2 publication Critical patent/RU2527337C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2527337C9 publication Critical patent/RU2527337C9/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0. Изобретение обеспечивает увеличение стабильности при хранении с существенно уменьшенной чувствительностью к воздействию индуцированного света, термической и окислительной деградации. 10 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 пр., 9 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к стабилизированной композиции со значительно увеличенной стабильностью при хранении с существенно уменьшенной чувствительностью к воздействию индуцированного света, термической и окислительной деградации. Конкретнее, настоящее изобретение относится к стабилизированной композиции, включающей по крайней мере одно адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Растворы адренергических соединений, в частности адреналина (эпинефрина) и его вариантов, находят широкое применение в медицинских целях. Адреналин является одним из являющихся медиаторами нервной системы гормонов, ответственных за регулирование сердца, кровяного давления, сопротивления дыхательных путей и энергетического метаболизма. Адреналин вызывает инотропный эффект, при этом он увеличивает частоту сердечных сокращений, силу сокращения сердца, сужает кровеносные сосуды, повышая тем самым кровяное давление, уменьшает сопротивление дыхательных путей для облегчения дыхания и увеличивает уровни глюкозы и жирных кислот в крови для снабжения организма энергией во время стресса. Его применения включают по крайней мере борьбу с низким кровяным давлением во время геморрагического, аллергического или анафилактического шока; открытие дыхательных путей во время приступа астмы; ограничение распространения местно вводимых лекарственных средств, таких как анестетики местного действия, уменьшение заложенности носа; и/или оказание помощи в функционировании в чрезвычайных ситуациях.
Соединения катехоламины, такие как адреналин, чувствительны к окислению до o-хинонов, которые могут вступать в дальнейшую реакцию с образованием весьма окрашенных соединений. Таким образом, адреналин может вступать в реакцию с образованием адренохрома, весьма окрашенного производного индола. Скорость этой реакции увеличивается вместе с pH, температурой и в присутствии ионов металлов, таких как алюминий из различных резиновых изделий и железо из стеклянной сосуды желтого цвета. Растворы адреналина могут также потерять активность в результате рацемизации, и защита от света сводит к минимуму эту форму нестабильности.
Модификация или деградация катехоламинов является нежелательной по ряду причин. Модификация катехоламина приводит к убыли титра активного ингредиента, образованию соединений, которые могут оказывать нежелательные физиологические эффекты, и возникновению темного цвета, который делает раствор устрашающим и не пригодным для продажи. Первоначальная убыль активного соединения вследствие автоокисления во время приготовления такого раствора и наполнения им емкостей является существенной, несмотря на тот факт, что такие процедуры выполняют по возможности практически в инертной атмосфере, и такой раствор должен храниться в холодильной технике для уменьшения скорости порчи соединения и, следовательно, увеличения его срока годности.
Для придания адренергическим соединениям, таким как катехоламины, устойчивости к автооксислению общепринятой практикой является их объединение с антиоксидантом. Различные антиоксиданты, которые использовались для придания устойчивости раствору катехоламина в ряде препаратов, таких как аэрозоли, глазные капли, инъекционные растворы и т.д., включают метабисульфит, бисульфит, сульфит, аскорбиновую кислоту, тиогликолят, тиоглицерин, цистеин, пропилгаллат и формальдегид-сульфоксилат.
Имеющимся в продаже препаратом адреналина является препарат Epipen®. Составом препарата Epipen®, рассчитанным для доставки минимум 0,3 г адреналина в 0,3-мл объеме введения, является следующий:
Адреналин 1,1 мг
Хлорид натрия 6,0 мг
Метабисульфит натрия 1,7 мг
Соляная кислота до pH 3,4
Вода для инъекции до 1 мл
В GB 425678 раскрыт процесс приготовления в значительной степени стабильного раствора анестетика для местной анестезии, содержащего кислую соль анестетика, адреналин или физиологический эквивалент, для сохранения стабильности которого обычно требуется кислота, и антиоксидант, который включает доведение значения pH раствора с помощью буфера, так что значение рН раствора находится в диапазоне от приблизительно 5,7 вплоть до приблизительно нейтрального. В качестве антиоксиданта указан бисульфит натрия.
В GB 930452 и патенте США № 3149035 раскрыты стабильные фармацевтические растворы катехоламина, включающие водный раствор катехоламина вместе с оксином, борной кислотой и бисульфитом натрия, при этом указанные растворы имеют pH, составляющий 6,5-6,8.
В патенте США № 3966905 раскрыты стабилизированные растворы катехоламина, включающие катехоламин, поливинилпирролидон, борат и физиологически приемлемый антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, изоаскорбиновой кислоты, ацетилцистеина и тиоглицерина, при по существу нейтральном или слегка основном pH.
В CA 981182 описывается придание I-адреналину в растворе для местной анестезии устойчивости посредством использования комбинации трех специфических антиоксидантов, т.е. бисульфита, аскорбиновой кислоты и тиоглицерина, при этом указанный раствор включает местный анестетик, выбираемый из мепивакаина, бупивакаина и лидокаина, I-адреналин, бисульфит, аскорбиновую кислоту и тиоглицерин, и при этом указанный раствор является раствором с pH, составляющим приблизительно 4.
В заявке на патент США № 2008/0269347 A1 раскрыты препараты адреналина, включающие адреналин, EDTA и по крайней мере один антиоксидант, причем антиоксидант выбирают из группы, состоящей из цистеина, лимонной кислоты, тиоглицерина, ацетилцистеина и их комбинации.
