UA71839C2 - Фармацевтична композиція на основі артикаїну та епінефрину - Google Patents

Abstract

Винахід належить до фармацевтичної промисловості і стосується фармацевтичної композиції на основі артикаїну та епінефрину, яка містить допоміжні речовини, такі як метабісульфіт натрію, натрію хлорид, рН-регулювальну речовину та воду для ін'єкцій, та гліцин.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості, а саме до фармацевтичних композицій, що 2 використовуються в стоматології при місцевій анестезії.

Відомийлікарський препарат під назвою "Ксилонор" |1|, що є анестезуючим засобомлокально-регіональної дії, що випускається компанією ЗАТ "Всесвітні системи охорони здоров'я" (М/УН5Б), Росія. Препарат випускається у вигляді розчину для ін'єкцій і містить на одну карпулу 1,9мл основну діючу речовину хлоргідратлідокаїна багатогідратний Збмг, тартрат норепінефрина, вираженого в норадреналіні основі 0,03бмг, епінефрин основа 70 0,0Збмг, хлористий натрій 11,7Омг, дісульфат калію (відповідно в Зох2) 1,24мг, едетат натрію 0,45мг, парагідроксибензоат мітила 1,44мг, парагідроксибензоат опропила 0,3бмг, соляна кислота 0,388мл, розчингідроксида натрію як рН регулювальну речовину ВН - 50 пд2о і воду для ін'єкцій. Введений в порожнину рота за допомогоюлокальної інфільтраціної анестезіїлідокаїн досягає піка своєї концентрації в 75 крові приблизно через 10-15 хвилин після проведення ін'єкції. Анестезія наступає через 2-3 хвилини і триває 90 - 120 хвилин на рівні м'яких тканин і 5 - 10 хвилин на рівні пульпи. Період полувиведення тривалий і становить приблизно 90 хвилин. Препарат є ефективним анестезуючим засобом для будь-якого вигляду класичного втручання в стоматології. Однак препарат має недоліки, до яких відносяться тривалий період полувиведення, різні алергічні реакції внаслідок високої системної токсичності, несприятлива дія на загоєння рани внаслідок невисокої тканинної переносимості.

Відома фармацевтична композиція, яка застосовується в стаматологіїї під назвою "Септанест з адреналіном", що виробляється у вигляді розчину для ін'єкцій (2). Препарат містить у карпулі 1,8мл хлоргідрат артикаїну 72,Омг, тартат адреналіну: бітартрат епіфедрину 0,03Змг, епінефрин основа 0,18мг та допоміжні речовини такі як хлористий натрій 2,88мг, дісульфіт натрія (метабісульфіт) 1,вмг, едетат натрія 1,вмг, розчингідроксида Ге

Ннатрія в якості рН регулювальної речовини до рН - 6,00,2 та вода для ін'єкцій 1,8мл. Дія препарату досягає о свого пику через 17 хвилин після ін'єкції та триває біля 25 хвилин, що знижує його токсичність та зменшує можливі алергічні реакції. Однак все ж таки, препарат може визвати у окремих пацієнтів серйозні алергічні реакції внаслідок наявності у його складі едетата натрія та великої кількості дісульфіта натрія. Крім того, фармацевтична композиція не володіє яскраво вираженою інфільтраційною та проводниковою анестезуючою (Ге) активністю.

Найбільш близьким до фармацевтичної композиції, що заявляється є фармацевтична композиція для ін'єкцій о під назвою "Ультракаїн Д - С форте" на основі артикаїна і епінефрина ІЗ). Склад компонентів на тїмл наступний: с артикаїнагідрохлорид 4Омг, епінефринагідрохлорид 12 мкг, допоміжні речовини, такі як метабісульфіт натрію 0,55мг, натрію хлорид, вода для ін'єкцій. Дія препарата "Ультракаїн Д - С форте" починається Через 1 - З - хвилини і тривалість анестезії становить 75 хвилин. Препарат в 2 рази сильніше залідокаїн, в б раз сильніше че за новакаїна і володіє високою дифузійною здатністю, малою токсичністю і невеликою судинозвужуючою дією, що більш позитивно впливає на ранозагоювання, менше виявляє побічних явищ. Період полувиведення становить 25,3 хвилини. До недоліків препарата відноситься його деяка токсичність, виникаюча внаслідок « наявності в препараті сульфітів, що викликає у окремих пацієнтів серйозні алегричні реакції.

У основу винаходу поставлена задача створити таку фармацевтичну композицію, в якій шляхом - с використання основних компонентів і допоміжних компонентів, взятих в певному співвідношенні, а також завдяки ч введенню додаткового компонента досягається отримання нетоксичної фармацевтичної композицію, яка володіє "» яскраво вираженою інфільтраційною та проводниковою анестезуючою активністю, хорошою тканинною переносимістю і сприяє прискореному ранозагоюванню.

