JP2012528830A - 少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物を含む安定化された組成物 - Google Patents

少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物を含む安定化された組成物 Download PDF

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Abstract

少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む安定化された組成物。
【選択図】図１

Description

技術分野
本発明は、光誘起、熱及び酸化による分解に対する感受性を実質的に低下させ、顕著に改善された貯蔵期間の安定性を有する安定化された組成物に関する。より具体的には、本発明は、少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む安定化された組成物に関する。
背景技術
アドレナリン作動性化合物、特にエピネフリン及びその変性物の溶液は、医療目的のための幅広い用途を見出す。エピネフリンは、心臓、血圧、気道抵抗、及びエネルギー代謝の調節を担う中性ホルモンの１つである。
エピネフリンは、筋収縮効果を起こさせ（ここで、筋収縮効果は心拍数、心臓の収縮力を上げる）、血管を狭めて、その結果血圧を上げ、呼吸をよりし易くするために気道抵抗を低下させ、そしてストレスの間身体にエネルギーを供給するために血糖及び血中の脂肪酸を増加させる。
その使用は、出血性、アレルギー性又はアナフィラキシー性のショックの際、低血圧に対処すること；喘息性の発作の際に気道を開くこと；局部麻酔のような局部に投与される医薬の分配の制限；鼻詰りの軽減；及び／又は緊急事態における救済の実施を少なくとも含む。
エピネフリンのようなカテコール化合物はｏ−キノンへの酸化に敏感であり、ｏ−キノンは濃く着色された化合物を形成するためにさらに反応することができる。このため、エピネフリンはアドレノクロム、即ち、濃く着色されたインドール誘導体を形成するために反応することができる。
この反応の速度はｐＨ、温度と共に、そして様々なゴムからのアルミニウム及び琥珀色のガラス製品からの鉄のような金属イオンの存在により速くなる。エピネフリン溶液はラセミ化の結果、効力を失ってしまうこともあり、そして光からの保護はこの不安定な形態を最小限に抑える。
カテコールアミンの変性又は分解は多くの理由により望ましくはない。カテコールアミンの変性は活性成分の力価の喪失、望ましくはない生理学的効果を有し得る化合物の形成、そして暗色の外観をもたらし、前記外観は溶液を不快にし、そして商品価値をなくさせる。
そのような溶液の製造及びパッケージングの際の自動酸化（auto-oxidation）による活性化合物の初期の喪失は、そのような手順が実際にはできるだけ不活性な雰囲気内で行われるという事実にもかかわらず実質的であり、そのような溶液は、化合物の分解速度を遅らせ、その結果その貯蔵期間を延ばすのに、冷蔵しつつ保存されなければならない。
カテコールアミンのようなアドレナリン作動性化合物を自動酸化に対して安定化させるのに、それらに酸化防止剤を組み合わせることが標準的な手法である。エアゾル、点眼薬、注入剤等のような様々な製剤中で、カテコールアミン溶液を安定化させるのに使用されてきた種々の酸化防止剤は、メタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩、亜硫酸塩、アスコルビン酸、チオグリコレート、チオグリセロール、システイン、没食子酸プロピル及びホルムアルデヒドスルホキシル酸塩を含む。
商業的に入手可能なエピネフリン製剤はエピペン（商標）製剤である。０．３ｍｌの注入量中のエピネフリン０．３ｇの最低量を配達するように設計された、エピペン（商標）製剤の組成は、次のとおりである：
エピネフリン １．１ｍｇ
塩化ナトリウム ６．０ｍｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム １．７ｍｇ
塩酸 ｐＨ３．４に
注入用の水 １ｍｌに。
ＧＢ ４２５，６７８は、麻酔剤の酸性塩、安定に保つために酸を通常必要とするエピネフリン又は生理学的な均等物、及び酸化防止剤を含む、局部麻酔用の実質的に安定な麻酔溶液を製造するための方法であって、方法が、溶液が約５．７から約中性の範囲内のｐＨ値を有するように、溶液のｐＨ値を緩衝剤で調整することを含む方法を開示する。重亜硫酸ナトリウムは酸化防止剤として記載されている。
ＧＢ ９３０，４５２及びＵＳ ３，１４９，０３５は、オキシン、ホウ酸、及び重亜硫酸ナトリウムと一緒のカテコールアミンの水性溶液を含む、カテコールアミンの安定な医薬溶液であって、前記溶液が６．５〜６．８のｐＨを有する医薬溶液を開示する。
ＵＳ ３，９６６，９０５は、カテコールアミン、ポリビニルピロリドン、ホウ酸塩、並びにアスコルビン酸、エリソルビン酸、アセチルシステイン、及びチオグリセロールからなる群から選択される生理学的に許容な酸化防止剤を含み、実質的に中性であるか、又は弱塩基性のｐＨである、安定化させたカテコールアミン溶液を開示する。
ＣＡ ９８１１８２は、３つの特定の酸化防止剤、即ち、重亜硫酸塩、アスコルビン酸及びチオグリセロールの組み合わせを使用することによる、局部麻酔溶液中のｌ−エピネフリンの安定化であって、前記溶液が、メピバカイン、ブピバカイン及びリドカインから選択される局所麻酔剤、ｌ−エピネフリン、重亜硫酸塩、アスコルビン酸並びにチオグリセロールを含み、そして前記溶液のｐＨが約４である安定化を開示する。