В DD-A1-150694 раскрыт препарат, содержащий битартрат адреналина и метабисульфит натрия.
В WO 94/13274 раскрыты препараты, содержащие гидрохлорид добутамина и метабисульфит натрия.
В WO 97/16196 раскрыт препарат, содержащий адреналин и метабисульфит натрия.
В WO 98/20869 раскрыт препарат, содержащий адреналин и метабисульфит натрия.
JP 6298640 направлен на стабильную композицию для внутривенного введения, включающую, кроме прочих, гидрохлорид ритодрина.
В патенте США A-4734438 раскрыт препарат, содержащий норадреналин и бисульфит натрия.
Сохраняется потребность в стабилизированной композиции с увеличенной стабильностью при хранении с существенно уменьшенной чувствительностью к воздействию индуцированного света, термической и окислительной деградации.
ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, с увеличенной стабильностью и, следовательно, увеличенным сроком годности.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Автор(ы) настоящего изобретения установили, что увеличенной стабильности, в частности устойчивости к автоокислению и термостабильности, можно достичь посредством использования по крайней мере одного антиоксиданта, выбираемого из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта и pH находятся в заданном диапазоне.
Так, в первом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
Настоящее изобретение основано на неожиданном экспериментальном обнаружении того, что стабильность адреналина увеличивается в составляющем 1,31-2,20 диапазоне соотношений адреналина и сульфита по сравнению с соотношениями, используемыми в традиционных коммерческих продуктах и других прототипных препаратах.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу стабилизации жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, включающему стадии i) приготовления раствора адренергического соединения, ii) добавления по крайней мере одного антиоксиданта, выбираемого из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, iii) доведения его pH до значения в диапазоне 2,0-5,0 необязательно с помощью добавления кислоты или щелочи, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению по крайней мере одного антиоксиданта, выбираемого из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему:
i) жидкую фармацевтическую композицию, включающую адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0, и
ii) устройство для введения.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способу ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающему введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения анафилаксии у индивидуума, включающему введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0, для применения для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, у индивидуума, нуждающегося в этом.
В восьмом аспекте настоящее изобретение относится к применению жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0, для производства лекарственного средства для лечения анафилаксии у индивидуума.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий изменение содержаний адреналина в течение четырехнедельного хранения при 60°C в зависимости от молярного соотношения метабисульфита и адреналина.
Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий суммарные содержания адреналина в течение четырехнедельного хранения при 60°C в зависимости от молярного соотношения метабисульфита и адреналина.
Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий изменение pH раствора в течение четырехнедельного хранения при 60°C в зависимости от молярного соотношения метабисульфита и адреналина.
Фиг. 4 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую изменение содержаний адреналина во время термического стресса при 60°C при различных молярных соотношениях метабисульфита и адреналина за каждую из недель 0, 1, 2 и 4.
Фиг. 5 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую изменение содержаний адреналина во время фотостресса при 60°C при различных молярных соотношениях метабисульфита и адреналина за каждую из недель 0, 1, 2 и 4.
Фиг. 6 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую изменение общих содержаний примесей во время термического стресса при 60°C при различных молярных соотношениях метабисульфита и адреналина за каждую из недель 0, 1, 2 и 4.
Фиг. 7 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую изменение общих содержаний примесей во время фотостресса при 60°C при различных молярных соотношениях метабисульфита и адреналина за каждую из недель 0, 1, 2 и 4.
Фиг. 8 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую изменение содержаний адреналина во время термического стресса при 60°C при различных молярных соотношениях метабисульфита и адреналина за каждую из недель 0, 1, 2 и 4.
Фиг. 9 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую образование адреналина-сульфокислоты (ESA) при 60°C при различных молярных соотношениях метабисульфита и адреналина за каждую из недель 0, 1, 2 и 4.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Выражение «адренергическое соединение» означает любое соединение, способное к возбуждению адренергических нервов с эффектом, одинаковым или схожим с таковым адреналина. Механизм действия адренергических соединений в случае применения в соответствии с настоящим изобретением состоит в прямом действии посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, и эти соединения относятся к агонистам адренергических рецепторов, возбуждающим α- и β-адренергические рецепторы, или дофаминергическим агонистам, возбуждающим DI-рецептор.
Выражение «эпинефрин» относится к (R)-4-(1-гидрокси-2-(метиламино)этил)бензол-1,2-диолу и используется взаимозаменяемо с выражением «адреналин».
Выражение «антиоксидант» относится к веществу, способному к замедлению или предотвращению окисления других веществ. Реакции окисления могут породить свободные радикалы, которые запускают цепные реакции, которые могут быть вредными. Антиоксиданты останавливают эти цепные реакции посредством удаления свободнорадикальных промежуточных продуктов и ингибируют другие реакции окисления посредством самоокисления.
Выражение «бисульфит» означает любую соль, включающую анион HSO3 -1.
Выражение «метабисульфит» означает любую соль, включающую анион S2O5 -2.
Выражение «сульфит» означает любую соль, включающую анион SO3 -2.
Выражение «эквиваленты сульфит-ионов» означает молярные эквиваленты сульфит-ионов, порожденные благодаря использованию бисульфитной, метабисульфитной или сульфитной соли. Таким образом, метабисульфитная соль генерирует 2 эквивалента сульфит-ионов на каждую молекулу соответствующего соединения, тогда как бисульфитная или сульфитная соль генерирует 1 эквивалент сульфит-иона на каждую молекулу сульфитной соли.
