WO2012020767A1 - ピロロキノリンキノンのゲル - Google Patents

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salt
pyrroloquinoline quinone
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solubility
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毅 三毛門
池本　一人
甫 清水
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三菱瓦斯化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a gel containing pyrroloquinoline quinone and a method for producing the same.
  • PQQ Pyrroloquinoline quinone
  • Non-Patent Document 1 Pyrroloquinoline quinone
  • PQQ is present not only in bacteria but also in eukaryotic molds and yeasts, and plays an important role as a coenzyme.
  • PQQ there are many cell growth promoting effects, anti-cataract effects, liver disease desired treatment effects, damage healing effects, anti-allergic effects, reverse transcriptase inhibitory effects and glyoxalase I inhibitory-anticancer effects by the recent years.
  • Physiological activity has been elucidated.
  • Non-patent Document 2 a crude PQQ product obtained by an organic chemical synthesis method (Non-patent Document 2) or a fermentation method (Patent Document 1) to chromatography, concentrating the PQQ section in the effluent, It can be obtained by crystallization by precipitation and drying (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 The crystal structure of this PQQ salt has been reported (Non-patent Document 3).
  • gelling agents used in the food and pharmaceutical fields are high molecular weight substances such as collagen, hyaluronic acid, agar, and carrageenan.
  • gelling agents that gel even with low molecular compounds have been reported (Non-patent Documents 4 and 5).
  • Non-patent Documents 4 and 5 there is no known low-molecular gelling agent that can be used in foods.
  • many polymer gelling agents are dissolved by heating and are often formed by cooling.
  • the present inventors mixed a pyrroloquinoline quinone salt and a dispersion medium at room temperature, and lowered the temperature of the resulting mixture by 10 ° C. or more to form a gel in which the pyrroloquinoline quinone salt forms a fibrous structure. It was found that can be obtained.
  • the salt of pyrroloquinoline quinone can form a gel without being dissolved in a dispersion medium (solvent) under predetermined conditions. The present invention is based on this finding.
  • the present invention is to provide a gel containing pyrroloquinoline quinone that can be easily gelled around room temperature and can be used in the food field, and a method for producing the same.
  • a gel comprising a salt of pyrroloquinoline quinone.
  • a pharmaceutical comprising the gel according to any one of (1) to (9), the dried body according to (10), or the fibrous structure according to (11).
  • a cosmetic comprising the gel according to any one of (1) to (9), the dried product according to (10), or the fibrous structure according to (11).
  • a gelling agent comprising a salt of pyrroloquinoline quinone.
  • the gel of the present invention is a novel low molecular gel that can be eaten.
  • a water-containing gel using PQQ can be provided.
  • gelation can be performed at room temperature or lower, which is advantageous in that treatment such as heating is not necessary.
  • it is advantageous in that it can provide a PQQ-containing liquid that becomes uniform even at a high concentration by gelation.
  • this gel has a different dissolution rate from the same amount of crystals and can control the solubility, so that it is used for foods, functional foods, pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. This is advantageous in that it can be done.
  • FIG. 1 shows an optical micrograph of a raw material PQQ disodium salt crystal.
  • FIG. 2 shows the result of X-ray diffraction of the raw material PQQ disodium salt crystal.
  • FIG. 3 shows an optical micrograph of a 1% gel.
  • FIG. 4 shows the X-ray diffraction of a 1% gel.
  • FIG. 5 shows an optical micrograph of a 2% gel.
  • FIG. 6 shows a photograph of a molded product with 5% gel.
  • FIG. 7 shows an optical micrograph of 5% gel.
  • FIG. 8 shows the X-ray diffraction of a 5% gel.
  • FIG. 9 shows the X-ray diffraction of the gel lyophilized product.
  • FIG. 10 shows an optical micrograph of a freeze-dried gel product.
  • FIG. 11 shows a scanning electron micrograph of a solid obtained by drying a 1% gel after washing with ethanol.
  • a gel containing a pyrroloquinoline quinone salt can be produced by reducing the solubility of the pyrroloquinoline quinone salt in a mixture of the pyrroloquinoline quinone salt and the dispersion medium.