ＵＳ ２００８／０２６９３４７ Ａ１は、エピネフリン、ＥＤＴＡ、及び少なくとも１つの酸化防止剤を含み、酸化防止剤がシステイン、クエン酸、チオグリセロール、アセチルシステイン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるエピネフリン製剤を開示する。
ＤＤ−Ａ１−１５０ ６９４は酒石酸水素エピネフリン及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む製剤を開示する。
ＷＯ ９４／１３２７４はドブタミン塩酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む製剤を開示する。
ＷＯ ９７／１６１９６はエピネフリン及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む製剤を開示する。
ＷＯ ９８／２０８６９はエピネフリン及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む製剤を開示する。
ＵＳ−Ａ−４ ７３４ ４３８はノルエピネフリン及び重亜硫酸ナトリウムを含む製剤を開示する。
光誘起、熱及び酸化による分解に対する感受性を実質的に低下させ、改善された貯蔵期間の安定性を有する安定化された組成物が必要とされている。
発明の課題
アドレナリン作動性化合物を含み、改善された安定性、及びその結果向上した貯蔵期間を有する医薬組成物を提供することが、本発明の実施態様の課題である。
発明の要約
本発明者（ら）によって、改善された安定性、特に自動酸化に対する安定性及び熱安定性が、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、又は亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤の使用を通じて得られ得り、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比、及びｐＨが特定の範囲内であることが見出された。
従って、第１の態様において、本発明は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である液体医薬組成物に関する。
本発明は、アドレナリンの安定性が、通常の市販の製品及びその他の先行技術の製剤において使用される比率と比べて、１．３１〜２．２０のアドレナリン／亜硫酸塩の比率の範囲内で高められるという、驚くべき実験事実をベースとする。
第２の態様において、本発明は、
ｉ）アドレナリン作動性化合物の溶液を供給し、
ｉｉ）重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤を加え、
ｉｉｉ）そのｐＨを、任意に酸又は塩基を加えて、２．０〜５．０の範囲内の値に調整する工程を含み、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物を含む液体医薬組成物を安定化させるための方法に関する。
第３の態様において、本発明は、アドレナリン作動性化合物を含む液体医薬組成物の安定化のための、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤の使用であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である使用に関する。
第４の態様において、本発明は、
ｉ）アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である液体医薬組成物、及び
ｉｉ）投与デバイス
を含むキットに関する。
第５の態様において、本発明は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物を特定の人に投与することを含み、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物の必要な特定の人の、アドレナリン作動性化合物を必要とする病状の少なくとも１つの症状を改善する方法に関する。
第６の態様において、本発明は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物を特定の人に投与することを含み、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、特定の人のアナフィラキシーを治療する方法に関する。
第７の態様において、本発明は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物の必要な特定の人の、アドレナリン作動性化合物を必要とする病状の少なくとも１つの症状を改善することで使用するための液体医薬組成物に関する。
第８の態様において、本発明は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物の使用であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、特定の人のアナフィラキシーの治療用医薬の製造のための使用に関する。
図の説明
