CN116474219A - 保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器 - Google Patents

保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器 Download PDF

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Abstract

本发明属于药品流体分配技术领域。相比于注射给药方式，外用药装置中常常储存较多的药物，并分批在多种场合施用。外用药装置常常具有较长的使用周期以及相对较差的储存条件，这对其中药剂的稳定性提出了更高的要求，其药剂辅料选择以及与包材的相容性通常是重点考虑筛选的关键因素。外用药装置多次使用或本身只需少量液体装载药物时，剂量递送不足和/或差异大，通常第一时间联想到的是活性成分发生了降解。虽然多数情况是如通常所知的药剂的稳定性不足，活性成分降解导致的疗效变差。然而，这也限制了该领域内技术人员的思维。本发明通过深入研究发现了另一种伴随给药使用过程中产生疗效不稳定的原因，并基于此提供了新型的药品流体分配器。

Description

保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器
技术领域
本发明属于药品流体分配技术领域，具体涉及一种在药剂流体低余量下仍能保持给药均一度的药物流体分配器、尤其是精神神经药物鼻喷器、特别是右美托咪定鼻喷器。
背景技术
外用药(皮肤、黏膜、腔道等)需要借助多种给药装置，流体分配器即为其中的一种，常见的流体分配器如鼻喷器等等。
不同于注射给药的方式，外用药装置中常常储存较大量的药物，并分批次在不局限于医院的多种场合施用。外用药装置中药品常常具有较长的使用周期以及相对较差的储存条件，这对外用药装置中药剂的稳定性提出了更高的要求。因此，外用药的药剂辅料选择以及与包材的相容性是通常重点考虑筛选的关键因素。外用药装置的使用一段时间后，当发现外用药装置给出药剂的疗效减弱时，通常第一时间联想到的即是活性成分发生了降解，进而进行药剂的稳定性考察研究。
虽然多数情况却是如通常所熟知的是由药剂的稳定性不足，活性成分降解导致的疗效变差。然而，这也限制了该领域内技术人员的思维。
事实上，本发明进过深入研究发现，另一种导致长时间时候后的药剂疗效不佳的原因却鲜少披露。具体的，现有的药物流体分配器，在设计时，通常仅考量到了药量充裕时的情形。药量充裕时，每次给药，汲取管均能完全吸取足量的药剂流体，使得每次给药的剂量保持充足的均一性，进而能够保证定量准确给药。然而在长时间使用后药量低余量下或仅需少量液体即可装载有效剂量的药物时，分配器容器内流体液面较低，无法完全覆盖汲取管的进液口。这就导致汲取管在汲取药剂时夹杂不确定量的气体，进而导致单次汲取药剂量不足，且最关键的是每次给予的药量随着进入气体的变化而改变，每次给药不能保持稳定的均一度和准确性。最终造成预定给药次数下，无法给足足量药物，达不到治疗效果。
基于以上背景，如何发现、揭示并解决上述药物流体分配器在液状流体药剂低余量下的给药均一度和准确性问题，这是现有药品流体分配器研究领域所未曾披露的。
另一方面，由于低余量下使用均一度不足，给药准确性不高的问题，被抛弃的低余量精神神经类药物常常有被非法收集后，进行非法使用的社会风险。因此，提高低余量给药均一度，降低精神神经类药物残余量，还具有一定的社会意义。
发明内容
通过前述背景论述介绍，本发明发现了药物流体分配器在药剂低余量下的给药均一度原因，并藉此通过结构设计，提供一种能够在药剂低余量下仍能保持给药均一度的药物流体分配器。
如前文所述，药剂药物流体分配器在低余量下的给药均一度问题长期存在，但是在药品流体分配器研究领域却少有发现和研究。本发明的首要进步是发现了这一技术问题。在该发现的基础上，本发明作了进一步的研究，推测出了前文背景技术所记载的导致低余量下均一性差的根本原因。
基于此，本发明的基本构思是设置减小了内横截面面积以提升承载流体深度的集液室，同时将汲取管的进液口设置于集液室内，使得低余量下流体仍能保持较深的深度以覆盖进液口，进而汲取管在每次泵动汲取时均能汲取足量的药剂流体，以保持高度的均一性。
在本发明的基本构思下，本发明提供了一种具体的低余量下保持给药均一度的药物流体分配器的基础技术方案，该低余量下保持给药均一度的药物流体分配器包括：
容器，其顶部设有开口，其容器内底壁上设有一通过减小内横截面面积以提升同等体积下流体深度的集液室；
计量泵，其安装设置于所述容器的开口处；
汲取管，其设置于所述容器内，其顶端与所述计量泵连接，其底部的进液口位于所述集液室内并接近所述集液室的底部设置。
容器的最主要作用是用于盛装药剂流体，其具体材质通常视所承载的药剂的性质而定，常见的容器材质有聚丙烯、聚乙烯、聚酯、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃等等。
计量泵也可以根据药剂的特性以及给药的具体方式或位置等，进行具体的综合选择，例如常见的Aptar公司生产的各种适用的定量泵，等等。
基于前述基础技术方案，本发明的药物流体分配器在使用过程中，随着药剂的逐渐消耗至低余量。在重力作用下，药剂流体会从四周逐渐富集在集液室内。这时，虽然药剂余量很少，但是由于集液室内相比于容器其他如中上部位的内横截面面积显著减少，所以在集液室内药剂依然能够保持较高的药剂深度。也即药剂仍然能够将位于集液室内的汲取管进液口完全覆盖。进而，保证此时计量泵每次泵送给药时，汲取管均能汲取足量定量药物，给药量保持均一稳定且准确，最终保持药效稳定。
在包含以上基础技术方案的基础上，本发明的药物流体分配器还进一步包含任一以下可选技术特征。在没有技术特征冲突的前提下，本发明的药物流体分配器还进一步包含以下任意两个以上的可选技术特征。这些可选技术特征与基础技术方案组合后形成的新的技术方案均在此一并列入本发明的记载范围之内。