  • a gel containing a salt of pyrroloquinoline quinone is a gel substantially composed of a salt of pyrroloquinoline quinone and a dispersion medium.
  • the salts of pyrroloquinoline quinone associate with each other to form a fibrous structure, and a dispersion medium is contained in the fibrous structure.
  • fibrous structure means a three-dimensional network structure formed by physical crosslinking of an aggregate formed by self-association of a pyrroloquinoline quinone salt by an interaction other than a covalent bond. That is, the gel of the present invention can be said to be a physical gel.
  • Non-covalent bonds include non-covalent bonds such as hydrogen bonds, ionic bonds, coordination bonds, ⁇ - ⁇ interactions (stacking), and hydrophobic interactions. It is.
  • the salt of pyrroloquinoline quinone used in the present invention is a salt of the structural formula represented by the following formula (1).
  • Examples of the salt of pyrroloquinoline quinone used in the present invention include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and ammonium salts of pyrroloquinoline quinone, with alkali metal salts being preferred.
  • the salt of pyrroloquinoline quinone may be used alone or in combination.
  • alkali metal salt of pyrroloquinoline quinone used in the present invention examples include sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, cesium, rubidium and the like. Preferably, it is a sodium salt.
  • the substitution number of the salt in the alkali metal salt of pyrroloquinoline quinone is 1 to 3, and any of a monoalkali metal salt, a dialkali metal salt, and a trialkali metal salt is preferable, but a dialkali metal salt is preferable.
  • a disodium salt is particularly preferable.
  • Disodium salt which is a needle-like crystal having a crystal structure represented by 9.1, 10.3, 13.8 ⁇ 0.4 ° at 2 ⁇ peaks using Cu K ⁇ radiation by powder X-ray diffraction as a raw material used Is preferred.
  • the crystallinity of the pyrroloquinoline quinone salt can be 0 to 100%, preferably 20 to 100%.
  • pyrroloquinoline quinone salt used in the present invention a commercially available salt can be obtained, and it can be produced by a known method.
  • the present invention is characterized in that PQQ itself can be gelled from a salt of PQQ and a dispersion medium (water), and can be produced without using a normal gelling agent. it can.
  • the gel is formed by the fibrous polymer chain spreading throughout the solution and holding the liquid.
  • Well-known examples are agar and collagen, where polymer chains retain water.
  • PQQ is a low-molecular substance and needs to be in a fibrous form before gelation.
  • PQQ is thought to be a fiber with molecular chains spread by noncovalent bonds.
  • the gelation method using this non-covalent bond is easily changed depending on conditions such as salt concentration, precursor, temperature, etc., the gel of the present invention can be produced as follows.
  • a gel comprising a pyrroloquinoline quinone salt can be produced by mixing a pyrroloquinoline quinone salt and a dispersion medium and reducing the solubility of the pyrroloquinoline quinone salt in the resulting mixture.
  • the temperature and pH of the mixture can be adjusted.
  • a pyrroloquinoline quinone salt and a dispersion medium are mixed, and the resulting mixture has a fibrous structure formed by associating pyrroloquinoline quinone salts with each other by lowering the temperature of the mixture by 10 ° C. or more.
  • a gel can be produced.
  • a gel having a fibrous structure formed by mixing pyrroloquinoline quinone salts with each other is prepared by mixing a pyrroloquinoline quinone salt and a dispersion medium and lowering the pH of the resulting mixture by 2 or more. be able to.
  • this fibrous structure becomes a solid gel containing a solvent.
  • the present invention is basically gelled in water, it is possible to replace the water contained in this gel with another. There is no problem even if the liquid is replaced with ethanol, propanol, butanol, oil or fat.
  • a water-containing gel but also a gel containing an organic solvent can be used.
  • examples of the dispersion medium used in the present invention include water, organic solvents (for example, ethanol, propanol, butanol, glycerin, propylene glycol, and the like), oils and fats, and the like, preferably water.
  • the dispersion medium is water, it can be a hydrous gel (hydrogel).