図１は、メタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比に対する、６０℃で、４週間かけて貯蔵した際の、エピネフリンの含量の変化を示すグラフであり； 図２は、メタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比に対する、６０℃で、４週間かけて貯蔵した際の、エピネフリンの含量の合計を示すグラフであり； 図３は、メタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比に対する、６０℃で、４週間かけて貯蔵した際の溶液のｐＨの変化を示すグラフであり； 図４は、０、１、２及び４週間のそれぞれについての、６０℃、異なったメタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比での、熱ストレス(thermal stress)の間のアドレナリンの含量の変化を示すダイアグラムであり； 図５は、０、１、２及び４週間のそれぞれについての、６０℃、異なったメタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比での、光ストレス（photo-stress）の間のアドレナリンの含量の変化を示すダイアグラムであり； 図６は、０、１、２及び４週間のそれぞれについての、６０℃、異なったメタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比での、熱ストレスの際の不純物含量の合計の変化を示すダイアグラムであり； 図７は、０、１、２及び４週間のそれぞれについての、６０℃、異なったメタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比での、光ストレスの間の不純物含量の合計の変化を示すダイアグラムであり； 図８は、０、１、２及び４週間のそれぞれについての、６０℃、異なったメタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比での、熱ストレスの間のアドレナリンの含量の変化を示すダイアグラムであり；そして 図９は、０、１、２及び４週間のそれぞれについての、６０℃、異なったメタ重亜硫酸塩／エピネフリンのモル比での、スルホン酸エピネフリン(epinephrine sulfonic acid)（ＥＳＡ）の形成を示すダイアグラムである。
定義
表現「アドレナリン作動性化合物」は、エピネフリンと同一又は類似の効果と共にアドレナリン作用性神経を刺激し得るいずれかの化合物を意味する。本発明による使用のためのアドレナリン作動性化合物の作用メカニズムは、特定の受容体との相互作用による直接作用であり、それらは、α−及びβ−アドレナリン受容体を刺激するアドレナリン受容体作用薬としてか、又はＤ１レセプターを刺激するドーパミン作用薬として分類される。
表現「エピネフリン」は、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオールをいい、表現「アドレナリン」と区別なく使用される。
表現「酸化防止剤」は、その他の物質の酸化を遅らせるか、又は防ぐことができる物質をいう。酸化反応は遊離ラジカルを発生させることができ、遊離ラジカルは不利になり得る連鎖反応を開始する。酸化防止剤は遊離ラジカルの中間体を除去することでこれらの連鎖反応を停止し、そして自身が酸化されることでその他の酸化反応を阻害する。
表現「重亜硫酸塩」は、アニオンＨＳＯ3 -を含むいずれかの塩を意味する。
表現「メタ重亜硫酸塩」は、アニオンＳ2Ｏ5 2-を含むいずれかの塩を意味する。
表現「亜硫酸塩」は、アニオンＳＯ3 2-を含むいずれかの塩を意味する。
表現「亜硫酸塩の当量(sulfite equivalents)」は、重亜硫酸、メタ重亜硫酸又は亜硫酸の塩の使用を通じて発生する亜硫酸イオンのモル当量を意味する。従って、重亜硫酸又はメタ重亜硫酸の塩はそれぞれの化合物の１分子当たり２亜硫酸塩の当量を生じさせ、他方、亜硫酸塩は亜硫酸塩の１分子当たり１亜硫酸塩の当量を生じさせる。
表現「自動注入装置(auto-injector)」は、自動の針の配置機構(automatic needle deployment mechanism)を含む注入装置又はデバイスをいい、それらは自動注入装置の使用者に手動で動かされてもよい。
表現「アンプル」は、医薬組成物を収容するために作られた、封止された小さなガラスのバイアルをいう。
発明の詳細な開示
医薬組成物
本発明による液体医薬組成物は、前記で定義したようなアドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含み、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨは、約２．０〜５．０の範囲内である。
本発明は、アドレナリンの濃度と比べても、従来の商業的に入手可能なエピペン（商標）製剤よりも低濃度の酸化防止剤を用いて、医薬組成物の安定性と、その結果、貯蔵期間の向上を提供する。
本発明の医薬組成物は、組成物を冷蔵して保存することが不可能であるか、又はかなり非現実的な用途、例えばアナフィラキシーショックのような、利用者が緊急時の迅速な投与を可能とするために、全てのタイプの気候でいつも組成物を一緒に持ち運ぶ、予備的な緊急時の使用に特に有利である。
本発明の医薬組成物のもう１つの有利さは、それが酸化防止剤の濃度を下げることを可能とすることである。特に、患者が実際に高濃度の重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩をベースとする酸化防止剤に過敏な場合、このことは有利である。