前述可选技术特征具体如下：
[1]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室。
[2]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽内的内横截面面积从上至下逐步减小。
[3]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽内设有一最低点，容器内底壁从其外周侧至最低点平滑过渡。
[4]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽为上小下大的圆台结构，汲取管底部的进液口穿过圆台结构的上部口径并接近圆台结构的底面设置，圆台结构口径处的侧壁接近汲取管的侧壁设置但与汲取管的侧壁间留有间隙。
[5]：容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成集液室，凹槽为上小下大的圆台结构，汲取管底部的进液口穿过圆台结构的上部口径并接近圆台结构的底面设置，圆台结构口径处的侧壁接近汲取管的侧壁设置但与汲取管的侧壁间留有间隙，间隙的宽度为2～5mm。
[6]：凹槽为台阶结构、圆锥结构、弧面结构、斜面结构、圆柱结构或上大下小的倒圆台结构。
[7]：所述容器内底壁上设有一凹槽，凹槽内形成所述集液室，凹槽中的最低点位于容器内底壁的中部或一侧侧部。
[8]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构。
[9]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，所述稳定机构为所述容器的外底部向下延伸形成的一平壁，容器竖立放置时，平壁与水平面平行。
[10]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，所述稳定机构为所述容器的外底部向下延伸形成的一平壁，容器竖立放置时，平壁与水平面平行，平壁的外底部设置有容器外底槽。
[11]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，稳定机构为外瓶体，容器的开口处容器壁与外瓶体的瓶口壁连接设置，容器的容器体位于外瓶体的内部。
[12]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，稳定机构为外瓶体，容器的开口处容器壁与外瓶体的瓶口壁连接设置，容器的容器体位于外瓶体的内部，外瓶体的外底部设置有外瓶外底槽。
[13]：还包括能够支撑维持容器竖立放置的稳定机构，稳定机构为外瓶体，容器的开口处容器壁与外瓶体的瓶口壁连接设置，容器的容器体位于外瓶体的内部，外瓶体与容器一体成型。
[14]：计量泵通过封盖密封设置于容器的开口处。
同样的发明技术构思下，本发明还提供另一种形式的药物流体分配器，包括计量泵、封盖、容器和汲取管；计量泵通过封盖密封设置于容器的开口处；容器的容器内底壁为外侧部高、内中部低的台阶式，内中部设有凹槽，凹槽处所正对的容器周侧壁设置有侧环槽，容器的外底壁设置有容器外底槽。
本发明所提供的药物流体分配器容器中盛装的药物优为精神神经药物；该精神神经药物优选为布托啡诺、右美托咪定、咪达唑仑、氯胺酮、纳洛酮、唑吡坦、佐米曲坦、芬太尼或它们的立体异构体或盐型。当装载有所述精神神经药物时，该药物流体分配器又可进一步称之为精神神经药物的鼻喷器。
根据本发明的具体实施方式，前述本发明所提供的药物流体分配器尤其适用于在其容器中装载本发明申请人所提供的右美托咪定鼻喷剂以组成右美托咪定鼻喷器。本发明申请人所提供的右美托咪定鼻喷剂在申请人同步提交的另一份申请中已经详细列出。在本申请中，对于右美托咪定鼻喷剂进一步阐述如下：
所述右美托咪定鼻喷剂包含：药学上有效量的右美托咪定或其盐、7～10mg/mL氯化钠或氯化钾、0.02～0.25mg/mL苯扎氯铵、0～15mg/mL羟丙甲纤维素、余量为水；
所述鼻喷剂的pH优选为4～7，更优选为4、4.5、5、5.5、6、6.5或7；
所述鼻喷剂优选的是不含有抗氧剂，特别是优选不含有山梨酸钾和EDTA-2Na；
所述鼻喷剂优选包含0.06～16mg/mL的盐酸右美托咪定，盐酸右美托咪定的含量浓度进一步优选为0.15～8.5mg/mL；
所述右美托咪定鼻喷剂优选每掀释放2.5～650μg的右美托咪定，更优选每掀释放5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、75μg、100μg或125μg的右美托咪定。
根据本发明所提供的具体实施方式，所提供的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂包含：
盐酸右美托咪定，其含量浓度选自以下任意一种：0.06mg/mL、0.12mg/mL、0.24mg/mL、0.6mg/mL、0.71mg/mL、0.9mg/mL、1.08mg/mL、1.2mg/mL、1.44mg/mL、1.8mg/mL、2.4mg/mL、3.6mg/mL、4.2mg/mL、4.8mg/mL、7mg/mL、8.5mg/mL或16mg/mL；
氯化钠或氯化钾，其含量浓度选自以下任意一种：7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL；
苯扎氯铵，其含量浓度选自以下任意一种：0.02mg/mL、0.05mg/mL、0.075mg/mL、0.1mg/mL、0.125mg/mL、0.15mg/mL、0.175mg/mL、0.2mg/mL、0.25mg/mL；
