WO2012137932A1 - 外用組成物 - Google Patents

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Abstract

　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩、及び界面活性剤を含み、ｐＨが４～６である外用組成物を提供する。ＰＱＱ又はその塩を含む組成物に界面活性剤を添加すると、ＰＱＱ又はその塩の安定性が非常に悪くなるが、ＰＱＱ又はその塩と界面活性剤を含む組成物のｐＨを４～６に調整することにより、ＰＱＱ又はその塩の保存安定性が向上する。

Description

外用組成物
　本発明は、ピロロキノリンキノンを含み、化粧品、医薬部外品、又は医薬品として使用される外用組成物に関する。
　ピロロキノリンキノン（以下、「ＰＱＱ」と略称することがある）は、植物、生物、及び微生物など広く生物界に存在し、エネルギー獲得に必須である酸化還元の補酵素として機能している。
　ＰＱＱには、多くの生理活性があることが知られており、医薬品、医薬部外品、化粧品、又はサプリメントの有効成分としての使用が期待されている。このような生理活性として、活性酸素やラジカルの除去作用、細胞増殖促進作用、紫外線吸収作用、神経成長因子産生促進作用、脳機能改善作用、育毛作用、顔色改善作用、メラニン産生抑制及び美白作用、ミトコンドリア賦活作用、及び抗疲労作用などが知られている。
　また、ＰＱＱの製剤中での安定性を向上させるための試みが行われている。例えば、特許文献１は、ＰＱＱに類似した化合物であるオキサゾピロロキノリン、その塩、又はそのエステルが、活性酸素消去作用、メラニン合成抑制作用、及び過酸化脂質生成抑制作用などの生理活性を有するとともに、製剤中での安定性にも優れることを教えている。
　また、特許文献２、及び３は、ＰＱＱの特定のエステルが、メラニン産生抑制作用及びメラニン沈着抑制作用、並びに紫外線吸収作用などの生理活性を有すると共に、製剤中での安定性、及び安全性にも優れることを教えている。
特開平６－１００４２８ 特開平８－２０５１２ 特開平８－２０５８５
　本発明は、ピロロキノリンキノン又は薬学的の許容されるその塩（以下、「その塩」と略称することがある）を含む外用組成物であって、ＰＱＱ又はその塩の保存安定性に優れる組成物を提供することを課題とする。
　本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、ＰＱＱ又はその塩を含む組成物に界面活性剤を添加すると、ＰＱＱ又はその塩の安定性が非常に悪くなるとの知見を得た。また、ＰＱＱ又はその塩と界面活性剤を含む組成物のｐＨを４～６に調整することにより、ＰＱＱ又はその塩の保存安定性が向上することを見出した。
　本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の外用組成物を提供する。
項１．　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩、及び界面活性剤を含み、ｐＨが４～６である外用組成物。
項２．　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の濃度が、組成物の全量に対して１重量％以下である項１に記載の外用組成物。
項３．　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の濃度が、組成物の全量に対して０．００００１重量％以上である項１又は２に記載の外用組成物。
項４．　界面活性剤が、ＨＬＢ８以上の界面活性剤である項１～３の何れかに記載の外用組成物。
項５．　界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である項１～４の何れかに記載の外用組成物。
項６．　非イオン性界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル、グリセリンアルキルエーテル、及びアルキルグルコシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である項５に記載の外用組成物。
項７．　界面活性剤が、アニオン性界面活性剤である項１～４の何れかに記載の外用組成物。
項８．　アニオン性界面活性剤がグリセロリン脂質である項７に記載の外用組成物。
項９．　界面活性剤を、組成物の全量に対して、０．００１～１０重量％含む項１～８の何れかに記載の外用組成物。
項１０．　さらに、炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール、及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む項１～９の何れかに記載の外用組成物。
項１１．　炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール、及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種が、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール、ジグリセリン、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシグリコール）からなる群より選ばれる少なくとも１種である項１０に記載の外用組成物。
項１２．炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール、及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種の濃度が、組成物の全量に対して、０．０１～７０重量％である項１０又は１１に記載の外用組成物。
項１３．　さらに、炭素数２～５の１価アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む項１～１２の何れかに記載の外用組成物。
項１４．　炭素数２～５の１価アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種が、エタノール、プロパノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１３に記載の外用組成物。
項１５．炭素数２～５の１価アルコールの濃度が、組成物の全量に対して、０．０１～５０重量％である項１３又は１４に記載の外用組成物。
項１６．　さらに、ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩を含む項１～１５の何れかに記載の外用組成物。
項１７．　ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩の濃度が、組成物の全量に対して、０．０００１～１重量％である項１６に記載の外用組成物。
項１８．　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の１重量部に対して、ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩を、０．００１～１０００重量部含む項１６又は１７に記載の外用組成物。
項１９．　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩、及び界面活性剤を含む組成物のｐＨを４～６にする、この組成物中のピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の安定性向上方法。
項２０．　組成物中のピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の濃度が、組成物の全量に対して１重量％以下である項１９に記載の方法。