  • the mixing of the pyrroloquinoline quinone salt and the dispersion medium may be performed by adding the pyrroloquinoline quinone salt to the dispersion medium, adding the dispersion medium to the pyrroloquinoline quinone salt, or alternatively,
  • the salt of pyrroloquinoline quinone and the dispersion medium may be added to separate containers, but preferably the salt of pyrroloquinoline quinone can be added to the dispersion medium.
  • the concentration of the pyrroloquinoline quinone salt is preferably equal to or higher than the solubility.
  • “solubility” means the limit of solute dissolution in a solvent, and can be represented by the concentration of the solute in the saturated solution.
  • the solubility of the salt of pyrroloquinoline quinone can be appropriately determined depending on the temperature of the mixture.
  • the solubility of pyrroloquinoline quinone disodium is 0.299 g per 100 g of water at 25 ° C.
  • the weight concentration of the pyrroloquinoline quinone salt is preferably 0.5 to 70% by weight, more preferably 0.7 to 20% by weight. If it is less than this concentration, it will dissolve and not gel in the case of pure water. Further, if the concentration is higher than this range, it becomes clayy and it cannot be determined whether or not a gel state is formed. In order to increase the content of PQQ, it is possible to form a gel with a high concentration by adding a solid PQQ salt after gelation.
  • the weight concentration of the pyrroloquinoline quinone salt is preferably 0.7 to 20% by weight, more preferably 0.7 to 10% by weight when the temperature of the mixture is 20 to 50 ° C.
  • the pyrroloquinoline quinone salt and the dispersion medium can be mixed at ⁇ 30 to 150 ° C.
  • the temperature of the mixture can be 20-50 ° C, more preferably 20-40 ° C, and even more preferably 20-30 ° C.
  • the pH of the obtained mixture can be adjusted to pH 2-10.
  • the obtained mixture may be stirred.
  • Stirring can be carried out by subjecting to magnetic stirring, mechanical stirring, manual stirring, shaking stirring, etc., preferably mechanical stirring, manual stirring, and shaking stirring.
  • the temperature of the obtained mixture can be -20 to 100 ° C, more preferably -10 to 50 ° C. Increasing the temperature increases the solubility of PQQ and increases the amount of PQQ required to form gelled fibers. In addition, when the temperature is too low, the solubility of PQQ is too low, and the structural transformation necessary for fibrosis becomes slow. Further, the water freezes and gelation does not occur.
  • the temperature of the obtained mixture can be lowered from the original temperature by 10 ° C. or more, preferably 15 ° C. or more, more preferably 20 ° C. or more.
  • the temperature of the resulting mixture can also be lowered from the original temperature by 10 to 120 ° C., preferably 15 to 50 ° C.
  • the temperature of the mixture can be, for example, ⁇ 20 to 20 ° C. Preferably, it can be ⁇ 15 to 15 ° C., more preferably ⁇ 10 to 10 ° C.
  • the method for lowering the temperature of the mixture is not particularly limited.
  • the temperature can be lowered by placing the mixture in a refrigerator.
  • the mixture with the temperature lowered may be stirred.
  • Stirring can be carried out by subjecting to magnetic stirring, mechanical stirring, manual stirring, shaking stirring, etc., preferably mechanical stirring, manual stirring, and shaking stirring.
  • the mixture with the temperature lowered can be left as it is.
  • the time can be 0.5 minutes to 2 weeks, preferably 30 minutes to 1 week.
  • the pyrroloquinoline quinone salt and the dispersion medium can be mixed at a pH of 2 to 10.
  • the temperature of the obtained mixture can be ⁇ 30 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the obtained mixture may be stirred.
  • Stirring can be carried out by subjecting to magnetic stirring, mechanical stirring, manual stirring, shaking stirring, etc., preferably mechanical stirring, manual stirring, and shaking stirring.
  • the pH of the obtained mixture can be adjusted to pH 2-4. That is, the pH of the obtained mixture can be lowered from the original pH by 0.1 or more, preferably 0.2 or more, more preferably 0.3 or more. Since the solubility of the salt of pyrroloquinoline quinone can be decreased by changing the pH of the mixture (in particular, changing from pH 6 to 10 in the range of pH 2 to 4), the gel of the present invention can be produced.