アドレナリン受容体作用薬の具体例は、以下に限定されることなく、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、α−メチルノルエピネフリン、ドーパミン、アルブテロール、ドブタミン、メトキサミン、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、クレンブテロール、デクスメデトミジン、ミバゼロール、メチルドーパ、クロニジン、プレナルテロール、イソプロテレノール、フェノテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、リトドリン、キサモテロール、サルブタモール、サルメテロール、及びジンテロールを含む。ドーパミン作用薬の具体例は、以下に限定されることなく、フェノルドパムを含む。
本発明の実施態様において、アドレナリン作動性化合物は、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、α−メチルノルエピネフリン、ドーパミン、メトキサミン、クロニジン、ドブタミン、プレナルテロール、イソプロテレノール、フェノテロール、アルブテロール、テルブタリン、及びメタプロテレノール、並びにそれらの生理学的に許容な塩からなる群から選択される。
本発明の実施態様において、アドレナリン作動性化合物は、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、及びドーパミン、並びにそれらの生理学的に許容な塩からなるカテコールアミンの群から選択される。
本発明の実施態様において、アドレナリン作動性化合物は、エピネフリン又はその生理学的に許容な塩である。
生理学的に許容な塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ギ酸、及びムチン酸のような、無機酸又は有機酸の付加塩を挙げてもよい。
この明細書を通じて使用されているように、用語重亜硫酸及びメタ重亜硫酸は、それぞれ、いずれかの医薬的に許容なソース又は前駆体（そのようなソース又は前駆体は、先のものに限定することなく、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアミン塩、並びにアルカリ金属と有機化合物との混合塩により示される）から誘導される、重亜硫酸イオン（ＨＳＯ3 -）及びメタ重亜硫酸イオン（Ｓ2Ｏ5 2-）を意味すると理解される。
アルカリ金属塩はナトリウム及びカリウムの塩を含み、アルカリ土類金属塩はカルシウム、マグネシウム、ストロンチウム及びバリウムの塩を含み、そしてアミン塩はアミンの塩を含み、アミンはメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のような、１級、２級又は３級の低級アルキルアミンである。
重亜硫酸及びメタ重亜硫酸の塩の非限定的な例は、重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ3）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）、並びにアセトン重亜硫酸ナトリウム［（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）ＯＳＯ3Ｎａ］のようなアセトン重亜硫酸アルカリ金属のような塩を含む。
本発明の実施態様において、少なくとも１つの酸化防止剤は重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸ナトリウムである。
本発明の実施態様において、少なくとも１つの酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウムである。
本発明の実施態様において、少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比は１．３１〜２．００の範囲内である。
本発明の実施態様において、少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比は１．３１〜１．８０の範囲内である。
本発明の実施態様において、少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比は、好ましくは１．３１〜１．６０の範囲内である。
本発明の実施態様において、少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比は１．３１〜１．５０の範囲内である。
本発明の実施態様において、少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比は１．３１〜１．４０の範囲内である。
本発明の実施態様において、医薬組成物のｐＨは２．５〜４．５、好ましくは３．０〜４．０、より好ましくは３．１〜３．７、そして最も好ましくは３．２〜３．６の範囲内である。
本発明の実施態様において、ｐＨは３．３〜３．５の範囲内、より好ましくは約３．４である。
アドレナリン作動性化合物、特にエピネフリンは、アドレナリン−ｏ−キノンの形成を伴う自動酸化により分解し易く、アドレナリン−ｏ−キノンは順にアドレノクロムに変化する。この反応の速度はｐＨで速くなり、溶液中のエピネフリンの最大安定性のためのｐＨは約３．４であることが見出された。