項２１．　組成物中のピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の濃度が、組成物の全量に対して０．００００１重量％以上である項１９又は２０に記載の方法。
項２２．　界面活性剤が、ＨＬＢ８以上の界面活性剤である項１９～２１の何れかに記載の方法。
項２３．　界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である項１９～２２の何れかに記載の方法。
項２４．　非イオン性界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル、グリセリンアルキルエーテル、及びアルキルグルコシドからなる群より選ばれる少なくとも１種である項２３に記載の方法。
項２５．　界面活性剤が、アニオン性界面活性剤である項１９～２２の何れかに記載の方法。
項２６．　アニオン性界面活性剤がグリセロリン脂質である項２５に記載の方法。
項２７．　組成物中の界面活性剤の濃度が、組成物の全量に対して、０．００１～１０重量％である項１９～２６の何れかに記載の方法。
項２８．　組成物が、さらに、炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール、及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む項１９～２７の何れかに記載の方法。
項２９．　炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール、及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種が、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール、ジグリセリン、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシグリコール）からなる群より選ばれる少なくとも１種である項２８に記載の方法。
項３０．組成物中の炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール、及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種の濃度が、組成物の全量に対して、０．０１～７０重量％である項２８又は２９に記載の方法。
項３１．　組成物が、さらに、炭素数２～５の１価アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む項１９～３０の何れかに記載の方法。
項３２．　炭素数２～５の１価アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種が、エタノール、プロパノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である項３１に記載の方法。
項３３．組成物中の炭素数２～５の１価アルコールの濃度が、組成物の全量に対して、０．０１～５０重量％である項３１又は３２に記載の方法。
項３４．　組成物が、さらに、ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩を含む項１９～３３の何れかに記載の方法。
項３５．　組成物中のＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩の濃度が、組成物の全量に対して、０．０００１～１重量％である項３４に記載の方法。
項３６．　組成物が、ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の１重量部に対して、ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩を、０．００１～１０００重量部含む項３４又は３５に記載の方法。
　化粧品、医薬部外品、及び医薬外用剤には、皮膚との馴染みを良くしたり、他成分の皮膚への浸透性を向上させるために界面活性剤が添加される場合がある。本発明者は、ＰＱＱ又はその塩を含む組成物に、界面活性剤を添加すると、ＰＱＱ又はその塩の保存安定性が非常に悪くなることを見出した。
　本発明組成物は、ｐＨが４～６であることにより、界面活性剤を含む組成物であるにもかかわらず、ＰＱＱ又はその塩が安定に保たれる。本発明により、化粧品、医薬部外品、及び医薬外用剤の成分として、ＰＱＱ又はその塩を実用できるようになった。
界面活性剤を含まない組成物中でのＰＱＱの安定性を示す図である。 界面活性剤、多価アルコール、及び低級アルコールを含む組成物中でのＰＱＱの安定性を示す図である。 界面活性剤、多価アルコール、及び低級アルコールを含む組成物中でのＰＱＱの安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。 界面活性剤を含む組成物中でのＰＱＱの安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。 界面活性剤、及び多価アルコールを含む組成物中でのＰＱＱの安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。 界面活性剤を含む組成物中でのＰＱＱの安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。 界面活性剤、及び多価アルコールを含む組成物中でのＰＱＱの安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。 界面活性剤、及び多価アルコールを含む組成物中でのＰＱＱの安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の外用組成物は、ＰＱＱ又はその塩、及び界面活性剤を含み、ｐＨが４～６の組成物である。
ＰＱＱ又はその塩
　ＰＱＱは動物、植物、及び細菌など多様な生物体内に存在するので、種々の生物から抽出できる。また、ＰＱＱは、市販品を購入できる。
　ＰＱＱの薬学的に許容されるその塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、及びリチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩などが挙げられる。塩の中では、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が好ましい。
　組成物中のＰＱＱ又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以下が好ましく、０．３重量％以下がより好ましく、０．１重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、化粧品、医薬部外品、医薬外用剤の通常使用量で、ＰＱＱ又はその塩の生理活性が十分に得られる。また、上記範囲であれば、製剤中での溶解性が良好で、また外用組成物としての外観という点において優れたものとなる。
界面活性剤
　界面活性剤は、他成分の皮膚への浸透を助けたり、組成物の皮膚への馴染みを良くしたりする目的で使用される場合が多い。また、洗浄成分として使用される場合もある。
　界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及び両性界面活性剤の何れも使用できる。
　非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、及びテトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；
　モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸グリセリンリンゴ酸のようなグリセリン脂肪酸エステル類；
　モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸ポリグリセリルのようなポリグリセリン脂肪酸エステル類；
　モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、及びグリセリン脂肪酸エステルのようなポリグリセリン脂肪酸類；
　モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ－４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ－５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような硬化ヒマシ油誘導体；
　モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、及びイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；
　ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；
　アルキルグルコシド；
　ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；並びに
　ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、及びＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
　また、例えば、レシチン（水素添加レシチンを含む）のようなグリセロリン脂質、ポリオキシアルキレンアルキル（又はアルケニル）エーテル硫酸塩、アルキル（又はアルケニル）硫酸塩、高級脂肪酸塩、エーテルカルボン酸塩、アミドエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸エステル塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、ポリオキシアルキレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アシル化イセチオン酸塩、及びアシル化タウレート等のアニオン性界面活性剤；　例えば、アルキレンオキサイドが付加していてもよい、直鎖又は分岐鎖の長鎖アルキル基を有するモノ又はジ長鎖アルキル第４級アンモニウム塩等のカチオン性界面活性剤；並びに
　例えば、カルボベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、及びアミドベタイン等の両性界面活性剤も使用することができる。
　界面活性剤は、組成物の皮膚への馴染みが良い点で、ＨＬＢが８以上、特に１０以上、中でも１２以上のものが好適である。ＨＬＢの上限値は、通常２０程度である。ＨＬＢが８以上の界面活性剤としては、例えば、以下のものが挙げられる。
　非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、及びテトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；
　モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸ポリグリセリルのようなポリグリセリン脂肪酸エステル類；
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ－４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ－５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような硬化ヒマシ油誘導体；
　モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、及びイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；
　ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；
　アルキルグルコシド；
　ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、及びポリオキシエチレンベヘニルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；並びに
　ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、及びＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤。
　アニオン性界面活性剤としては、レシチン、及び水素添加レシチンのようなグリセロリン脂質、ポリオキシアルキレンアルキル（又はアルケニル）エーテル硫酸塩、アルキル（又はアルケニル）硫酸塩、高級脂肪酸塩、エーテルカルボン酸塩、アミドエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸エステル塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、ポリオキシアルキレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アシル化イセチオン酸塩、及びアシル化タウレート等。
　カチオン性界面活性剤としては、アルキレンオキサイドが付加していてもよい、直鎖又は分岐鎖の長鎖アルキル基を有するモノ又はジ長鎖アルキル第４級アンモニウム塩等。
　両性界面活性剤としては、カルボベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、及びアミドベタイン等。
　中でも、非イオン性界面活性剤が好ましく、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、及びソルビタン脂肪酸エステル類がより好ましく、中でも、硬化ヒマシ油誘導体、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が好ましい。また、アニオン性界面活性剤も好ましく、中でも、グリセロリン脂質、特にレシチン（例えば、大豆由来レシチン）、及び水素添加レシチン（例えば、大豆由来レシチンに水素添加したもの）がより好ましい。
　界面活性剤は、１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
　組成物中の界面活性剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、界面活性剤の作用が十分に得られる。
　また、組成物中の界面活性剤の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩が安定に保たれ、また界面活性剤としての機能を十分に発揮すると共に、べとつきなどの使用感の悪化や皮膚への刺激が抑えられる。
多価アルコール・そのモノエーテル
　本発明の組成物は、多価アルコール及び／又はそのモノエーテルを含むことが好ましい。多価アルコール又はそのモノエーテルは、一般に、保湿剤として、化粧品や医薬外用剤に添加されているが、本発明者は、多価アルコール又はそのモノエーテルもＰＱＱ又はその塩の保存安定性を低下させることを見出した。従って、ＰＱＱ又はその塩、及び界面活性剤に加えて、多価アルコール及び／又はそのモノエーテルも含む組成物も本発明の好適な対象となる。
　多価アルコールとしては、例えば、炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコールを使用することができる。