羟丙甲纤维素，其含量浓度选自以下任意一种：0mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、7mg/mL、10mg/mL、15mg/mL；
余量为水。
根据本发明所提供的具体实施方式，所提供的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂喷雾粒径Dv90值为50～152.1μm，优选为52～142μm，进一步优选为51～66μm或66～81μm或81～104μm或104～152.1μm。喷雾粒径Dv90值的大小可通过添加的增稠剂的量进行控制，控制喷雾颗粒Dv90值有助于控制得到独特的药时曲线，以适于特定目的的临床施用。
通过以上技术方案，本发明所提供的药物流体分配器在具备药剂低余量下保持给药均一度的技术优势下，还具有药物流体分配器的系统放置稳定性更强、等技术优势，具体将在后文中结合具体实施例进一步论述。
另一方面，本发明通过所提供的药物流体分配器能够通过余量给药均一度的提升，降低精神神经类药物残余量，降低非法利用风险。
再一方面，本发明的药物流体分配器与进一步所提供的右美托咪定鼻喷剂相互组合，进一步组成的右美托咪定鼻喷器具有药剂稳定性强、起效快或生物利用度高等任一优点。进一步的技术效果详见实施例相关论述。
附图说明
图1是本发明实施例1的药物流体分配器的局部剖视图；
图2～12是本发明实施例2中不同具体形式的药物流体分配器的局部剖视图；
图13是本发明实施例3的药物流体分配器的局部剖视图。
图中：1-计量泵；2-封盖；3-容器，31-容器内底壁，32-凹槽；33-侧环槽；34-容器外底槽；4-汲取管；5-外瓶体；51-外瓶外底槽。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明做进一步阐释。
本发明中，如无特别说明，所采用的术语含义皆遵照行业普通技术人员通常理解。
本发明中，“内横截面面积”是与外横截面面积相对而言的，当物体具有一定壁厚的时候，其横截面的内壁所围成的面积即为“内横截面面积”。例如，本文中容器的“内横截面面积”即指代容器的横截面的内壁所围成的面积。
实施例1：
本实施例提供一种低余量下保持给药均一度的药物流体分配器，参见图1，其包括计量泵1、封盖2、容器3和汲取管4。
计量泵1设置于容器3的开口处，并通过封盖2轧盖密封固定。
容器3的容器内底壁31为外侧部高、内中部低的台阶式。容器内底壁31的内中部由台阶的竖壁设置形成凹槽32。通过台阶式设计，药剂在低余量时，会在重力作用下流经台阶汇聚进入凹槽32，而凹槽32的内横截面面积显著减小，低余量的药剂在凹槽32中依然保持较深的深度，完全覆盖汲取管4的进液口。使得计量泵1每次泵动时，汲取管4均能不混入气体下汲取足量的药剂，保持每次给药的准确度、均一性，进而保证用药安全。
药物流体分配器通常参照图1所示正常竖立放置在台面上，当台面较为平整时，容器3能够正常放置。但是让台面上不平整或者有颗粒杂物时，容器3的外底壁如果依然是平整的平面，其将被不平整的台面或者颗粒杂物顶起倾斜，进而容器3放置不平稳。通常使用者不会注意到这些台面微小细节，这就导致在遇见此种情况时，容器3容易意外倾倒，甚至从台面跌落。基于此，进一步在容器3的外底壁设置容器外底槽34。通过容器外底槽34，容器3主要依靠容器外底槽34的槽口边缘形成的环形圆进行支撑。而微小不平整的台面或颗粒杂物，可以进入容器外底槽34的槽内部，进而避免将容器本身顶起。
容器内底壁31的台阶式设计，凹槽32两侧对应的容器侧壁壁厚较厚，为了充分利用壁厚空间，并进一步加强药物流体分配器的稳定性，在凹槽32两侧处所正对的容器3周侧壁开设侧环槽33。通过侧环槽33结构设计，可与相配合的置物架的突起部位相互配合卡扣，以增强稳定性。当容器材质为玻璃或者塑料时，通过热塑成型能够很方便的制备侧环槽33结构。
实施例2：
本实施例提供一种低余量下保持给药均一度的药物流体分配器，最基本的结构是包含一个顶部开口的容器3、一个安装设置在容器3开口处的计量泵1和一个位于容器3内的汲取管4，汲取管4的顶端与计量泵1连接。
如图2～11不同具体实现形式所展示的，容器3的容器内底壁31上设有一通过减小内横截面面积以提升同等体积下流体深度的集液室，并且汲取管4的底部进液口位于所述集液室内并接近所述集液室的底部设置。
在更具体的一个改进实施例中，容器内底壁31上设有一凹槽32、凹槽32内形成所述集液室，凹槽32的总体要求是同前所述其内横截面面积与容器3中上部的内横截面面积应减小以提升同等体积下流体深度。但凹槽32内的内横截面面积从上至下既可以逐渐减小、也可以逐渐增加、亦可以先增加再减小或先减小再增加。
一般而言，便于流体的顺利平滑下落，凹槽32内的内横截面面积可以设计成从上至下逐渐减小的，例如图6～11所展示的。
在一些特殊情况下，将凹槽32内的内横截面面积设计成从上至下逐渐增加的，也会有特殊的效果。例如图12所展示的，凹槽32设计为上小下大的圆台结构，汲取管4底部的进液口穿过圆台结构的上部口径并接近圆台结构的底面设置，圆台结构口径处的侧壁接近汲取管4的侧壁设置但与汲取管4的侧壁间留有间隙。通过这种结构设计，流体可以顺利从间隙汇聚入集液室，与此同时，汲取管4可被凹槽32的上部口径的侧壁限定在较小的活动范围，进而解决长时间使用过程中分配器不断的晃动导致汲取管4运动幅度过大导致的与器壁接触堵塞、脱落或松动后接口处漏气漏液的问题。为了更好的达到所需目的效果，间隙的宽度可进行进一步的界定，经过测试，一般而言间隙的宽度选择为2～5mm可满足要求。
在另一个改进的实例中，凹槽32可以由容器内底壁31的一部分下陷形成，下陷的位置可以是图2、3所展示的中部，也可以是图4、5所展示的一侧侧部。下陷的具体形式是多种多样的，例如图2、3、4、5的容器内底壁31局部台阶式下陷，再或者是容器内底壁31局部的弧形下陷形成等等。