さらに、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸塩は生物学的に不活性なスルホン酸誘導体を形成するのにアドレナリン作動性化合物と反応するため、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸塩自体は、自動酸化プロセスとは独立してアドレナリン作動性化合物の分解に寄与する。
本発明によれば、それらの形成速度はアドレナリン作動性化合物の酸化防止剤に対するモル比に依存し、高い比率は形成を抑制する傾向があることが示された。本発明に従えば、その結果、アドレナリン作動性化合物と酸化防止剤との最適な比率は異なった影響間で注意深く選択されたバランスである。
本発明の実施態様は、
酒石酸エピネフリン ２．０ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム ６．０ｍｇ／ｍｌ
メタ重亜硫酸ナトリウム ０．５７ｍｇ／ｍｌ
ＨＣｌ／ＮａＯＨ 約(q.s.)ｐＨ３．４
注入のための水 約(q.s.)１．０ｍｌ
を含む医薬組成物である。
本発明の実施態様において、医薬組成物は１以上の賦形剤又は添加剤をさらに含む。それらの非限定的な例は、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）のようなキレート剤、担体等を含む。
医薬組成物を安定化する方法
本発明の実施態様は、
ｉ）アドレナリン作動性化合物の溶液を供給し、
ｉｉ）重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤を加え、
ｉｉｉ）そのｐＨを、任意に酸又は塩基を加えて、２．０〜５．０の範囲内の値に調整する工程を含み、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物を含む液体医薬組成物を安定化させるための方法である。
安定化のための酸化防止剤の使用
本発明の実施態様は、アドレナリン作動性化合物を含む液体医薬組成物の安定化のための、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤の使用であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である使用である。
医薬組成物を含むデバイス
本発明は、
ｉｉｉ）アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である液体医薬組成物、及び
ｉｖ）投与デバイス
を含むキットを提供する。
本発明の実施態様において、投与デバイスはアンプル又は自動注入装置である。
特定の実施態様において、自動注入装置は単回投与量を配達する。その他の実施態様において、自動注入装置の一部又は全てが使い捨て可能、及び／又は持ち運び可能である。自動注入装置は、もう１つの実施態様において、医薬組成物とは別に提供される。
自動注入装置、又はいずれかの注入デバイスは、挿入物、カートリッジ、バイアル等のような、医薬組成物を置き換えるための交換可能な容器を含んでいてもよい。そのような交換可能な容器は、例えばガラス又はプラスチックであってよい。自動注入装置は注入される医薬組成物の容量を含む。一般的に、そのような注入装置は溶液を保持するためのリザーバ(reservoir)を含み、それは、針を配置し、患者内に針を挿入し、そして患者内に投与量を配達するための機構のみならず、医薬を配達するための針を備えた流体連通(fluid communication)の中にもある。
特定の実施態様において、本発明のキットは医薬組成物でプレフィルされた(prefilled)、使い捨て可能な自動注入装置である。
治療の方法
本発明の実施態様は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物を特定の人に投与することを含み、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物の必要な特定の人の、アドレナリン作動性化合物を必要とする病状の少なくとも１つの症状を改善する方法である。
本発明による組成物は、エピネフリンのようなアドレナリン作動性化合物が有用な、いずれかの病状に用いられてもよい。特殊な実施態様において、アドレナリン作動性化合物は、例えばアナフィラキシー、心不全、又は喘息のために使用される。
本発明の実施態様は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物を特定の人に投与することを含み、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、特定の人のアナフィラキシーを治療する方法である。
本発明の実施態様は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物の必要な特定の人の、アドレナリン作動性化合物を必要とする病状の少なくとも１つの症状を改善することで使用するための液体医薬組成物である。
本発明の実施態様は、アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物の使用であって、
亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、特定の人のアナフィラキシーの治療用医薬の製造のための使用である。
実施例
実施例１
次の製剤が製造される。