Выражение «автоинжектор» относится к приспособлению или устройству для инъекции, включающему механизм автоматического выброса иглы, который может быть активирован вручную пользователем автоинжектора.
Выражение «ампула» относится к небольшому герметически запаянному стеклянному сосуду, изготовленному для хранения фармацевтической композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция
Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает адренергическое соединение, определенное выше, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
Настоящим изобретением обеспечивается увеличенная стабильность и, таким образом, увеличенный срок годности фармацевтической композиции с помощью использования более низкого уровня антиоксиданта, чем в имеющемся в настоящее время в продаже препарате Epipen®, относительно уровня адреналина.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения особенно полезна в случаях применений, когда невозможно или в высшей степени невыполнимо хранение композиции в холодном месте, например, в случаях применений для предупреждения в экстренных ситуациях, когда пользователь всегда носит с собой композицию во всех типах климатов, чтобы создать возможность для немедленного введения в экстренной ситуации, такой как анафилактический шок. Дополнительным преимуществом фармацевтической композиции настоящего изобретения является то, что она создает возможность для снижения уровня антиоксиданта. В частности, это полезно, поскольку некоторые пациенты являются в действительности гиперчувствительными к высоким уровням антиоксидантов на основе бисульфита, метабисульфита и сульфита.
Конкретные примеры агонистов адренергических рецепторов включают, но без ограничения, адреналин, норадреналин, фенилэфрин, α-метилнорадреналин, дофамин, альбутерол, добутамин, метоксамин, ксилометазолин, оксиметазолин, кленбутерол, дексмедетомидин, мивазерол, метилдопа, клонидин, преналтерол, изопротеренол, фенотерол, метапротеренол, тербуталин, ритодрин, ксамотерол, сальбутамол, салметерол и зинтерол. Конкретный пример дофаминергического агониста включает, но без ограничения, фенолдопам.
В варианте осуществления настоящего изобретения адренергическое соединение выбирают из группы, состоящей из адреналина, норадреналина, фенилэфрина, α-метилнорадреналина, дофамина, метоксамина, клонидина, добутамина, преналтерола, изопротеренола, фенотерола, альбутерола, тербуталина и метапротеренола и их физиологически приемлемых солей.
В варианте осуществления настоящего изобретения адренергическое соединение выбирают из группы катехоламинов, состоящей из адреналина, норадреналина, изопротеренола и дофамина и их физиологически приемлемых солей.
В варианте осуществления настоящего изобретения адренергическим соединением является адреналин или его физиологически приемлемая соль.
В качестве неограничивающих примеров физиологически приемлемых солей можно отметить соли присоединения неорганических или органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, муравьиная кислота и слизевая кислота.
Будет понятно, что используемые на всем протяжении этого описания термины «бисульфит» и «метабисульфит» означают бисульфит-ион (HSO3 -1) и метабисульфит-ион (S2O5 -2), соответственно, получаемый из любого фармацевтически приемлемого источника или исходного вещества, примерами которого служат, но без ограничения, аммонийные соли, соли щелочных, щелочно-земельных металлов и аминные соли, и смешанные соли щелочного металла и органического соединения. Соли щелочных металлов включают соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов включают соли кальция, магния, стронция и бария, а аминные соли включают соли амина, причем амином является первичный, вторичный или третичный низший алкиламин, такой как метиламин, этиламин, изопропиламин, н-бутиламин, диэтиламин, триэтиламин и т.п. Неограничивающие примеры бисульфитных и метабисульфитных солей включают такие соли, как бисульфит натрия (NaHSO3) и метабисульфит натрия (Na2S2O5), и ацетон бисульфит щелочного металла, такой как ацетон бисульфит натрия [(CH3)2C(OH)OSO3Na].
В варианте осуществления настоящего изобретения по крайней мере одним антиоксидантом является бисульфит натрия или метабисульфит натрия.
В варианте осуществления настоящего изобретения по крайней мере одним антиоксидантом является метабисульфит натрия.
В варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение по крайней мере одного адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта находится в диапазоне 1,31-2,00.
В варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение по крайней мере одного адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта находится в диапазоне 1,31-1,80.
В варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение по крайней мере одного адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта находится в диапазоне, предпочтительно составляющем 1,31-1,60.
В варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение по крайней мере одного адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта находится в диапазоне 1,31-1,50.
В варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение по крайней мере одного адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта находится в диапазоне от 1,31 до 1,40.
В варианте осуществления настоящего изобретения pH фармацевтической композиции находится в диапазоне, составляющем 2,5-4,5, предпочтительно 3,0-4,0, более предпочтительно 3,1-3,7 и наиболее предпочтительно от 3,2 до 3,6.
В варианте осуществления настоящего изобретения pH находится в диапазоне, составляющем 3,3-3,5, более предпочтительно приблизительно 3,4.
Адренергические соединения, в частности адреналин, чувствительны к деградации в результате автооксисления, которое включает образование адреналин-o-хинона, который в свою очередь превращается в адренохром. Скорость этой реакции увеличивается вместе с pH, и было установлено, что pH для максимальной стабильности адреналина в растворе составляет приблизительно 3,4.