在另一个改进的实例中，凹槽32也可以是容器内底壁31的整体构成的。例如图6、7的弧面半球形容器内底壁31。再例如图10、11的的圆锥形容器内底壁31。再例如图8、9的斜面形状的容器内底壁31，所述斜面是指代药物流体分配器如图所示竖立正常放置时，容器内底壁31为一与水平面相互倾斜的斜面。再例如将凹槽32设计为上大下小的倒圆台结构等等。
为了更进一步保证流体顺利汇聚入集液室，在另一个改进的实例中，凹槽32内设有一最低点，容器内底壁31从其外周侧至所述最低点平滑过渡。
通过以上各种各样的具体实现结构形式，基于相同的技术构思，药物流体分配器使用至药剂流体低余量，此时，常规现有药物流体分配器的汲取管无法被药剂流体完全覆盖，造成给药均一度低的问题，带来给药风险。而本发明的药物流体分配器结构设计下，药剂流体汇聚流入集液室，在集液室中药剂流体具有较深的深度，进而将汲取管4伸入集液室内的下端进液口完全覆盖，给药过程中避免气体的进入，足量给药，保持给药的均一性，排除不必要的用药风险。
以上结构设计下的药物流体分配器，其容器下表面不平整，可能会给平时正常竖立放置带来风险，有必要在已有结构的基础上，增加一个能够支撑维持所述容器3竖立放置的稳定机构。
在另一个改进的实例中，如图2、3、5、7、9、11所展示的，稳定机构是通过如下方式实现的：即在药物流体分配器的容器3的外底部向下延伸形成的一平壁，且所述容器3竖立放置时，所述平壁与水平面平行，进而借助该平壁作为稳定机构来实现分配器的稳定竖立放置。
在另一个改进的实例中，可以通过“瓶中瓶”的方式来作为所述稳定机构。具体的是，在容器3的外部再套设一个外瓶体，该外瓶体所起的主要作用不是承载药剂流体，而是将容器3包裹保护，并稳定放置。
如实施例1中所述，在本实施例的结构基础上，也可以在容器3的外底壁设置容器外底槽34。通过容器外底槽34，容器3主要依靠容器外底槽34的槽口边缘形成的环形圆进行支撑。而微小不平整的台面或颗粒杂物，可以进入容器外底槽34的槽内部，进而避免将容器本身顶起，保持容器3的竖立稳定放置。而容器外底槽34可以是图11所展示的弧面结构的半球形，亦可以是图3所展示的多级台阶形。
本实施例2中所提供的药物流体分配器，其容器3内可进一步装载精神神经药物，以组成一种精神神经药物的鼻喷器。所述精神神经药物例如为布托啡诺、右美托咪定、咪达唑仑、氯胺酮、纳洛酮、唑吡坦、佐米曲坦、芬太尼或它们的立体异构体或盐型。所提供的精神神经药物鼻喷器在使用时，即使长时间使用至低余量下，基于前述同样的原理，依然能够保持给药的均一度、准确性，以保障正常使用。进而降低残余量，避免被非法收集的非法使用。
实施例3：
与实施例1和实施例2基本相同的技术构思下，本实施例3提供一种具体的药物流体分配器，其具有药剂低余量下保持给药均一度、良好的放置稳定性两大技术优势。
参见图13，本实施例3的药物流体分配器主要由计量泵1、封盖2、容器3、汲取管4和外瓶体5组成。
计量泵1通过封盖2密封固定于容器3的上部开口处。
汲取管4位于容器3内，且其上部与计量泵1连接连通。
容器3的容器内底壁31为尖端向下的圆锥结构，圆锥结构的内部构成集液室，圆锥结构的下部顶点为最低点。汲取管4的下端伸入圆锥结构内，并且其进液口贴近最低点设置。
外瓶体5套设在容器3外，且外瓶体5的瓶口壁与容器3的开口处容器壁相互连接。外瓶体5的外底部开设弧面结构的半球形外瓶外底槽51。
在一个改进的实例中，外瓶体5与容器3均为玻璃体，两者一体成型设计。
基于与实施例1和2雷同的技术构思原理，本实施例3的药物流体分配器在制作时，预先在容器3内灌注药剂流体，装配上计量泵1，然后再加上封盖2轧盖密封固定。使用时，伴随着药剂流体的不断消耗，低余量下的药剂流体汇聚在圆锥结构的集液室内，并且越向下圆锥结构的横截面面积越小。此时，虽然药剂流体已经处于低余量，但由于进入圆锥结构的集液室后，横截面面积减小，流体的深度能够依然保持在较深的位置，进而完全覆盖汲取管4的进液口，继而在给药过程中避免气体的进入，实现足量给药，保持给药的均一性，排除不必要的用药风险。
同样的，本实施例3的药物流体分配器可通过外瓶体5作为稳定机构加强分配器竖立放置时良好的稳定性。并进一步通过外瓶外底槽51容置不平整的台面细小杂质，避免将容器本身顶起，进而保持容器3的竖立稳定放置。
实施例4：
本实施例提供一种右美托咪定鼻喷器，主要由右美托咪定鼻喷剂和药物流体分配器两部分组成。药物流体分配器的结构与实施例2所提供的药物流体分配器的结构相一致。数个右美托咪定鼻喷器的实现方式如以下实例所展示：
实例1：分别称取盐酸右美托咪定0.6mg、氯化钠70mg和苯扎氯铵0.2mg，添加适量纯化水溶解，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例2：分别称取盐酸右美托咪定1.2mg、氯化钠80mg和苯扎氯铵0.5mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至4.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例3：分别称取盐酸右美托咪定2.4mg、氯化钠90mg和苯扎氯铵0.75mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例4：分别称取盐酸右美托咪定2.4mg、氯化钠90mg和苯扎氯铵2mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例5：分别称取盐酸右美托咪定6mg、氯化钠90mg和苯扎氯铵2mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例6：分别称取盐酸右美托咪定6mg、氯化钠90mg和苯扎氯铵1mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