Поставлена задача вирішується тим, що у відомій фармацевтичній композиції на основі артикаїна і -і епінефрина, що містить допоміжні речовини такі як метабісульфіт натрію, натрію хлорид, рН регулювальну - речовину і воду для ін'єкцій, згідно з винаходом додатково міститьсягліцин при наступному співвідношення компонентів. Г: (ее) сю 50 Артикаїнагідрохлорид 38,0-42,0

Епінефрина основа (в формігідрохлорида) 0,008 - 0,012 (Че) Метабісульфіт натрію 0,25 -0,55

Гліцин 400-200

Натрію хлорид 0,36-0,8

РН регулювальна речовина 8,5 - 12,5 о Вода для ін'єкцій до їл ко Переважно фармацевтична композиція має зміст компонентів, г: во Артикаїнагідрохлорид дО

Епінефрина основа (в формігідрохлорида) 0,01

Метабісульфіт натрію 03

Гліцин 8,0

Натрію хлорид 04 65 РН регулювальна речовина 10,0

Вода для ін'єкцій до Тл -Д-

Крім того, як рН регулювальну речовину використовують І М розчин кислоти хлористоводневої.

У даній фармацевтичній композиції як активна речовина застосовується артикаїнагідрохлорид - анестетик амидного типу, що відноситься догрупи тиофенів. У тканинах зазнаєгідролизу і звільняє основу, що володієліпофильними властивостями, ілегсо проникаюче через мембрану всередину нервового волокна.

Іонізується і трансформується в катіон. Взаємодію з рецепторами, інгибірує вхід іонів натрію в клітку в фазі деполяризації і блокує проведення імпульсу по нервовому волокну. До складу фармацевтичної композиції входить вазоконстриктор - епінефрина (в формігідрохлорида), який виявляючи судинозвужуючу дію, перешкоджає системній абсорбції артикаїна і розвитку його побічних дій, а також пролонгує на більш тривалий 70 час дію основної діючої речовини - артикаїна до 360 хвилин.

Завдяки введенню в фармацевтичну композицію такої амінокислоти якгліцин (амінооцетна кислота), відбувається посилення дії вазоконстриктора - епінефрина і пролонгирується на більш тривалий час дія основної діючої речовини - артикаїнаггліцин посилює дію основної діючої речовини - артикаїна, що дозволяє застосовувати самі малі дози розчину препарата. Анестезія наступає через 0,5 - З хвилини і триває не менш 75 їз хвилин. Крім того,гліцин в водних розчинах артекаїна з епінефрином зв'язує іони важких металів, які присутні в метабісульфіті натрію, ін'єкційній воді, вихідний сировині, і таким чиномгліцин виконує функцію комплексоутворювача і сприяє стабільності препарата в процесі збереження протягом двох років.гліцин також укріплює клітку, захищає, підживлює її в стресовій ситуації, виявляє седативну дію, що є досить важливим при оперативному стаматологичному втручанні. Використаннягліцина сповільнює проходження артикаїна в загальній 20 циркуляції і забезпечує таким чином збереження активної тканинної концентрації, що в свою чергу сприяє хорошому ранозагоюванню в постопераційному періоді. Крім того, введеннягліцина дозволяє знизити вміст в композиції стабілізатора (антиоксиданта) - метабісульфіту натрію, що в свою чергу знижує вміст сульфітів. Як показує медична практика, кількість сульфітів в анестезуючому розчині повинна бути мінімальною, оскільки сульфіти можуть викликати алергію і спровокувати приступ бронхіальної астми. Таким чином, введеннягліцина см 25 знижує ризик виникнення алергічних реакцій. У результаті доклиничних і клінічних досліджень встановлено Го) оптимальна кількість вмістугліцина в фармацевтичною композиції, яка становить 4,0 - 20,0г на Тл. Період полувиведення становить 21,9 хвилин. Низька системна токсичність препарата забезпечується завдяки тому, щогліцин здійснює скріплення з білками плазми (до 9595), а також за рахунок швидкого періоду полувиведення. Ф

Це дозволяє безпечно застосовувати фармацевтичну композицію для дітей, вагітних жінок, матерів, щогодують, і 3о осіб немолодого віку. Стабільністьготового препарата введенням в состав композиції со стабілізаторів(антиоксидантів) - метабісульфіт натрію у безпечної для пацієнтів дозі і комплексоутворювача -гліцина, а також доведенням рН середи до певного рівня шляхом введення в композицію рН регулювальної со речовини, для чого використовують | М розчин кислоти хлористоводневої в кількості 8,5 - 12,5г. Оптимальний ч- рівень рН, при якому досягається максимальна стійкість фармацевтичної композиції, визначений в межах 3,5 - м 35 дБ.

Таким чином, отримана стабільна і нетоксична фармацевтична композиція, що володіє інфільтраційною та проводниковою анестезуючою активністю, хорошою тканинною переносимістю і сприяє прискориному ранозагоюванню. « дю Фармацевтичну композицію отримують таким чином. з

Приготування розчину проводять в скляному проградуірованому реакторі, ємкістю ЗОл, який має якірну с мішалку. Охолоджену воду для ін'єкцій з температурою 19-19 подають у реактор, пропускаючи її крізь :з» стерилізуючий фільтр і насичують фільтрованим азотом під тиском 0О,003Мпа протягом 20 хвилин.