Кроме того, сам бисульфит и сам метабисульфит вносят вклад в порчу адренергических соединений независимо от процесса автоокисления, поскольку они вступают с ними в реакцию с образованием биологически неактивного производного сульфокислоты. В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что скорость его образования зависит от молярного соотношения адренергического соединения и антиоксиданта, при этом высокое соотношение имеет тенденцию к подавлению этого образования. В соответствии с настоящим изобретением оптимальное соотношение адренергического соединения и антиоксиданта является, таким образом, тщательно выбранным балансом между различными воздействиями.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая:
Битартрат адреналина 2,0 мг/мл
Хлорид натрия 6,0 мг/мл
Метабисульфит натрия 0,57 мг/мл
HCl/NaOH в достаточном количестве до pH 3,4
Вода для инъекции в достаточном количестве до 1 мл
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, кроме того, включает один или более наполнителей или добавок. Их не ограничивающие примеры включают агенты для корректировки осмотической концентрации раствора, агенты для корректировки pH, хелатирующие агенты, такие как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), носители и т.д.
Способы стабилизации фармацевтической композиции
Вариантом осуществления настоящего изобретения является способ стабилизации жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, включающий стадии i) приготовления раствора адренергического соединения, ii) добавления по крайней мере одного антиоксиданта, выбираемого из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, iii) доведения его pH до значения в диапазоне 2,0-5,0 необязательно с помощью добавления кислоты или щелочи, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20.
Применение антиоксиданта для стабилизации
Вариантом осуществления настоящего изобретения является применение по крайней мере одного антиоксиданта, выбираемого из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
Устройства, содержащие фармацевтическую композицию
Настоящим изобретением обеспечивается набор, включающий
i) жидкую фармацевтическую композицию, включающую адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0, и
ii) устройство для введения.
В варианте осуществления настоящего изобретения устройством для введения является ампула или автоинжектор.
В конкретных вариантах осуществления автоинжектор доставляет однократную дозу. В других конкретных вариантах осуществления часть автоинжектора или автоинжектор в целом является таковой(ым) одноразового использования и/или переносимой(ым). Автоинжектор может поставляться отдельно от фармацевтической композиции, в альтернативных вариантах осуществления. Автоинжектор, или любое устройство для введения, может включать сменный резервуар для замены фармацевтической композиции, такой как вставляемый элемент, картридж, флакон и т.д. Такой сменный резервуар может быть, например, стеклянным или пластмассовым. Автоинжектор включает объем фармацевтической композиции, которую вводят. Обычно такие инжекторы включают вмещающий раствор резервуар, который имеет гидравлическое сообщение с иглой для доставки лекарственного средства, а также механизмом для выброса иглы, введения иглы в пациента и доставки дозы пациенту.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения набором является автоинжектор одноразового использования, наполненный фармацевтической композицией.
Способ лечения
Вариантом осуществления настоящего изобретения является способ ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может использоваться для любого заболевания, в случае которого применимо адренергическое соединение, такое как адреналин. В конкретных вариантах осуществления адренергическое соединение используется в случае анафилаксии, остановки сердца или астмы, например.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения анафилаксии у индивидуума, включающий введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, включающая адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0, для применения для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, у индивидуума, нуждающегося в этом.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является применение жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне, составляющем приблизительно 2,0-5,0, для производства лекарственного средства для лечения анафилаксии у индивидуума.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Был приготовлен следующий препарат.
Ингредиент Количество (мг/мл)
Битартрат адреналина 2,0
Хлорид натрия 6,0
Метабисульфит натрия 0,57
HCl/NaOH в достаточном количестве до pH 3,4
Вода для инъекции в достаточном количестве до 1 мл
Половину конечного объема маточного раствора (1,2% хлорида натрия) переносили пипеткой в аналитический стакан, добавляли метабисульфит натрия и медленно перемешивали для его растворения. Добавляли битартрат адреналина, и раствор медленно перемешивали для его растворения и смешивания, и доводили pH, в случае необходимости, до 3,4±0,2. Раствор доводили до объема с использованием дегазированной воды для инъекции, и раствор медленно перемешивали в течение 10 минут для смешивания.
ПРИМЕР 2
Проверка устойчивости различных соотношений метабисульфита и адреналина
Использовали 1,1 мг/мл раствор адреналина (6,004×10-3 M) в форме тартрата, pH 3,4, содержащий 0,6% хлорида натрия. Проверяли диапазон концентраций антиоксиданта в виде метабисульфита, с добавкой 0,25% эдеата динатрия в качестве хелатирующего агента и без такой добавки. Проверенными молярными соотношениями метабисульфита и адреналина были составляющие 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 и 1,5 соотношения, которые соответствуют соотношениям сульфита и адреналина, составляющим 0,2, 0,4, 1,0, 2,0 и 3,0, соответственно. Для удобства ссылки на общее описание и формулу этого изобретения указанные значения соответствуют молярным соотношениям адреналина и сульфита, составляющим 5,0, 2,5, 1,0, 0,5 и 0,33, соответственно.
Температура при ускоренной проверке составляла 60°C с защитой от света, а образцы отбирали в дни 0, 7, 14, 21 и 28. В момент каждого отбора оценивали внешний вид проверяемого раствора, измеряли pH, и раствор исследовали в отношении содержания адреналина. Появление продуктов деградации отмечали как площадной %.