至7，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例7：分别称取盐酸右美托咪定9mg、氯化钠100mg和苯扎氯铵1.25mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例8：分别称取盐酸右美托咪定10.8mg、氯化钠70mg和苯扎氯铵1.5mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至6，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例9：分别称取盐酸右美托咪定12mg、氯化钠80mg和苯扎氯铵1.75mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至6.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例10：分别称取盐酸右美托咪定14.4mg、氯化钠90mg和苯扎氯铵2mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至6，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例11：分别称取盐酸右美托咪定18mg、氯化钠100mg和苯扎氯铵2.5mg，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至6，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例12：分别称取盐酸右美托咪定24mg、氯化钠70mg、苯扎氯铵1.5mg和20mg羟丙甲纤维素，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至7，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例13：分别称取盐酸右美托咪定36mg、氯化钠80mg、苯扎氯铵1mg和30mg羟丙甲纤维素，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至4.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例14：分别称取盐酸右美托咪定42mg、氯化钠90mg、苯扎氯铵2mg和50mg羟丙甲纤维素，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至4，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例15：分别称取盐酸右美托咪定48mg、氯化钠100mg、苯扎氯铵2mg和70mg羟丙甲纤维素，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至6，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例16：分别称取盐酸右美托咪定70mg、氯化钠70mg、苯扎氯铵2.5mg和100mg羟丙甲纤维素，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例17：分别称取盐酸右美托咪定85mg、氯化钠100mg、苯扎氯铵1mg和150mg羟丙甲纤维素，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
实例18：分别称取盐酸右美托咪定160mg、氯化钠100mg、苯扎氯铵2.5mg和150mg羟丙甲纤维素，添加适量纯化水溶解，使用氢氧化钠或盐酸调节pH至6.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷器。
以下更为详尽的展示本发明实施例4的部分右美托咪定鼻喷器实施案例的效果验证试验例，以更清楚的说明本发明中关于右美托咪定部分的药剂稳定性强、起效快或生物利用度高等技术效果。
试验例1：稳定性考察试验
一、右美托咪定鼻喷器的制备
按照下表1中配方表，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，调节pH至规定值，分装入玻璃瓶，组装上定量泵，轧盖即得。每个配方分别生产80瓶，用作后续稳定性试验考察。
表1右美托咪定鼻喷剂配方表
注:“/”代表不添加该项物质。
二、稳定性考察
取配方1～6各生产批次，分别进行室温、加速实验、高温实验的稳定性考察，各考察项目的结果分别如下表2所示。
表2有关物质稳定性考察结果
注:“/”代表该时间点未检测该项指标。
三、结果分析
1.根据表2结果，配方1所对应鼻喷剂在室温条件10天和加速条件30天下，均无检出有关物质。即使是在高温条件30天实验下，配方1的有关物质含量仍在较低范围，最大单杂、总杂含量均明显优于其他配方。并且进一步的异构体、pH和渗透压方面考察，配方1所对应的鼻喷剂，在室温、加速、高温三个条件下，三个考察项目均显示较为稳定。
2.防腐剂的选用：
根据表1和2，防腐剂选用苯扎氯铵的配方1、4、6，有关物质明显低于其余配方。尤其是配方1，其在室温10天和加速实验30天均未检出有关物质，高温30天过程中虽检出了有关物质，但也仍在较低的范围内。进一步的，在有关物质方面，相比于仅添加了苯扎氯铵的配方1，额外添加了羟甲基纤维素的配方4的有关物质有所增加。继续额外添加了抗氧剂EDTA-2Na的配方6，其有关物质进一步明显增加。