原液（１．２％塩化ナトリウム）の最終容量の半分をガラスのビーカーの中にピペットで入れ、メタ重亜硫酸ナトリウムを加え、ゆっくりと攪拌して溶解させた。酒石酸エピネフリンを加え、溶液をゆっくりと攪拌して溶解させ、そして混合し、ｐＨを、必要に応じて、３．４±０．２に調整した。溶液を脱気水で注入用の容量に作り、溶液を１０分間ゆっくりと攪拌して混合した。
実施例２
異なった比率のメタ重亜硫酸塩：エピネフリンの安定性試験
酒石酸塩の形態で、ｐＨ３．４で、そして０．６％の塩化ナトリウムを含む、１．１ｍｇ／ｍｌのアドレナリン溶液（６．００４×１０-3Ｍ）を使用した。キレート剤としての０．２５％のエデト酸二ナトリウムと混合したか、あるいは混合していないメタ重亜硫酸塩酸化防止剤の濃度の範囲を試験した。
試験したメタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比は０．１、０．２、０．５、１．０及び１．５であり、それらは、それぞれ、０．２、０．４、１．０、２．０及び３．０の亜硫酸塩／アドレナリンの比率に対応する。一般的な記載及び本明細書の請求項への言及の容易さのために、前記値は、それぞれ、５．０、２．５、１．０、０．５及び０．３３のアドレナリンの亜硫酸塩に対するモル比に対応する。
加速試験の温度は６０℃で、光から保護し、サンプルを０、７、１４、２１及び２８日に取り出した。各取り出し点において、試験溶液の外観を評価し、ｐＨを測定し、溶液をアドレナリンの含量についてアッセイした。分解生成物の出現を面積％として書き留めた。
図１は、メタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比に対してプロットした、Ｔ＝０とＴ＝４週間との間のアドレナリンの含量の差、即ち、ｄ［ＡＤＲ］を示す。［ａｄｒ］+は０．０２５％のエデト酸二ナトリウムを含むサンプルをいい、他方、［ａｄｒ］はキレート剤を含まないサンプルをいう。
図２は、メタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比に対する、６０℃で４週間貯蔵後のアドレナリンの含量の合計を示す。図３は、メタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比に対してプロットした、Ｔ＝０とＴ＝４週間との間の、溶液のｐＨの変化を示す。ｄｐＨ+は０．０２５％のエデト酸二ナトリウムを含むサンプルをいい、他方、ｄｐＨはキレート剤を含まないサンプルをいう。
図１、２及び３から、０．５以下のメタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比に生じた屈折点又は最小値があることが分かる。２モルの亜硫酸イオン−実際の酸化防止剤種−がメタ重亜硫酸ナトリウム１モル当たりから生じるため、メタ重亜硫酸塩／アドレナリンについての０．５のモル比は、亜硫酸塩／アドレナリンについての１．０のモル比に対応する。
言い換えれば、６０℃の課題に対するアドレナリン溶液の安定性について、最適なメタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比がある。さらに、この比率より高く、より高いメタ重亜硫酸塩の濃度で、４週間の貯蔵期間後のｐＨの上昇はメタ重亜硫酸塩濃度に直接的に関係する。
本願中で報告した結果は、低い（メタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比≦０．５）メタ重亜硫酸塩の濃度（ここで、溶液のｐＨ及びアドレナリンは安定であるが、（推定される）アデノクロムを形成する傾向はより大きい）及び高い（メタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比＞０．５）メタ重亜硫酸塩の濃度（ここで、溶液のｐＨは増加し、アドレナリンの含量は減少し、（推定される）アデノクロムの形成はなかった）の２つの機構を示す。
溶液中でメタ重亜硫酸塩を含む起こりそうな反応を考えることは興味深い。水中で、メタ重亜硫酸ナトリウムはナトリウムイオンと亜硫酸イオンとに解離する。
亜硫酸イオンはカルボニル及びアルコール基を還元し、スルホン酸エピネフリン（ＥＳＡ）錯体、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−メチル−アミノ−メタンスルホン酸の推定構造は以下に示すとおりである。
亜硫酸イオンの消費はｐＨを上昇させるようであり、そのことは本願中で見られる。メタ重亜硫酸ナトリウム１モル当たりから生じた、２モルの亜硫酸イオンがあることに気付くであろう。
従って、例えば０．５に近いメタ重亜硫酸塩：アドレナリンのモル比を示す様々なプロットは、１に近い亜硫酸塩：アドレナリンのモル比としても解釈される。この後者の比率は実際の酸化防止種及びＥＳＡ製剤中に含まれる種の濃度をベースとするため、このことは間違いなくより関連性がある。
観察されたメタ重亜硫酸塩の濃度では、エデト酸二ナトリウムのようなキレート剤を用いる場合、全く有利ではないようである。
実施例３
異なった比率のメタ重亜硫酸塩：エピネフリンのさらなる安定性試験
以下の試験は、アドレナリンの安定性について、メタ重亜硫酸ナトリウムのアドレナリンに対する最適なモル比に関するさらなる情報を開示する。
加えられる様々なモル比（０．２５−０．５９）のメタ重亜硫酸ナトリウムを使用して、（酒石酸塩の形態の）アドレナリン１．０ｍｇ／ｍｌの濃度、ｐＨ３．４で、０．６％の塩化ナトリウムを含む製剤溶液を調製した。