На фиг. 1 представлено различие между T=0 и T=4 неделям в содержании адреналина, Δ[ADR], нанесенном на график в зависимости от молярного соотношения метабисульфита и адреналина. [adr]+ относится к образцам, содержащим 0,025% эдетата динатрия, тогда как [adr] относится к образцам, не содержащим хелатирующий агент. На фиг. 2 представлены суммарные содержания адреналина в течение четырехнедельного хранения при 60°C в зависимости от молярного соотношения метабисульфита и адреналина. На фиг. 3 представлено изменение между T=0 и T=4 неделям в pH раствора, нанесенном на график в зависимости от молярного соотношения метабисульфита и адреналина. ΔpH+ относится к образцам, содержащим 0,025% эдетата динатрия, тогда как ΔpH относится к образцам, не содержащим хелатирующий агент.
Из фиг. 1, 2 и 3 следует, что существует пауза или минимум, имеющая место при молярном соотношении метабисульфита и адреналина, которое меньше или равно 0,5. Молярное соотношение метабисульфита и адреналина, составляющее 0,5, соответствует молярному соотношению сульфита и адреналина, составляющему 1,0, поскольку на каждый моль метабисульфита натрия порождаются два моля сульфит-иона - фактического антиоксидантного типа. Другими словами существует оптимальное молярное соотношение метабисульфита и адреналина для придания устойчивости раствору адреналина к испытанию 60°C. Кроме того, при соотношении, превышающем это значение, при более высоких концентрациях метабисульфита, была установлена непосредственная связь между увеличением pH в течение четырехнедельного периода хранения и концентрацией метабисульфита.
Сообщенные здесь результаты означают два механизма; при низких концентрациях метабисульфита (молярном соотношении метабисульфита и адреналина, составляющем <0,5), когда pH раствора и адреналин были стабильными, но была выше тенденция к (предполагаемому) образованию адренохрома, и при высоких концентрациях метабисульфита (молярном соотношении метабисульфита и адреналина, составляющем >0,5), когда pH раствора увеличивался, содержание адреналина уменьшалось, но когда не было (предполагаемого) образования адренохрома.
Вызывает интерес рассмотрение вероятных реакций, в которые вовлечен метабисульфит, в растворе. В воде метабисульфит натрия подвергается диссоциации на натрий-ион и сульфит-ион.
Na2[S2O5]+H2O→2 Na++2 HSO3 -
Сульфит-ион восстанавливает карбонильные и спиртовые группы, и вероятной структурой комплекса адреналин-сульфокислота (ESA), 1-(3,4-дигидроксифенил)метиламинометансульфокислота, является показанная структура.
HSO3 -+[C5H4 2 OH]-CH(OH)-CH2-NH-CH3→[C6H4 2 OH]-CH(HSO3)-CH2-NH-CH3+OH-
Поглощение сульфит-иона должно увеличивать pH, что здесь и наблюдается. Следует обратить внимание, что порождаются два моля сульфит-иона на каждый моль натрия метабисульфита. Таким образом, установленное на основе различных графиков, например, молярное соотношение метабисульфита и адреналина, составляющее около 0,5, можно также интерпретировать как молярное соотношение сульфита и адреналина, составляющее около 1. Это последнее из двух названных соотношений является, пожалуй, более соответствующим, поскольку оно основано на концентрации фактического антиоксидантного типа и типа, вовлеченного в образование ESA.
На рассматриваемых уровнях метабисульфита нет, как представляется, пользы от использования хелатирующего агента, такого как эдетат динатрия.
ПРИМЕР 3
Дополнительная проверка устойчивости различных соотношений метабисульфита и адреналина
В результате приведенных ниже проверок раскрывается больший объем информации, касающейся оптимального молярного соотношения метабисульфита натрия и адреналина для придания устойчивости адреналину.
Растворы препаратов были приготовлены на составляющем 1,0 мг/мл уровне адреналина (в форме тартрата), pH 3,4, с содержанием 0,6% хлорида натрия, с различными молярными соотношениями (0,25-0,59) добавляемого метабисульфита натрия. Проверенными молярными соотношениями метабисульфита и адреналина были составляющие 0,25, 0,34, 0,42, 0,5 и 0,59 соотношения, которые соответствуют соотношениям сульфита и адреналина, составляющим 0,5, 0,68, 0,84, 1,0 и 1,18, соответственно. Для удобства ссылки на общее описание и формулу этого изобретения указанные значения соответствуют молярным соотношениям адреналина и сульфита, составляющим 2,0, 1,47, 1,19, 1,0 и 0,85, соответственно.
Каждый исследуемый раствор делили на две части. В случае каждого исследуемого раствора одну часть размещали при составляющей 60°C температуре ускоренной проверки, с защитой от света, а другую часть размещали в камеру для испытания фотостабильности при 25°C, которая обеспечивает 13400 люкс света видимой области спектра, 1,50 Вт/ч/м2 УФ. Образцы отбирали из обоих условий в дни 0, 7, 14 и 28. В момент каждого отбора оценивали внешний вид исследуемого раствора, измеряли pH и измеряли содержание адреналина вместе с примесями.
На фиг. 4 представлено содержание адреналина, относительно такового в T=0, во время термического стресса при 60°C, тогда как на фиг. 5 представлено содержание адреналина, относительно такового в T=0, во время фотостресса.
Можно четко видеть защитные действия метабисульфита против убыли адреналина, причиной которой является любой из стрессов. С учетом обоих стрессов оптимальное содержание метабисульфита, на основе исследованных здесь соотношений, было полумолярным относительно адреналина. Также можно видеть, что стабильность адреналина увеличивается при молярном соотношении метабисульфита и адреналина во всем проверенном диапазоне от 0,25 до 0,59.
На фиг. 6 представлено общее содержание примесей, т.е. содержание продуктов деградации, во время термического стресса при 60°C, тогда как на фиг. 7 представлено общее содержание примесей во время фотостресса.