相比于配方1、4和6，选用山梨酸钾为防腐剂的配方2、3、5，其有关物质显著增加，现有技术中揭示防腐剂山梨酸钾通常与EDTA-2Na联合使用，然而当额外添加了EDTA-2Na时(配方3)，以及额外添加了EDTA-2Na和羟甲基纤维素时(配方5)，总杂在加速10天即已超过1％，进一步的高温实验中更是达到了4.33％，显著超出了可控水平。
结合前述分析，可以得出令人预料不到的惊人发现，也就是防腐剂选用为苯扎氯铵时，右美托咪定鼻喷器的有关物质方面稳定性有了意料不到的显著提升。
另一方面，进一步关于防腐剂的含量稳定性考察实验中。山梨酸钾在室温、加速、高温条件下均发生明显降解，尤其是加速、高温条件下降解非常迅速。在其它变量一致的情况下(如配方1与配方2对比，配方5与配方6对比)，即使考察时间更长，配方中防腐剂苯扎氯铵的降解率也低于山梨酸钾。这也从另一个侧面印证了防腐剂选择苯扎氯铵给鼻喷剂的稳定性带来的显著提升。
3.抗氧剂，尤其是EDTA-2Na的选用：
通常情况下，为了保持药物稳定性，延长药品保质期，会在药品中添加一定量的抗氧剂/稳定剂。这是制药技术频繁使用的技术手段，在右美托咪定鼻喷剂相关研究领域，现有的技术披露也遵此规律。例如瑞克欧公司在CN104470516A中所披露的鼻内右美托咪定组合物。参见CN104470516A的[0099]段论述，以及其实施例1给出的具体配置过程“将纯水(USP)加至容器中。向水中混合无水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物、氯化钠、苯基乙醇和EDTA二钠直到溶解。”，该技术即披露了在右美托咪定鼻内制剂的产品中引入抗氧剂/稳定剂(EDTA二钠)。
然而，令人十分惊讶的，在一系列的对比实验中，本发明发明人发现，在右美托咪定鼻喷器产品研究领域中，抗氧剂(EDTA-2Na)的引入，非但不会提升右美托咪定鼻喷器的稳定性，反而会导致右美托咪定鼻喷器的稳定性显著降低，这与现有技术的披露是截然不同的。
具体的，有关物质考察项目中，参见表2。添加了EDTA-2Na的配方3相比于配方2，加速10天即显示总杂含量从0.1％上升至1.19％，上升了约11倍；最大单杂从0.05％上升至0.83％，上升了约16倍。高温10天更是显示总杂含量从0.03％上升至3.32％，上升了100多倍。也即通常与山梨酸钾配合使用的EDTA-2Na，在实践中与山梨酸钾配合使用时，却带来了有关物质杂质的意料不到的显著上升。另一种类防腐剂的对比，添加了EDTA-2Na的配方6相比于配方4，其有关物质也没有像现有技术的披露一样有所降低，也即从有关物质角度考虑，EDTA-2Na的引入也并未对鼻喷器的稳定性带来利好影响。
试验例2：大鼠药代动力学试验
一、鼻喷剂的配方及制备工艺
按照下表3比例，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，用氢氧化钠调节pH至5.0，分装入玻璃瓶，组装上定量泵，轧盖，加推钮，即得右美托咪定鼻喷剂。
表3右美托咪定鼻喷剂配方表
原辅料名称 用量
盐酸右美托咪定 35.5mg
氯化钠 1350mg
苯扎氯铵 30mg
苯乙醇 534.3mg
水 至150ml
二、动物实验过程
取上述右美托咪定鼻喷剂及市售盐酸右美托咪定注射液(2mL：200μg，江苏恒瑞医药股份有限公司)作为供试品，按下表4分别静脉、经鼻给予各组Sprague Dawley大鼠(SD大鼠)规定剂量的药物。各组于给药前及后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时经颈静脉采血0.3mL，进行血药浓度检测。
表4药代试验分组
注：给药浓度以右美托咪定计，注射液经生理盐水稀释后使用。
三、实验结果
将测得的血药浓度用Phoenix WinNonlin(v 6.4)作非房室模型分析，结果如下表5。
表5大鼠药代结果
四、结果分析
SD大鼠经鼻给予盐酸右美托咪定鼻喷剂后，绝对生物利用度达到83.8％，表明本发明所提供的盐酸右美托咪定鼻喷剂具有非常良好的生物利用度；经鼻组达峰时间(Tmax)仅为7.5分钟，表明该鼻喷剂可以快速吸收，快速起效，该特性对于临床上希望快速实现镇静效果是非常有利的。
试验例3：恒河猴药代动力学试验
一、供试品的制备、喷雾粒径检测及给药分组
取普通市售盐酸右美托咪定注射液，规格2mL；200mg，作为对照。
分别称取盐酸右美托咪定0.71mg、氯化钠90mg和苯扎氯铵1mg，添加适量纯化水溶解，调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，并安装上推钮轧盖即得供试品A。
分别称取盐酸右美托咪定12.8mg、氯化钠90mg和苯扎氯铵1mg，添加适量纯化水溶解，调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖并安装上推钮即得供试品B。
分别称取盐酸右美托咪定0.71mg、氯化钠90mg、苯扎氯铵1mg和羟丙甲纤维素100mg，添加适量纯化水溶解，调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖并安装上推钮即得供试品C。
分别称取盐酸右美托咪定2mg、氯化钠90mg、苯扎氯铵2mg和羟丙甲纤维素30mg，添加适量纯化水溶解，调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖并安装上推钮即得供试品D。
分别称取盐酸右美托咪定2mg、氯化钠90mg、苯扎氯铵2mg和羟丙甲纤维素50mg，添加适量纯化水溶解，调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖并安装上推钮即得供试品E。
分别称取盐酸右美托咪定2mg、氯化钠90mg、苯扎氯铵2mg和羟丙甲纤维素75mg，添加适量纯化水溶解，调节pH至5.5，添加纯化水滴定至10mL，得到右美托咪定鼻喷剂。分装入中硼硅玻璃瓶，组装上计量泵，轧盖并安装上推钮即得供试品F。