　具体的には、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール（トリメチレングリコール）、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，４－ブタンジオール（テトラメチレングリコール）、２－ブテン－１，４－ジオール、１，５－ペンタンジオール（ペンタメチレングリコール）、１，２－ペンタンジオール、イソプレングリコール（イソペンチルジオール）、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、及びジプロピレングリコールなどの２価アルコール；グリセリン、及びトリメチロールプロパンなどの３価アルコール；並びにジグリセリン、ペンタエリスリトール、及び１，２，６－ヘキサントリオールなどの４価アルコール等が挙げられる。
　また、多価アルコールのモノエーテルとしては、例えば、炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール（例えば、上記例示したもの）のメチルエーテル、又はエチルエーテル等が挙げられる。
　中でも、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール、ジグリセリン、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシグリコール）が好ましく、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン、及びジグリセリンがより好ましい。
　多価アルコール又はそのモノエーテルは、１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
　組成物中の炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール及び／又はそのモノエーテルの含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、多価アルコール又はそのモノエーテルの作用が十分に得られる。
　また、組成物中の上記多価アルコール及び／又はそのモノエーテルの含有量は、組成物の全量に対して、７０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩が安定に保たれ、またベタツキのない良好な使用感の組成物になる。
低級アルコール
　本発明の組成物は、低級アルコールを含むことが好ましい。一般に、化粧品や医薬外用剤に添加されているが、本発明者は、低級アルコールもＰＱＱ又はその塩の保存安定性を低下させることを見出した。従って、ＰＱＱ又はその塩、及び界面活性剤に加えて、低級アルコールも含む組成物も本発明の好適な対象となる。
　低級アルコールとしては、例えば、炭素数が２～５の直鎖又は分岐鎖の１価のアルコールを使用することができる。１価の低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール（ｎ－アミルアルコール）、２－ペンタノール（ｓｅｃ－アミルアルコール）、２－ペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、及び２，２－ジメチル－１－プロパノール（ネオペンチルアルコール）が挙げられる。中でも、エタノール、プロパノール、及びイソプロピルアルコールが好ましい。
　低級アルコールは、１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
　組成物中の低級アルコールの含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、低級アルコールの作用が十分に得られる。
　また、組成物中の低級アルコールの含有量は、組成物の全量に対して、５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩が安定に保たれ、また皮膚刺激のない良好な使用感の組成物になる。
ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩
　本発明の組成物は、ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩を含むことが好ましい。ＥＤＴＡ又はその塩は、一般に、キレート化剤として、化粧品や医薬外用剤に添加されている。本発明の組成物にＥＤＴＡ又はその塩を配合することにより、ＰＱＱ又はその塩の安定性が一層向上する。
　ＥＤＴＡの塩としては、例えば、ＥＤＴＡのＮａ塩（２Ｎａ塩、３Ｎａ塩、４Ｎａ塩）、Ｋ塩（２Ｋ塩、３Ｋ塩、４Ｋ塩）、及びＣａ・Ｎａ塩（Ｃａ・２Ｎａ塩）などが挙げられる。これらは、水和物であってもよい。中でも、キレート作用が高いことから、ＥＤＴＡの塩が好ましく、ＥＤＴＡのＮａ塩、又はＫ塩がより好ましい。
　ＥＤＴＡ又はその塩は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
　本発明の外用組成物中のＥＤＴＡ又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以下が好ましく、０．７重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
　また、ＰＱＱ又はその塩の含有量と、ＥＤＴＡ又はその塩の含有量との比率（ＰＱＱ又はその塩：ＥＤＴＡ又はその塩）は、重量比で、１：０．００１～１０００が好ましく、１：０．０１～７００がより好ましく、１：０．１～１００がさらにより好ましい。
　ＥＤＴＡ又はその塩の含有量が上記範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の十分な安定性が得られると共に、皮膚への刺激が発生し難い組成物となる。
ｐＨ
　本発明の組成物のｐＨは４以上である。また、本発明の組成物のｐＨは６以下であり、好ましくは５．５以下であり、より好ましくは５以下である。
　本発明の組成物のｐＨは４～６であり、例えば、好ましくは４～５．５であり、より好ましくは４～５である。上記範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩が安定に保たれる。
製剤形態
　本発明の外用組成物は、ＰＱＱ又はその塩、及び界面活性剤、さらに必要に応じて、上記多価アルコール又はそのモノエーテルや低級アルコールを、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて添加剤と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の皮膚外用組成物とすることができる。
　医薬品用の皮膚外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、及びエアゾール剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。中でも、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、及びエアゾール剤が好ましく、クリーム剤、乳剤、及びゲル剤がより好ましい。
　医薬部外品又は化粧品用の皮膚外用組成物とする場合も、上記の医薬品と同様の形態にすることができる。また、それ以外にも、スティック剤、及び不織布に薬液を含浸させたシート剤等が挙げられる。中でも、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、及びシート剤が好ましく、クリーム剤、乳剤、及びゲル剤がより好ましい。
　クリーム剤、及び乳剤のように、油性基剤と水性基剤とを含む場合は、Ｗ／Ｏ型でもよく、Ｏ／Ｗ型でもよいが、Ｏ／Ｗ型が好ましい。
　水を含まない基剤の場合は、軟膏剤、並びに上記説明した低級アルコール、及び／又は上記説明した多価アルコールを基剤として含む液剤が好ましい。