  • the method for lowering the pH of the mixture is not particularly limited, and can be adjusted using, for example, an acidic substance (for example, hydrochloric acid) or an alkaline substance (for example, sodium hydroxide).
  • the mixture with lowered pH may be stirred.
  • Stirring can be carried out by subjecting to magnetic stirring, mechanical stirring, manual stirring, shaking stirring, etc., preferably mechanical stirring, manual stirring, and shaking stirring.
  • the mixture with lowered pH can be left as it is.
  • the time can be 0.5 minutes to 2 weeks, preferably 30 minutes to 1 week.
  • the gel of the present invention can thus be formed by linking fibers between molecules, and the formation can be performed at room temperature. Unlike conventional gelling agents such as agar, it does not need to be heated and melted.
  • PQQ molecules are formed by ionic bonds or hydrogen bonds with alkali metals.
  • concentration of PQQ is high, the original crystal structure is mixed in addition to the fiber structure that gels, but there is no particular problem if gelation occurs. Moreover, there is no problem even if PQQ powder is mixed with the substance once gelled.
  • Non-Patent Document 3 indicates that there is an intermolecular hydrogen bond or ionic bond in the disodium salt of PQQ, and the stacking of aromatic rings is also expected.
  • the fiberized PQQ has a structure different from that of a crystal, it is considered that a short repeating unit has a similar structure, and it is considered that an intermolecular bond is formed by the above-described intermolecular interaction.
  • the following formula (2) describes some of the expected connections between molecules.
  • the weight concentration of the pyrroloquinoline quinone salt is preferably 0.5 to 70% by weight, more preferably 0.7 to 20% by weight, even more preferably, based on the total gel weight. Is 0.7 to 10% by weight.
  • the gel of the present invention has a slower dissolution rate than the original crystal, and the dissolution rate can be changed only by performing a gelation operation without mixing a solubility control substance with PQQ. This is very effective as an advantage of suppressing denaturation and a technique of gradually releasing when mixed with other materials. This property is presumed to be due to the structure in which the PQQ molecule arrangement is hardly water-soluble during fiber formation.
  • the gel of the present invention can be used with a sustained release substrate.
  • the gel of the present invention can also control the dissolution rate by adjusting the pH.
  • the gel of the present invention can suppress dissolution under acidic conditions and can proceed with dissolution under neutral conditions.
  • a pyrroloquinoline produced by lowering the temperature of a mixture of a pyrroloquinoline quinone sodium salt and a dispersion medium at 20 to 40 ° C. by 10 ° C. or more to ⁇ 10 to 10 ° C.
  • a gel comprising a sodium salt of quinone and a method for producing the gel.
  • the weight concentration of the sodium salt of pyrroloquinoline quinone in the mixture is preferably 0.7 to 20% by weight, more preferably 0.7 to 10% by weight.
  • the pyrrolo produced by lowering the temperature of the mixture of the pyrroloquinoline quinone sodium salt and the dispersion medium, which is 20 to 40 ° C., to ⁇ 10 to 10 ° C. by 20 ° C. or more.
  • a gel comprising a sodium salt of quinoline quinone and a method for producing the gel.
  • the weight concentration of the sodium salt of pyrroloquinoline quinone in the mixture is preferably 0.7 to 20% by weight, more preferably 0.7 to 10% by weight.
  • a fibrous structure (fibrous substance) made of PQQ salt can be produced by drying the gel of the present invention.
  • the fibrous structure of the present invention can be produced by drying the gel of the present invention by a method such as freeze-drying, spray-drying, solvent substitution and heat drying.
  • the solid produced by drying this gel has a large surface area and is characterized by a fibrous shape, which is a substance that has a texture and appearance that is different from a normal powder, and is important in the fields of food, cosmetics and medicine. It can also be cast on a plate to form a film.
  • the fiber thickness of the fibrous structure of the present invention is 0.02 to 2000 ⁇ m, preferably 0.05 to 500 ⁇ m, more preferably 0.05 to 50 ⁇ m, and still more preferably 0.05 to 5 ⁇ m. can do.