分别取上述供试品A、供试品C、供试品D、供试品E、供试品F，采用激光粒度仪检测Dv90(粒径值，即按体积百分数计，90％的颗粒粒径小于该数值)。检测方法为：样品除去盖帽，弃去1喷，等待5秒后，再弃去1喷，重复此操作至弃去8喷作为启动。照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015版四部通则0982)，将样品置于激光粒度仪触发器上，测定距离喷口3cm处连续3喷的喷雾粒径，记录每喷的Dv90及平均值，结果如下表6所示。
表6喷雾粒径检测结果
通过上表结果，控制羟丙基甲基纤维素浓度为0～10mg/ml，可控制喷雾粒径Dv90平均值为52～142μm。
选择供试品并以下表7的供试品种类、剂量和给药途径分别给予各组健康恒河猴，进行血药浓度的药代试验考察。
表7药代试验给药分组
注：给药浓度以右美托咪定计，注射液经生理盐水稀释后使用。
二、实验结果
各组健康恒河猴药代试验考察结果如下表8所示。
表8药代试验结果
三、结果分析
1.生物利用度：根据表8结果，盐酸右美托咪定鼻喷剂绝对生物利用度为48.3％～68.6％，也即本发明所提供的盐酸右美托咪定鼻喷剂具有稳定且良好的生物利用度；体内暴露量(AUC)随着剂量的升高而升高，暴露量升高倍数略高于剂量升高的倍数。
2.在相同给药剂量下，含有增稠剂的鼻喷剂配方(供试品C)的生物利用度略高于不含增稠剂的鼻喷剂配方(供试品A)，这与瑞克欧(CN104470516A一种鼻内右美托咪定组合物)中披露的“增粘剂的添加粘度降低会影响药物鼻内递送效果，……，使用可导致降低的右美托咪定血浆水平并因此在某些条件下省略”是截然不同的。也即增稠剂(增粘剂)在右美托咪定鼻喷剂中的使用是可行的。参见表6，可通过羟丙甲纤维素的添加量控制喷雾粒径的大小。喷雾粒径过小时，与鼻腔粘膜接触后吸收较快，但是其也带来鼻腔给药后与鼻腔粘膜粘附不强容易流淌的不舒适用药体验，另一方面，药剂的流淌也会造成药物流失的不可控风险，使得难以进行精确的定量给药。如本发明所述，适当增加羟丙甲纤维素的添加，提升对鼻腔粘膜的粘附作用，减少流淌发生，进而避免不可预估的药物流失，以实现更精确的定量给药控制。另一方面，随着羟丙甲纤维素的增加，喷雾粒径值提升，药物溶出减缓，药物的溶出持续时间延长。避免了多次鼻喷给药/或单次大剂量鼻喷给药，可能会伴随的药物快速吸收起效，血药浓度快速攀升，短时间内超出治疗窗口，带来用药风险的问题。进而通过喷雾粒径Dv90值大小的控制，获得长效缓释的临床用药效果，并在一定程度上提升生物利用度。
3.鼻喷剂与静脉注射具有相近的终末半衰期，表明其体内药代动力学特性相似，即体内暴露量相当的情况下预计可以达到与静脉给药相当的作用效果，这对于临床用药剂量、效应的控制具有重要的意义。
基于以上论述，本发明的实施例4所提供的右美托咪定鼻喷器，至少具有以下技术优势：
其一、本实施例4的右美托咪定鼻喷器依托本发明所提供的药物流体分配器结构设计，在低余量下仍能保持给药均一度和准确性，保障了用药安全。其二、本实施例4的右美托咪定鼻喷器充分针对鼻喷给药特点，切实可行的提供了一种适用的右美托咪定的新的鼻喷剂型，并具有良好的药代动力学特性。其三、本实施例4的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂组方简易，却具有很好的稳定性。其四、本实施例4的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂以苯扎氯铵为防腐成分，在鼻喷剂的稳定性提升，尤其是有关物质方面的控制取得了显著的进步和意料之外的技术效果。其五、本实施例4的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂，区别于现有技术相反的技术教导，本发明发现抗氧剂尤其是EDTA-2Na的添加，尤其是EDTA-2Na与山梨酸钾联用时的添加，反而对鼻喷剂的稳定性带来不利影响，基于此，排除抗氧剂后能够更进一步提升右美托咪定鼻喷剂的稳定性。其六、本实施例4的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂配方精简，能够在保证稳定性的前提下尽最大可能的降低鼻腔给药的刺激性，在药代试验中，恒河猴的给药研究过程中，动物给药当天及给药后均无局部、全身的不良反应，接受性良好。进一步的新西兰兔刺激性试验例显示：连续给药7天，一般状态良好，呼吸道局部、口腔黏膜大体解剖观察及组织病理学检查均未见明显异常。其七、进一步的试验证实，本实施例4的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂适用包材广泛。包材容器可选用低、中硼硅玻璃瓶，计量泵可选用行业内通用的定量泵。并在不同的包材组合下，均能保持良好的稳定性。其八、本实施例4的右美托咪定鼻喷器中的右美托咪定鼻喷剂适用pH广泛，并在体系pH为4～7的范围内，均亦能保持良好的稳定性。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。

Claims (18)

1.一种右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：
包含提高右美托咪定鼻喷剂制剂稳定性的有效量的苯扎氯铵，所述苯扎氯铵在右美托咪定鼻喷剂中的有效量浓度为0.02～0.25mg/mL；
所述右美托咪定鼻喷剂还包含药学上有效量的0.06～16mg/mL的盐酸右美托咪定和水；
所述鼻喷剂的pH为4～7；
所述右美托咪定鼻喷剂的喷雾粒径Dv90值为50～152.1μm。
2.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂的喷雾粒径Dv90值为52～142μm。