　医薬部外品又は化粧品用の皮膚外用組成物とする場合の用途としては具体的には、例えば、化粧水、乳液、ジェル、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、マスク、ハンドクリーム、ボディローション、及びボディークリームのような基礎化粧料；並びに洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプー、シャンプー、リンス、及びトリートメントのような洗浄用化粧料などが挙げられる。
基剤又は担体
　基剤又は担体としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α－オレフィンオリゴマー、及び軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、及びシリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、及びベヘニルアルコールのような高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、及びホホバ油のようなエステル類；デキストリン、及びマルトデキストリンのような多糖類；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；上記説明した炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール；上記説明した低級アルコール；並びに水などの水系基剤などが挙げられる。
　中でも、多価アルコール、高級アルコール、炭化水素、エステル類、及びシリコーン油が好ましく、多価アルコールがより好ましい。
　本発明の組成物の好ましい例として、基剤として上記説明した多価アルコールを含むクリーム剤、ゲル剤、及び乳剤が挙げられる。
　基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
添加剤
　本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、酸化防止剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、及び／又はパール光沢付与剤等を添加することができる。
　酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール、トコフェロール誘導体、エリソルビン酸、及びＬ－システイン塩酸塩などが挙げられる。
　増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、並びにメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースのようなセルロース系増粘剤などが挙げられる。
　防腐剤、保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸およびその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、及びアルカンジオールなどが挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、及び硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、及びコハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムなど）、並びに有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、及びトリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、及びブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
　刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、及びアルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
その他の有効成分
　本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌成分、ビタミン類、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分、角質軟化成分、美白成分、及び収斂成分などが挙げられる。
　保湿成分としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、及びキトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、及びピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、及びリン脂質のような脂質；並びにカミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、及びシソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。
　抗炎症成分としては、例えば、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、及びε-アミノカプロン酸などが挙げられる。
　抗菌又は殺菌成分としては、例えば、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、イオウ、レゾルシン、エタノール、塩化ベンゼトニウム、アダパレン、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、グルコン酸クロルヘキシジン、及びパラフェノールスルホン酸亜鉛等が挙げられる。
　ビタミン類としては、例えば、レチノール誘導体（レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等）、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ－δ－トコフェリルレチノエート、α－トコフェリルレチノエート、及びβ－トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール、及びコハク酸ｄｌ－α－トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’－リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ－α－トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β－ブトキシエチル、及びニコチン酸１－（４－メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン－Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、及びジパルミチン酸Ｌ－アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ－オリザノール、ジベンゾイルチアミン、及びジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’－リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、及びプテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ－パンテサイン、Ｄ－パンテチン、補酵素Ａ、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、及びビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；並びにカルニチン、フェルラ酸、α－リポ酸、及びオロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