Після цього вручну через завантажувальнийлюк завантажують метабісульфіт натрію в кількості 0,0093Ккг і 415 заздалегідь пропечений натрію хлорид в кількості 0,012кг і ретельно перемішують протягом 10 хвилин. Потім -1 додають у реактор точно взвішану кількість 0,24кггліцина, і знов перемішують розчин протягом 15 хвилин.

Потім в реактор черезлюк завантажують 1,2кг артикаїнагідрохлорида і перемішують до повного розчинення - протягом 15 хвилин. о Після цього в окрему ємкість з скла місткістю 1л заливають 9О0Омл води для ін'єкцій кімнатної температури, 50 заздалегідь насиченої азотом в реакторі додають 0,Зкг | М розчину кислоти хлористоводневої і 0,0000Зкг о епінефрина основи. Розчин перемішують до повного розчинення епінефрина протягом 10 хвилин. Отриманий с розчин епінефринагідрохлорида кількісно переносять в реактор, а потім вміст реактора перемішують протягом хвилин. Проводять відбір проби черезлюк і визначать рН розчину, яке повинне бути в межах 3,5 -4,5.

Коректування розчину по рН проводять І М розчином кислоти хлористоводневої до необхідних меж.

По закінченню коректування рН розчину зупиняють мішалку реактора і доводять його вміст по позначці до 25л, додаючи воду для ін'єкцій заздалегідь насиченим азотом. При цьому розчин перемішують протягом 15 (Ф) хвилин.

Ге По закінченню процесу приготування розчину проводять відбір проби на аналіз згідно методики постадійного контролю і визначають зовнішній вигляд розчину, рН розчину в межах 3,5 - 4,5, вміст артикаїнагідрохлорида в во 1ТІмл розчину від 0,038 до 0,042г, вміст епінефринагідрохлорида від 0,0000085 до 0,00000115г, вміст метабісульфіта натрію 0,00027 до 0,00033г, вмістгліцина від 0,0072 до 0,0088Гг.

При відхиленні кількісного вмісту компонентів проводять коректування концентрації розчину шляхом додання розрахункових кількостей субстанції або води для ін'єкцій, заздалегідь насичену азотом.

Потім здійснюють стерилізуючу фільтрацію розчину артикаїна з епінефрином. Розчин з реактора за бе Допомогою насоса подають на фільтри під тиском 0,10 - 0,12Мпа, пропускають через попередній фільтр з розміром пір 0,45 мкм і фінішний стерилізуючий фільтр з розміром пір 0,2 мкм.

Після цього відфільтрований розчин артикаїна з епінефрином подають в стерильний збірник фільтрованого розчину.

Потім проводять наповнення карпул і їх закупорювання на спеціальному автоматі для наповнення розчином і закупорювання карпул СЕМ АА фірми Н. ЗТКОМСКиСО (ГФ-25) по 1,8мл.

При приготуванні розчину і фільтрації все обладнання зачохляють від світла і весь процес проводять в асептичних умовах, включаючи наповнення і закупорювання карпул.

Таким чином, отримують фармацевтичну композицію у вигляділікарського препарата артикаїна з епінефрином, яка є стабільною, нетоксичною і не визиваючою алергичні реакції фармацевтичною композицією, 7/0 що володіє яскраво вираженою інфільтраційною і проводниковою анестезуючою активністю, хорошою тканинною переносимістю і сприяє прискореному ранозагоюванню.

Джерала інформації: 1. Анестезуючий препарат "Ксилонор" компанії ЗАО "Всесвітні системи охорони здоров'я" (МУН5), ммли. зютаї. ги 2. Анестезуючий препарат "Септанест з адреналіном", каталог фірми "Зеріодепі", 2003Гг., с. 127-128.

З. Анестезуючий препарат "Ультракаїн Д-С форте", фармацевтичної компанії "Хехст Мерион Руссель", мм. пеаії.ги

Claims (2)

Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція на основі артикаїну і епінефрину, що містить допоміжні речовини, такі як метабісульфіт натрію, натрію хлорид, рН регулюючу речовину і воду для ін'єкцій, яка відрізняється тим, що додатково містить гліцин при наступному співвідношенні компонентів, г: сч артикаїну гідрохлорид 38,0-42,0 Ге) епінефрину основа (у формі гідрохлориду) 0,005-0,012 метабісульфіт натрію 0,25-0,55 б гліцин 4,0-20,0 натрію хлорид 0,36-0,8 со рН регулююча речовина 8,5-12,5 со вода для ін'єкцій дол.

-

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що має вміст компонентів, г: м артикаїну гідрохлорид 40,0 епінефрину основа (у формі гідрохлориду) 0,01 « метабісульфіт натрію 03 70 гліцин 8,0 8 с натрію хлорид 04 :з» рН регулююча речовина 10,0 вода для ін'єкцій до1л.

З. Фармацевтична композиція за пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як рН регулюючу речовину 7 використовують 1 М розчин кислоти хлористоводневої. - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і оз 20 науки України. іЧе) Ф) іме) 60 б5