3.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂的喷雾粒径Dv90值为51～66μm或66～81μm或81～104μm或104～152.1μm。
4.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：所述鼻喷剂的pH为4、4.5、5、5.5、6、6.5或7。
5.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂包含药学上有效量的0.15～8.5mg/mL的盐酸右美托咪定。
6.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂还包含0～15mg/mL羟丙甲纤维素。
7.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂每揿释放2.5～650μg的右美托咪定。
8.根据权利要求7所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂每揿释放5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、75μg、100μg或125μg的右美托咪定。
9.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：还包含7～10mg/mL氯化钠或氯化钾。
10.根据权利要求1所述的右美托咪定鼻喷剂，其特征在于，包含：
盐酸右美托咪定，其含量浓度选自以下任意一种：0.06mg/mL、0.12mg/mL、0.24mg/mL、0.6mg/mL、0.71mg/mL、0.9mg/mL、1.08mg/mL、1.2mg/mL、1.44mg/mL、1.8mg/mL、2.4mg/mL、3.6mg/mL、4.2mg/mL、4.8mg/mL、7mg/mL、8.5mg/mL或16mg/mL；
氯化钠或氯化钾，其含量浓度选自以下任意一种：7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL；
苯扎氯铵，其含量浓度选自以下任意一种：0.02mg/mL、0.05mg/mL、0.075mg/mL、0.1mg/mL、0.125mg/mL、0.15mg/mL、0.175mg/mL、0.2mg/mL、0.25mg/mL；
羟丙甲纤维素，其含量浓度选自以下任意一种：0mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、7mg/mL、10mg/mL、15mg/mL；
和水。
11.一种提高制剂稳定性的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，包括保持给药均一度的药物流体分配器和权利要求1～10任一所述的右美托咪定鼻喷剂，
药物流体分配器包括：
容器(3)，其顶部设有开口，其容器内底壁(31)上设有一通过减小内横截面面积以提升同等体积下流体深度的集液室；
计量泵(1)，其安装设置于所述容器(3)的开口处；
汲取管(4)，其设置于所述容器(3)内，其顶端与所述计量泵(1)连接，其底部的进液口位于所述集液室内并接近所述集液室的底部设置；
所述容器(3)中装载有所述右美托咪定鼻喷剂。
12.根据权利要求11所述的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，所述容器内底壁(31)上设有一凹槽(32)，凹槽(32)内形成所述集液室。
13.根据权利要求12所述的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，所述凹槽(32)内的内横截面面积从上至下逐步减小。
14.根据权利要求12所述的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，所述凹槽(32)内设有一最低点，容器内底壁(31)从其外周侧至所述最低点平滑过渡。
15.根据权利要求12所述的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，所述凹槽(32)为上小下大的圆台结构，汲取管(4)底部的进液口穿过圆台结构的上部口径并接近圆台结构的底面设置，圆台结构口径处的侧壁接近汲取管(4)的侧壁设置但与汲取管(4)的侧壁间留有间隙，间隙的宽度为2～5mm。
16.根据权利要求12所述的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，所述凹槽(32)为台阶结构、圆锥结构、弧面结构、斜面结构、圆柱结构或上大下小的倒圆台结构。
17.根据权利要求12所述的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，所述凹槽(32)中的最低点位于容器内底壁(31)的中部或一侧侧部。
18.根据权利要求11～17任一所述的右美托咪定鼻喷器，其特征在于，还包括能够支撑维持所述容器(3)竖立放置的稳定机构；
所述稳定机构的一种可选实现形式为所述容器(3)的外底部向下延伸形成的一平壁，所述容器(3)竖立放置时，所述平壁与水平面平行；所述平壁的外底部设置有容器外底槽(34)；
所述稳定机构的另一种可选实现形式为外瓶体(5)，所述容器(3)的开口处容器壁与所述外瓶体(5)的瓶口壁连接设置，所述容器(3)的容器体位于所述外瓶体(5)的内部；所述外瓶体(5)的外底部设置有外瓶外底槽(51)；
所述外瓶体(5)与容器(3)一体成型；
所述计量泵(1)通过封盖(2)密封设置于容器(3)的开口处。
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