　アミノ酸又はその誘導体としては、例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β－アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ－アミノ酪酸、γ－アミノ－β－ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、及びクレアチン等が挙げられる。
　細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、及びε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、及びパントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、及び乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン；フラボノイド；サポニン；アラントイン；並びに感光素301号などが挙げられる。
　老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ－メチル－Ｌ－セリン、及びメバロノラクトン等が挙げられる。
　血行促進作用成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、及びトウモロコシ）に由来する成分；並びにグルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
　角質軟化成分としては、例えば、尿素、サリチル酸、グリコール酸、フルーツ酸、フィチン酸、及びイオウなどが挙げられる。
　美白成分としては、例えば、アスコルビン酸とその誘導体、アルブチン、及びトコフェロールなどが挙げられる。
　収斂成分としては、例えば、パラフェノールスルホン酸亜鉛、酸化亜鉛、メントール、及びエタノールなどが挙げられる。
　その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
容器
　ＰＱＱ又はその塩の保存安定性に優れる本発明の組成物は、使用目的及び用途に応じ、適宜選択した形状、材質の容器に収容し、使用することができる。容器形状としては、例えば、ボトルタイプ、チューブタイプ、ジャータイプ、スポイドタイプ、ディスペンサータイプ、スティックタイプ、パウチ袋、及びチアパックなどを例示できる。また、材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン（ＨＤＰＥ、ＬＤＰＥ、ＬＬＤＰＥ等）、ＡＢＳ樹脂、エチレンビニルアルコール樹脂、ポリスチレン、ガラス、及び金属（アルミ等）などを例示できる。また、これらの材料は、強度、柔軟性、耐候性、又は成分の安定性等を考慮し、各種コーティング処理を行ったり、これらの材料を例えば混合するなどして組み合わせたり、積層したりして、容器材料として用いることができる。また、当業者であれば、容器からの吐出量を制限、容器への付着性を軽減するために、容器のノズル及び製剤の溶出部の口径、材質を選択することができる。
使用方法
　本発明の外用組成物は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。即ち、１日数回（例えば、約１～５回、好ましくは１～３回）、１回当たり適量（例えば、約０．０５～５ｇ）を皮膚に塗布すればよい。また、ＰＱＱ又はその塩の１日使用量が、例えば約０．０００５～０．０５ｇ、好ましくは０．００１～０．０２ｇ、より好ましくは約０．００２～０．０１ｇとなるように組成物を塗布すればよい。
　また、塗布期間は、例えば約２週間～６ヶ月、好ましくは約１～６ヶ月間とすればよい。
　本発明の外用組成物は、ＰＱＱ又はその塩の生理活性を期待して、種々の皮膚疾患や皮膚トラブルを有する人に好適に使用できる。特に、シワ、タルミを有する人、肌のキメが乱れている人、敏感肌の人が好適な対象となる。また、皮膚トラブルの予防のため、正常な肌を有する人も好適な使用対象となる。
その他
　本発明は、ＰＱＱ又はその塩、及び界面活性剤を含む組成物のｐＨを４～６にする、ＰＱＱ又はその塩の安定性の向上方法を包含する。
　ＰＱＱ又はその塩の種類、その中の好ましいもの、及び組成物中のＰＱＱ又はその塩の含有量；界面活性剤の種類、その中の好ましいもの、及び組成物中の界面活性剤の含有量；並びに組成物の好ましいｐＨは、本発明の外用組成物の場合と同じである。
　また、外用組成物が、多価アルコール及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種、低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種、及び／又はＥＤＴＡ若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含むのが好ましいことも、本発明の外用組成物の場合と同じである。多価アルコール及びそのモノエーテル、低級アルコール、並びにＥＤＴＡ又はその塩の種類、それらの中の好ましいもの、組成物中のそれらの成分の含有量は、本発明の外用組成物の場合と同じである。
　また、本発明方法において、組成物は、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の皮膚外用組成物とすることができる。皮膚外用組成物の製剤形態は、本発明の外用組成物の場合と同じである。また、使用可能な基剤又は担体、添加剤、及びＰＱＱ又はその塩以外の有効成分、並びにそれらの好ましいものは、本発明の外用組成物の場合と同じである。
　また、組成物を収容する容器、及び組成物の使用方法は、本発明の外用組成物の場合と同じである。
　以下、本発明を、実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（１）界面活性剤を含まない組成物中でのＰＱＱの安定性の評価
　０．０１ｗ／ｗ％のＰＱＱ－２Ｎａを含有する水溶液を、コハク酸緩衝液（コハク酸－コハク酸二ナトリウム）及び希塩酸又は水酸化ナトリウムを用いて、各種ｐＨの試験液を調製した。各試験液のｐＨは、3.67、3.04、3.96、4.85、6.63、7.80、9.50に調整した。
　これらの試験液を、ガラス製のバイアル瓶に１０ｍＬずつ充填し、密封後６０℃にて１週間保存した。保存前と保存後のＰＱＱ－２Ｎａ含量をＨＰＬＣにて定量し、保存後のＰＱＱ－２Ｎａ残存率（％）を求めた。
　結果を図１に示す。図１から明らかなように、界面活性剤を含まない場合、ＰＱＱ－２Ｎａの保存安定性は良好であり、ｐＨの影響も受けなかった。
（２）ＰＱＱの安定性に及ぼす界面活性剤の影響
　下記表１の組成を有する参考試験例１、２のＰＱＱ－２Ｎａ溶液を調製し、ガラス製のバイアル瓶に１０ｍＬずつ充填し、密封後６０℃にて１週間保存した。保存前と保存後のＰＱＱ－２Ｎａ含量をＨＰＬＣにて定量し、保存後のＰＱＱ－２Ｎａ残存率（％）を求めた。結果を図２に示す。
　図２から明らかなように、界面活性剤、多価アルコール、低級アルコールを添加することにより、ＰＱＱ－２Ｎａが非常に不安定になったことが分かる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（３）界面活性剤・多価アルコール又はそのモノエーテル・低級アルコール存在下でのＰＱＱの安定性に及ぼすｐＨの影響
試験１
　下記表２の組成を有する実施例及び比較例の各組成物を調製した。