Результаты по содержанию примесей в подвергнутых фотострессу образцах находились в хорошем соответствии с результатами по соответствующей убыли адреналина в том отношении, что зависящее от времени увеличение содержания примесей при низких содержаниях метабисульфита отражало, по крайней мере качественно, зависящую от времени убыль адреналина.
В случае образцов, подвергнутых термическому стрессу, корреляция между убылью адреналина и появлением примесей была менее очевидной. Среди них образцы без антиоксиданта, подвергнутые термическому стрессу, имели самые низкие уровни общего содержания примесей, но наибольшую убыль адреналина, и наибольший уровень общего содержания примесей был при M (молярном соотношении) = 0,59, в образце, который продемонстрировал одну из самых низких убылей адреналина при хранении.
На основе общего содержания примесей в результате термического стресса наилучшее соотношение метабисульфита и адреналина составляло 0,42, а на основе общего содержания примесей в результате фотостресса - 0,5.
На фиг. 8 суммированы результаты, раскрытые в примерах 2 и 3, и представлено содержание адреналина, относительно такового в T=0, во время термического стресса при 60°C. На фиг. 9 представлено образование адреналина-сульфокислоты (ESA), одного из основных продуктов деградации адреналина/эпинефрина, при 60°C при различных молярных соотношениях метабисульфита и адреналина.
Фиг. 8 и 9 отчетливо показывают вредные эффекты высоких концентраций метабисульфита. Конечно, поскольку в растворе на каждый моль натрия метабисульфита порождаются два моля сульфит-иона, фактического антиоксидантного типа и типа, вовлеченного в образование ESA, из этого могло бы следовать, что важным является лежащее в основе соотношение сульфита и адреналина, которое, как было установлено, имеет оптимальное значение, составляющее приблизительно 1,0.

Claims (16)

1. Жидкая фармацевтическая композиция для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, включающая адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в случае которой антиоксидант выбирают из группы, состоящей из натрия бисульфита и метабисульфита натрия.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в случае которой антиоксидантом является метабисульфит натрия.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в случае которой молярное соотношение по крайней мере одного адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта находится в диапазоне от 1,31 до 2,20, предпочтительно от 1,31 до 1,80, более предпочтительно от 1,31 до 1,60, более предпочтительно от 1,31 до 1,50 и наиболее предпочтительно от 1,31 до 1,40.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, имеющая pH в диапазоне 2,5-4,5, предпочтительно 3,0-4,0, более предпочтительно 3,1-3,7 и наиболее предпочтительно 3,2-3,6.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, pH которой находится в диапазоне 3,3-3,5, более предпочтительно составляет приблизительно 3,4.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая один или более наполнителей или добавок.
8. Жидкая фармацевтическая композиция для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, включающая адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0, для применения в качестве лекарственного средства.
9. Способ стабилизации жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, включающий стадии i) приготовления раствора адренергического соединения, ii) добавления по крайней мере одного антиоксиданта, выбираемого из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, iii) доведения его pH до значения в диапазоне 2,0-5,0 необязательно с помощью добавления кислоты или щелочи, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20.
10. Применение по крайней мере одного антиоксиданта, выбираемого из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.
11. Набор для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, включающий:
i) жидкую фармацевтическую композицию, включающую адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0, и
ii) устройство для введения, выбранное из группы включающей ампулу или автоинжектор.
12. Способ ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.
13. Способ лечения анафилаксии у индивидуума, включающий введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.
14. Жидкая фармацевтическая композиция, включающая адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0, для применения для ослабления по крайней мере одного симптома заболевания, в случае которого требуется адренергическое соединение, у индивидуума, нуждающегося в этом.
15. Жидкая фармацевтическая композиция, включающая адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0, для применения для лечения анафилаксии у индивидуума, нуждающегося в этом.
16. Применение жидкой фармацевтической композиции, включающей адренергическое соединение, представляющее собой адреналин или его физиологически приемлемую соль, и по крайней мере один антиоксидант, выбираемый из группы, состоящей из бисульфита, метабисульфита и сульфитного соединения, причем молярное соотношение адренергического соединения и по крайней мере одного антиоксиданта, определенного как эквиваленты сульфит-ионов, находится в диапазоне 1,31-2,20, а pH указанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0, для производства лекарственного средства для лечения анафилаксии у индивидуума.