試験したメタ重亜硫酸塩／アドレナリンのモル比は０．２５、０．３４、０．４２、０．５及び０．５９であり、それらは、それぞれ、０．５、０．６８、０．８４、１．０及び１．１８の亜硫酸塩／アドレナリンの比率に対応する。一般的な記載及び本明細書の請求項への言及の容易さのために、前記値は、それぞれ、２．０、１．４７、１．１９、１．０及び０．８５のアドレナリンの亜硫酸塩に対するモル比に対応する。
各サンプル溶液を２つのロットに分割した。各サンプル溶液について、一方のロットを６０℃の加速試験温度に置き、光から保護し、その他のロットを１３４００ｌｕｘの可視光、１．５０Ｗ．ｈ／ｍ2のＵＶをもたらす、２５℃の光安定性キャビネット(photo-stability cabinet)内に置いた。サンプルを両方の状態から０、７、１４及び２８日に取り出した。各取り出し点において、試験溶液の外観を評価し、ｐＨを測定し、アドレナリンの含量を不純物と共に測定した。
図４はＴ＝０に対する、６０℃での熱ストレスの間のアドレナリンの含量を示し、他方、図５はＴ＝０に対する、光ストレスの間のアドレナリンの含量を示す。
いずれかのストレスによって生じる、アドレナリンの喪失に対するメタ重亜硫酸塩の保護効果が明白に見られ得る。両方のストレスを見ると、本願で研究された比率をベースとする、メタ重亜硫酸塩の含量の最初の選択は、アドレナリンに対して半分のモルであった。そして、アドレナリンの安定性は０．２５〜０．５９の試験した範囲の全てにおいて、メタ重亜硫酸塩のアドレナリンに対するモル比で改善されることが見られるであろう。
図６は６０℃での熱ストレスの間の、不純物含量の合計、即ち分解生成物の含量を示し、他方、図７は光ストレスの間の不純物含量の合計を示す。
光ストレスを受けた(photo-stressed)サンプル中の不純物含量についての結果は、低いメタ重亜硫酸塩の含量での不純物含量の時間に依存する増加は、少なくとも定性的には、時間に依存するアドレナリンの喪失を反映するという点で、アドレナリンの対応する喪失についてのものとよく一致する。
熱ストレスを受けたサンプルについて、アドレナリンの喪失と不純物の出現との間の相関は余り明白ではない。酸化防止剤を含まずに熱ストレスを受けたサンプルは最も低い全不純物の濃度の間を有するが、最も大きなアドレナリンの喪失を有し、最も高い全不純物の濃度は、Ｍ ０．５９、即ち、貯蔵での最も低いアドレナリンの喪失の１つを示すサンプルであった。
熱ストレスからの不純物の合計に基づいて、最良のメタ重亜硫酸塩：アドレナリンの比率は０．４２であり、光ストレスからの不純物の合計に基づいては０．５であった。
図８は実施例２及び３において開示された結果を総括し、Ｔ＝０に対する、６０℃での熱ストレスの間のアドレナリンの含量を示す。図９は、６０℃、異なったメタ重亜硫酸塩：アドレナリンのモル比率での、スルホン酸エピネフリン（ＥＳＡ）、即ちメタ重亜硫酸塩／アドレナリンの主要な分解生成物の１つの形成を示す。
図８及び９は高いメタ重亜硫酸塩濃度の有害な効果を明白に示す。もちろん、溶液中、２モルの亜硫酸イオン、即ち、実際の酸化防止種及びＥＳＡの形成に関与する種がメタ重亜硫酸ナトリウム１モル当たりに生じるため、重要なことは、約１．０の最適値を有することが見出された、基本的な亜硫酸塩：アドレナリンの比率であるように思われる。
ＷＯ ９８／２０８６９はエピネフリン及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む製剤を開示する。
ＪＰ ６ ２９８６４０Ａは塩酸リトドリンを含む安定な静脈注射組成物を指向する。
表現「亜硫酸塩の当量(sulfite equivalents)」は、重亜硫酸、メタ重亜硫酸又は亜硫酸の塩の使用を通じて発生する亜硫酸イオンのモル当量を意味する。従って、メタ重亜硫酸塩はそれぞれの化合物の１分子当たり２亜硫酸塩の当量を生じさせ、他方、重亜硫酸又は亜硫酸塩は亜硫酸塩の１分子当たり１亜硫酸塩の当量を生じさせる。

Claims (19)

  1. アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
    前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である液体医薬組成物。
  2. アドレナリン作動性化合物が、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、α−メチルノルエピネフリン、ドーパミン、メトキサミン、クロニジン、ドブタミン、プレナルテロール、イソプロテレノール、フェノテロール、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、及びそれらの生理学的に許容な塩からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