　これらの試験液を、ガラス製のバイアル瓶に１０ｍＬずつ充填し、密封後６０℃にて１週間保存した。保存前と保存後のＰＱＱ－２Ｎａ含量をＨＰＬＣにて定量し、保存後のＰＱＱ－２Ｎａ残存率（％）を求めた。結果を図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 ＨＣＯ－６０：ＮＩＫＫＯＬ社製、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
　界面活性剤、多価アルコール又はそのモノエーテル、低級アルコールなどの成分は、製剤の肌なじみを良くしたり、他成分の皮膚浸透性を向上させたり、保湿、防腐作用などを得るために配合される。これらの成分を含まない比較例１の溶液は、肌に塗布した際に製剤が概ね弾かれてしまい外用剤として好ましくなかった。
　しかし、図３から明らかなように、これらの成分の配合により試験液中のＰＱＱ－２Ｎａの安定性は著しく低下した。即ち、図３の比較例１と比較例２を対比すると、同程度のｐＨでありながら、比較例１の試験液に比べて、界面活性剤、多価アルコール、及び低級アルコールを含む比較例２の試験液は、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。また、ｐＨが６を超える比較例３、４の試験液のＰＱＱ－２Ｎａの安定性も非常に低かった。
　一方、界面活性剤、多価アルコール、及び低級アルコールを含んでいても、ｐＨ４～６の範囲内である実施例１、２の試験液は、界面活性剤、多価アルコール、及び低級アルコールを含まない比較例１の試験液と同程度にＰＱＱ－２Ｎａが安定であった。
　また、ＥＤＴＡ－２Ｎａを含む実施例２の試験液は、ＥＤＴＡ－２Ｎａを含まない実施例１の試験液より安定であった。
試験２
　下記表３の組成を有する実施例及び比較例の組成物を調製した。
　これらの試験液を、ガラス製のバイアル瓶に１０ｍＬずつ充填し、密封後６０℃にて１週間保存した。保存前と保存後のＰＱＱ－２Ｎａ含量をＨＰＬＣにて定量し、保存後の成分残存率（％）を求めた。結果を図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 ＨＣＯ－６０：ＮＩＫＫＯＬ社製、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
　図４から明らかなように、界面活性剤の配合により試験液中のＰＱＱ－２Ｎａの安定性は著しく低下した。即ち、図４の比較例５と比較例６を対比すると、同ｐＨでありながら、比較例５の試験液に比べて、界面活性剤を添加した比較例６の試験液は、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。また、ｐＨが６を超える比較例７の試験液のＰＱＱ－２Ｎａの安定性も非常に低かった。
　一方、界面活性剤を含んでいても、ｐＨ４～６の範囲内である実施例３、４の試験液はＰＱＱ－２Ｎａが安定であった。
試験３
　下記表４の組成を有する実施例及び比較例の組成物を調製した。
　これらの試験液を、ガラス製のバイアル瓶に１０ｍＬずつ充填し、密封後６０℃にて１週間保存した。保存前と保存後のＰＱＱ－２Ｎａ含量をＨＰＬＣにて定量し、保存後の成分残存率（％）を求めた。結果を図５、及び図６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 ＴＳ-１０ＭＶ：ＮＩＫＫＯＬ社製、ポリソルベート６０
　　　　　　（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン
　　　　　　（２０Ｅ．Ｏ．））
レシノールＳ-１０：ＮＩＫＫＯＬ社製、水素添加レシチン
　図５から明らかなように、界面活性剤、及び多価アルコールの配合により試験液中のＰＱＱ－２Ｎａの安定性は著しく低下した。即ち、図５の比較例８と比較例９を対比すると、同程度のｐＨでありながら、比較例８の試験液に比べて、界面活性剤、及び多価アルコールを添加した比較例９の試験液は、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。
　一方、界面活性剤、及び多価アルコールを含んでいても、ｐＨ４～６の範囲内である実施例５の試験液はＰＱＱ－２Ｎａが安定であった。
　図６から明らかなように、アニオン性界面活性剤の配合により試験液中のＰＱＱ－２Ｎａの安定性は著しく低下した。即ち、図６の比較例８と比較例１０を対比すると、同程度のｐＨでありながら、比較例８の試験液に比べて、アニオン性界面活性剤を添加した比較例１０の試験液は、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。
　一方、アニオン性界面活性剤を含んでいても、ｐＨ４～６の範囲内である実施例６の試験液はＰＱＱ－２Ｎａが安定であった。
試験４
　下記表５の組成を有する実施例及び比較例の組成物を調製した。
　これらの試験液を、ガラス製のバイアル瓶に１０ｍＬずつ充填し、密封後６０℃にて１週間保存した。保存前と保存後のＰＱＱ－２Ｎａ含量をＨＰＬＣにて定量し、保存後の成分残存率（％）を求めた。結果を図７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 ＴＩ-１０Ｖ：ＮＩＫＫＯＬ社製、イソステアリン酸ＰＥＧ－２０ソルビタン
　　　　　　（イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン
　　　　　　（２０Ｅ．Ｏ．））
ＴＯ-１０ＭＶ：ＮＩＫＫＯＬ社製、ポリソルベート８０
　　　　　　（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））
　図７から明らかなように、界面活性剤、及び多価アルコールの配合により試験液中のＰＱＱ－２Ｎａの安定性は著しく低下した。即ち、図７の比較例１１と比較例１２を対比すると、同程度のｐＨでありながら、比較例１１の試験液に比べて、界面活性剤、及び多価アルコールを添加した比較例１２の試験液は、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。
　一方、界面活性剤、及び多価アルコールを含んでいても、ｐＨ４～６の範囲内である実施例７の試験液はＰＱＱ－２Ｎａが安定であった。
　また、図７の比較例１１と比較例１３を対比すると、同程度のｐＨでありながら、比較例１１の試験液に比べて、界面活性剤、及び多価アルコールを添加した比較例１３の試験液は、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。
　一方、界面活性剤、及び多価アルコールを含んでいても、ｐＨ４～６の範囲内である実施例８の試験液はＰＱＱ－２Ｎａが安定であった。
試験５
　下記表６の組成を有する実施例及び比較例の組成物を調製した。
　これらの試験液を、ガラス製のバイアル瓶に１０ｍＬずつ充填し、密封後６０℃にて１週間保存した。保存前と保存後のＰＱＱ－２Ｎａ含量をＨＰＬＣにて定量し、保存後の成分残存率（％）を求めた。結果を図８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 Decaglyn1-SV：ＮＩＫＫＯＬ社製、ステアリン酸ポリグリセリル－１０
　　　　　　（モノステアリン酸ポリグリセリル）
　図８から明らかなように、界面活性剤、及び多価アルコールの配合により試験液中のＰＱＱ－２Ｎａの安定性は著しく低下した。即ち、図８の比較例８と比較例１４を対比すると、同程度のｐＨでありながら、比較例８の試験液に比べて、界面活性剤、及び多価アルコールを添加した比較例１４の試験液は、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。また、界面活性剤、及び多価アルコールを含み、ｐＨが６を超える比較例１５の試験液も、ＰＱＱ－２Ｎａの安定性が非常に低かった。