RU2011153410/15A 2009-06-04 2010-06-03 Стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение RU2527337C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18406609P 2009-06-04 2009-06-04
DKPA200900705 2009-06-04
DKPA200900705 2009-06-04
US61/184,066 2009-06-04
PCT/EP2010/057771 WO2010139751A2 (en) 2009-06-04 2010-06-03 Stabilised composition comprising at least one adrenergic compound

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2011153410A RU2011153410A (ru) 2013-07-20
RU2527337C2 true RU2527337C2 (ru) 2014-08-27
RU2527337C9 RU2527337C9 (ru) 2014-12-27

Family

ID=41364279

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011153410/15A RU2527337C9 (ru) 2009-06-04 2010-06-03 Стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение
RU2011153403/15A RU2527680C2 (ru) 2009-06-04 2010-06-03 Стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011153403/15A RU2527680C2 (ru) 2009-06-04 2010-06-03 Стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9155694B2 (ru)
EP (2) EP2437782B1 (ru)
JP (2) JP6087145B2 (ru)
KR (2) KR20120044309A (ru)
CN (3) CN106109397A (ru)
AU (2) AU2010255748B2 (ru)
BR (2) BRPI1011074A2 (ru)
CA (2) CA2764051A1 (ru)
DK (2) DK2437781T3 (ru)
ES (2) ES2432241T3 (ru)
MX (2) MX2011012735A (ru)
PT (2) PT2437781E (ru)
RU (2) RU2527337C9 (ru)
SI (2) SI2437781T1 (ru)
WO (2) WO2010139752A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635759C1 (ru) * 2016-09-13 2017-11-15 Интеллег Сосьете Анониме Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8628805B2 (en) * 2009-06-04 2014-01-14 Alk Ag Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound
CN102525894A (zh) * 2012-01-04 2012-07-04 上海禾丰制药有限公司 盐酸异丙肾上腺素注射液及其制剂工艺
CN102525893B (zh) * 2012-01-04 2013-11-20 上海禾丰制药有限公司 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺
US20150246009A1 (en) * 2012-10-08 2015-09-03 Wockhardt Limited Stable injectable pharmaceutical composition of epinephrine or salts thereof
TWI780236B (zh) * 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US10993921B2 (en) * 2013-10-03 2021-05-04 Harrow Ip, Llc Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
CN103520096B (zh) * 2013-10-25 2015-02-25 成都晶博生物科技有限责任公司 一种硫酸特布他林注射液的生产工艺
CA2934538C (en) * 2013-12-18 2023-03-14 Windgap Medical, Inc. Drug mixing and delivery system and method
KR20160104724A (ko) 2014-01-09 2016-09-05 사노피 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형
UY35988A (es) * 2014-02-27 2015-09-30 Sint Sa Proceso para la producción de una solución inyectable de noradrenalina de baja concentración
ES2770731T3 (es) 2014-08-28 2020-07-02 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Forma de dosificación parenteral de norepinefrina
AU2015364280A1 (en) * 2014-12-18 2017-07-06 Windgap Medical, Inc. Method and compositions for dissolving or solubilizing therapeutic agents
US9119876B1 (en) * 2015-03-13 2015-09-01 Par Pharmaceutical, Inc. Epinephrine formulations
US20170189352A1 (en) 2015-03-13 2017-07-06 Par Pharmaceutical, Inc. Epinephrine formulations
US11517525B2 (en) * 2015-09-18 2022-12-06 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Epinephrine spray formulations
US10039710B2 (en) * 2015-09-18 2018-08-07 Insys Development Company, Inc. Epinephrine spray formulations
US10285957B2 (en) 2016-08-25 2019-05-14 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US10835503B2 (en) 2017-01-13 2020-11-17 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Pre-filled syringe
CA3051467C (en) 2017-01-30 2022-11-29 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
EP3612173B1 (en) * 2017-04-17 2023-10-11 Hikma Pharmaceuticals USA Inc. Epinephrine spray formulations
WO2019067505A1 (en) * 2017-09-26 2019-04-04 Ys Pharmtech STABILIZATION OF EPINEPHRINE FORMULATIONS
US20210205238A1 (en) 2017-10-10 2021-07-08 Merck Patent Gmbh Stabilized injectable pharmaceutical composition of l-epinephrine
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
CA3093725C (en) 2018-03-23 2021-08-24 Nevakar Inc. Epinephrine compositions and containers
US10952962B1 (en) 2018-04-11 2021-03-23 QuVa Pharma, Inc. Ready to use liquid formulation
WO2019200076A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 QuVa Pharma, Inc. Ready to use liquid reck formulation
US10478406B2 (en) 2019-03-18 2019-11-19 HARC Therapeutics AG High-pH solid-state epinephrine formulation
CN112138250B (zh) * 2019-06-28 2023-04-14 四川普锐特药业有限公司 保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器
AU2020325831A1 (en) 2019-08-08 2022-03-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Infusion dosage form of norepinephrine
USD1004518S1 (en) 2019-09-09 2023-11-14 Brunswick Corporation Railing for a marine vessel
USD984953S1 (en) 2021-05-03 2023-05-02 Brunswick Corporation Safely railing having buoy holder
AU2021203856B2 (en) * 2021-06-10 2023-03-09 Animal Ethics Pty Ltd Topical anaesthetic composition having improved vasoconstrictor stability
WO2024047474A1 (en) * 2022-08-27 2024-03-07 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Trientine liquid dosage forms

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2047144A (en) * 1934-03-26 1936-07-07 Lilly Co Eli Stabilized epinephrine-type compound, and process of stabilizing it
US3149035A (en) * 1961-04-28 1964-09-15 Univ California Stabilization of epinephrine