  • the thickness of the fiber can be measured using a microscope (an electron microscope, an optical microscope, a probe, etc.).
  • the gel of the present invention can be mixed with sweeteners used in ordinary gel foods.
  • sweeteners monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, and artificial sweetener sugars can be mixed. Examples include fructose, glucose, galactose, sorbitol, xylitol, erythritol, trehalose, palatinit, aspartame, acesulfame K, sucralose, licorice extract, lacanca syrup, and honey.
  • Flavor, acidulant, salt, umami ingredient, fruit juice, fermented food, lipid, moisturizer, whitening agent, herbal extract, tea, coffee, emulsifier, glycerin, preservative, antibacterial agent, steroid, methyl salicylate, vitamin, indomethacin, etc. are required Add them according to your needs.
  • a gelling agent comprising a salt of pyrroloquinoline quinone can be provided.
  • a gel comprising a salt of pyrroloquinoline quinone.
  • the gel according to (1) wherein the salt of pyrroloquinoline quinone is 0.5 to 70% by weight.
  • the gel according to any one of (1) to (3) which contains a sweetener.
  • the gel according to any one of (1) to (4) which contains a polymer gelling agent.
  • a fibrous substance comprising a salt of pyrroloquinoline quinone.
  • a method for producing a gel comprising a salt of pyrroloquinoline quinone characterized by adding a salt of pyrroloquinoline quinone to water and stirring at 20 to 100 ° C, followed by cooling to 10 ° C or more or lowering the pH.
  • a food containing the gel according to any one of (1) to (5) A food containing the gel according to any one of (1) to (5).
  • a drug comprising the gel according to any one of (1) to (5).
  • a cosmetic comprising the gel according to any one of (1) to (5).
  • a medicine containing the fibrous substance according to (6) (12) A medicine containing the fibrous substance according to (6).
  • a cosmetic comprising the fibrous material according to (6).
  • powder X-ray diffraction (hereinafter referred to as XRD) is M18XCE manufactured by Mac Science Co., Ltd., Cu / tube voltage 40 kV / tube current 100 mA, divergence slit: 1 °, scattering slit: 1 ° , Receiving slit: 0.3 mm, scan speed: 4.000 ° / min, sampling width: 0.020 °.
  • the optical micrographs were taken with a NIKON microscope TE-2000S and a 40 ⁇ objective lens.
  • UV measurement was performed using a HITACHI U-2000 Spectrophotometer.
  • Comparative Example 1 Raw material pyrroloquinoline quinone disodium pyrroloquinoline quinone disodium (manufacturer: Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc., powder) was used. The result of observing pyrroloquinoline quinone disodium with an optical microscope is shown in FIG. The pyrroloquinoline quinone disodium used was a needle-like crystal and was found to be shorter than the gelled one (FIG. 1 and FIG. 3 described later). It was also found that it is a crystalline substance and is different from that forming a gel. The result of measuring pyrroloquinoline quinone disodium by XRD is shown in FIG. It was found to be a needle-like crystal having a crystal structure represented by 9.1, 10.3, 13.8 ⁇ 0.4 ° at 2 ⁇ peaks using Cu K ⁇ radiation.
  • Example 1 0.1 g of PQQ powder of 1% gel comparative example 1 was added to a 15 ml plastic centrifuge container, 10 ml of water was added, and the mixture was shaken at room temperature (about 25 ° C.). This was cooled in a refrigerator to 4 ° C., and then shaken and mixed. When stored in the refrigerator overnight, the whole turned into a uniform gel. The result of observation with an optical microscope is shown in FIG. It changed to a fiber shape that was longer than the original needle shape (FIGS. 1 and 3).
  • the gel was formed into a gel capable of holding the liquid by changing from a crystal to an amorphous structure in the gelation. Moreover, precipitation of PQQ solid was not seen by becoming a gel state, but it was uniform as a whole.