  3. アドレナリン作動性化合物が、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール及びドーパミン、並びにそれらの生理学的に許容な塩からなる群から選択される請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. アドレナリン作動性化合物が、エピネフリン又はその生理学的に許容な塩である請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  5. 酸化防止剤が、重亜硫酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. 酸化防止剤が、メタ重亜硫酸ナトリウムである請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  7. 少なくとも１つのアドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．００、好ましくは１．３１〜１．８０、より好ましくは１．３１〜１．６０、さらに好ましくは１．３１〜１．５０、そして最も好ましくは１．３１〜１．４０の範囲内である請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  8. ２．５〜４．５、好ましくは３．０〜４．０、より好ましくは３．１〜３．７、そして最も好ましくは３．２〜３．６の範囲内のｐＨを有する請求項１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  9. ｐＨが、３．３〜３．５の範囲内、より好ましくは約３．４である請求項８に記載の医薬組成物。
  10. １以上の賦形剤又は添加剤をさらに含む請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  11. 酒石酸エピネフリン ２．０ｍｇ／ｍｌ
    塩化ナトリウム ６．０ｍｇ／ｍｌ
    メタ重亜硫酸ナトリウム ０．５７ｍｇ／ｍｌ
    ＨＣｌ／ＮａＯＨ 約ｐＨ３．４
    注入のための水 約１．０ｍｌ
    を含む請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  12. ｉ）アドレナリン作動性化合物の溶液を供給し、
    ｉｉ）重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤を加え、
    ｉｉｉ）そのｐＨを、任意に酸又は塩基を加えて、２．０〜５．０の範囲内の値に調整する工程を含み、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物を含む液体医薬組成物を安定化させるための方法。
  13. アドレナリン作動性化合物を含む液体医薬組成物の安定化のための、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤の使用であって、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
    前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である使用。
  14. ｖ）アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
    前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である液体医薬組成物、及び
    ｖｉ）投与デバイス
    を含むキット。
  15. 投与デバイスが、アンプル又は自動注入装置である請求項１４に記載のキット。
  16. アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物を特定の人に投与することを含み、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
    前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物の必要な特定の人の、アドレナリン作動性化合物を必要とする病状の少なくとも１つの症状を改善する方法。
  17. アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物を特定の人に投与することを含み、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
    前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、特定の人のアナフィラキシーを治療する方法。
  18. アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物であって、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
    前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、アドレナリン作動性化合物の必要な特定の人の、アドレナリン作動性化合物を必要とする病状の少なくとも１つの症状を改善することで使用するための液体医薬組成物。
  19. アドレナリン作動性化合物と、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及び亜硫酸塩の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの酸化防止剤とを含む液体医薬組成物の使用であって、
    亜硫酸塩の当量として測定される、アドレナリン作動性化合物の少なくとも１つの酸化防止剤に対するモル比が、１．３１〜２．２０の範囲内であり、そして
    前記液体組成物のｐＨが、約２．０〜５．０の範囲内である、特定の人のアナフィラキシーの治療用医薬の製造のための使用。
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