RU2261092C1 (ru) * 2003-12-30 2005-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-Стом" (ООО"Фарм-Стом") Фармацевтическая композиция, обладающая анестезирующей активностью
US20080269347A1 (en) * 2006-09-28 2008-10-30 Azopharma, Inc. Epinephrine formulations

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB425678A (en) 1933-06-15 1935-03-15 Novocol Chemical Mfg Co Inc Improvements relating to anesthetics for hypodermic injection
US2382546A (en) * 1941-11-03 1945-08-14 Curtis David Anesthetic solutions
US3419035A (en) * 1965-05-25 1968-12-31 Badger Meter Mfg Co Air elimination device for liquid transport system
CA981182A (en) 1972-01-07 1976-01-06 Walter A. Borisenok Stabilization of 1-epinephrine in local anesthetic solutions with a combination of three antioxidants
US3966905A (en) * 1973-05-29 1976-06-29 Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. Stabilized catechol amine solutions
DD150694A1 (de) 1980-04-16 1981-09-16 Gisela Raether Verfahren zur stabilisierung von pharmazeutischen praeparaten mit oxidationsempfindlichen bestandteilen
US4734438A (en) 1983-04-26 1988-03-29 Macri Frank J Norepinephrine potentiated compositions and method of use
AU5680994A (en) 1992-12-10 1994-07-04 Abbott Laboratories Stabilized catecholamine solutions
JP3535537B2 (ja) * 1993-04-15 2004-06-07 日本製薬株式会社 静脈注射剤
US6077545A (en) 1995-10-30 2000-06-20 Matrix Pharmaceuticals, Inc. Process and composition for therapeutic cisplatin (CDDP)
PT941085E (pt) 1996-11-14 2003-08-29 Alza Corp Dispositivo para administracao electricamente assistida de agentes como a lidocaina e a epinefrina
EP0948965B1 (en) 1997-07-11 2004-06-02 Toray Industries, Inc. Stable medicinal compositions containing 4,5-epoxymorphinane derivatives
JP4393641B2 (ja) 1998-11-26 2010-01-06 久光製薬株式会社 イオントフォレーシス用粘着ゲル組成物及びその装置
JP2004509920A (ja) 2000-09-29 2004-04-02 ボード　オブ　トラスティーズ　オペレーティング　ミシガン　ステート　ユニヴァーシティ カテコールアミン医薬組成物および方法
EP1698640B2 (en) * 2003-10-01 2019-06-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
US20050228336A1 (en) 2004-04-07 2005-10-13 Preston Keusch Electrically assisted lidocaine and epinephrine delivery device having extended shelf-stability
US20060129122A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Wyrick Ronald E Method and apparatus for delivering epinephrine
US20070243218A1 (en) 2006-04-03 2007-10-18 Ellinghuysen Jerry A Stabilized pentosan polysulfate (PPS) formulations and methods of analyzing them
US20070249727A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
US8628805B2 (en) 2009-06-04 2014-01-14 Alk Ag Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2047144A (en) * 1934-03-26 1936-07-07 Lilly Co Eli Stabilized epinephrine-type compound, and process of stabilizing it
US3149035A (en) * 1961-04-28 1964-09-15 Univ California Stabilization of epinephrine
RU2261092C1 (ru) * 2003-12-30 2005-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-Стом" (ООО"Фарм-Стом") Фармацевтическая композиция, обладающая анестезирующей активностью
US20080269347A1 (en) * 2006-09-28 2008-10-30 Azopharma, Inc. Epinephrine formulations

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635759C1 (ru) * 2016-09-13 2017-11-15 Интеллег Сосьете Анониме Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
CN106109397A (zh) 2016-11-16
AU2010255747A1 (en) 2012-02-02
US9155694B2 (en) 2015-10-13
CA2764050A1 (en) 2010-12-09
PT2437781E (pt) 2013-10-30
CA2764051A1 (en) 2010-12-09
MX2011012735A (es) 2012-02-28
EP2437781B1 (en) 2013-07-24
WO2010139751A3 (en) 2011-04-07
JP2012528830A (ja) 2012-11-15
JP2012528831A (ja) 2012-11-15
EP2437781A2 (en) 2012-04-11
US20120129944A1 (en) 2012-05-24
KR20120028344A (ko) 2012-03-22
CN102497882A (zh) 2012-06-13
AU2010255748B2 (en) 2014-03-13
ES2432164T3 (es) 2013-12-02
CN102802668A (zh) 2012-11-28
AU2010255747B2 (en) 2014-03-13
BRPI1013019A2 (pt) 2016-03-29
BRPI1011074A2 (pt) 2016-04-12
CA2764050C (en) 2017-02-28
EP2437782B1 (en) 2013-07-24
RU2011153410A (ru) 2013-07-20
DK2437781T3 (da) 2013-10-21
RU2527680C2 (ru) 2014-09-10
KR20120044309A (ko) 2012-05-07
SI2437781T1 (sl) 2013-12-31
WO2010139752A3 (en) 2011-04-07
DK2437782T3 (da) 2013-10-28
WO2010139752A2 (en) 2010-12-09
SI2437782T1 (sl) 2013-12-31
AU2010255748A1 (en) 2011-12-08
PT2437782E (pt) 2013-10-30
JP6087145B2 (ja) 2017-03-01
WO2010139751A2 (en) 2010-12-09
EP2437782A2 (en) 2012-04-11
ES2432241T3 (es) 2013-12-02
RU2527337C9 (ru) 2014-12-27
RU2011153403A (ru) 2013-07-20
MX2011012732A (es) 2012-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2527337C2 (ru) Стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение
US8628805B2 (en) Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound
US20180028671A1 (en) Epinephrine formulations for medicinal products
US20230355551A1 (en) Stabilization of epinephrine formulations
US11925608B2 (en) Stabilization of epinephrine formulations
US20210205238A1 (en) Stabilized injectable pharmaceutical composition of l-epinephrine
WO2019162892A1 (en) Stable injectable compositions of epinephrine
CN108324683A (zh) 一种稳定的大输液依达拉奉注射液及其制备工艺
KR930001302B1 (ko) 시플로플록사신의 주사용 조성물 및 그 제조방법
WO2022046976A1 (en) An epinephrine injection formulation with very low epinephrine concentration and low impurities during its shelf-life

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 24-2014 FOR TAG: (57)

TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160604