　一方、界面活性剤、及び多価アルコールを含んでいても、ｐＨ４～６の範囲内である実施例９の試験液はＰＱＱ－２Ｎａが安定であった。
処方例
　以下に、本発明の外用剤の処方例を示す。各成分の含有量の単位は、重量％である。
実施例1（乳液）
PQQ2Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.01
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　　0.4
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　0.2
1,3-ブチレングリコール　　　　　　　　　　　3
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　2 
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(HLB14)　 0.5
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　 　 0.05
メチルフェニルポリシロキサン　　　　　　　　3
pH調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
(pH5.5となるように調整する)
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100%
　調製した製剤をポリプロピレン素材のポンプ式ボトルに充填する。
実施例2（クリーム）
PQQ2Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.02
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　10
パルミチン酸イソプロピル　　　　　　　　　　10
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　5
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(HLB14)　 2
ステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　1
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　0.5
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　0.3
pH調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
(pH6.0となるように調整する)
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100%
　調製した製剤をポリエチレン素材のチューブ容器に充填する。
実施例3（化粧水）
PQQ2Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.01
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　5
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　5  
ポリオキシエチレン(80)硬化ヒマシ油(HLB15)　 0.2
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　0.05
pH調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
(pH4.0となるように調整する)
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100%
実施例4（美容液）
PQQ2Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.02
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　　0.3
1,3-ブチレングリコール　　　　　　　　　　　3 
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　2
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　0.05
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　5
ステアリン酸グリセリル(HLB12)　　　　　　　 0.2
pH調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
(pH5.0となるように調整する)
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100%
実施例5（クレンジング剤）
PQQ2Na　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.001
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体　　0.3
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　0.4
1,3-ブチレングリコール　　　　　　　　　　　5
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　5
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット(HLB14)　1
炭酸ジアルキル(C14,15)　　　　　　　　　　　5
トリエチルヘキサノイン　　　　　　　　　　　10
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　15
pH調整剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
(pH5.5となるように調整する)
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　100%
　本発明の外用組成物は、ＰＱＱ又はその塩を含み、保存安定性に優れるため、商品価値が高いものである。

Claims (7)

  1. 　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩、及び界面活性剤を含み、ｐＨが４～６である外用組成物。
  2. 　ピロロキノリンキノン又は薬学的に許容されるその塩の濃度が、組成物の全量に対して１重量％以下である請求項１に記載の外用組成物。
  3. 　界面活性剤が、ＨＬＢ８以上の界面活性剤である請求項１又は２に記載の外用組成物。
  4. 　界面活性剤の濃度が、組成物の全量に対して、０．００１～１０重量％である請求項１～３の何れかに記載の外用組成物。
  5. 　さらに、炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコール、及びそのモノエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む請求項１～４の何れかに記載の外用組成物。
  6. 　さらに、炭素数２～５の１価アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む請求項１～５の何れかに記載の外用組成物。
  7. 　さらに、ＥＤＴＡ又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む請求項１～６の何れかに記載の外用組成物。
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