  • Example 2 2% gel The same operation as in Example 1 was performed. 0.2 g of the PQQ powder of Comparative Example 1 was added to a 15 ml plastic centrifuge container, 10 ml of water was added, and the mixture was shaken at room temperature (about 25 ° C.). This was cooled in a refrigerator to 4 ° C., and then shaken and mixed. When stored in the refrigerator overnight, the whole turned into a uniform gel. The result of observation with an optical microscope is shown in FIG. Fine fibers were formed. The fiber density increased as the concentration increased ( Figure 3)
  • Example 3 5% gel The same operation as in Example 1 was performed. 0.5 g of PQQ powder of Comparative Example 1 was added to a 15 ml plastic centrifuge container, 10 ml of water was added, and the mixture was shaken at room temperature (about 25 ° C.). This was cooled in a refrigerator to 4 ° C., and then shaken and mixed. When stored in the refrigerator overnight, the whole turned into a uniform gel. This was taken out from the container, cut into an appropriate length, put into a 9 cm petri dish, and the result of observation was shown in FIG. The gel was strong enough to maintain its shape. Further, as can be seen from the photograph, the gel became uniform as a whole, with no solid (PQQ) precipitated.
  • FIG. It was found to have a dense fibrous structure.
  • the result of measurement by XRD is shown in FIG. A peak derived from the original crystal structure was present together with an 8.3 ° peak similar to that in Example 1. That is, it was a gel in which the original crystal structure was slightly mixed with the fibrosis necessary for gelation. In the optical microscope, the original crystals are hardly mixed, and it is considered that the fibrous substance contains a structure close to the original crystals.
  • Example 4 Ethanol gel When the 5% gel prepared in Example 3 was dropped into a large excess of ethanol, the gel state was maintained. Ethanol penetrated into the interior by exchange by diffusion.
  • Example 5 Addition of sweetener When 10% of sorbitol was added as a powder to the 2% gel synthesized in Example 2, the gel structure was maintained and a gel having a sweetener could be prepared.
  • Example 6 and Comparative Example 2 Dissolution Test As Comparative Example 2, using the PQQ powder of Comparative Example 1 which is a raw material used in each Example, 1.3 mg of the PQQ powder was put in an acrylic cell for UV measurement. An additional 2 ml of water was added. As Example 6, 27 mg of the 5% gel prepared in Example 3 (corresponding to 1.35 mg of PQQ powder) was placed in an acrylic cell for UV measurement, and 2 ml of water was further added. Dissolution in water was followed at 450 nm absorption at room temperature. Absorbance measurement was performed for 1 hour, and the time from the slope of the concentration change until it completely dissolved was calculated. The results are shown in Table 1.
  • the dissolution rate of PQQ can be suppressed by gelation. From this, the PQQ gel can be expected to have an effect of suppressing reaction with other food ingredients. Moreover, according to this method, the solubility can be controlled without requiring a special coating technique or substance.
  • Examples 7 and 8 pH responsiveness (model of biological solubility) It was tested how the dissolution rate of the 5% gel changes with pH in the same manner as the solubility test of Example 6. Experiments were performed using artificial gastric juice and artificial intestinal fluid. The results are shown in Table 2. When artificial gastric juice was added, it did not dissolve beyond the amount initially dissolved, and the concentration in the solution did not increase. On the other hand, when artificial intestinal fluid was added, the amount of dissolution increased linearly and dissolved immediately upon stirring. From the above, it was found that the gel of the present invention is a gel whose dissolution rate changes with pH. It was also found that the gel of the present invention does not dissolve in water or gastric juice but dissolves in the intestine. This is preferable for oral administration because it does not dissolve in the stomach but dissolves in the intestine, so that it can avoid reaction with unnecessary food ingredients and has a property of dissolving in the intestine where absorption is performed. .
  • Example 9 Production of dried gel product The 1% gel prepared in Example 1 was frozen at 80 ° C. This was dried with a freeze dryer (model: EYELA FDU2100, manufacturer: Tokyo Rika Instruments) for 2 days, and finally decompressed to 8 pa, a fibrous solid was obtained. The result of measuring this individual by XRD is shown in FIG. 9, and the result of observation with an optical microscope is shown in FIG. The dried gel was found to be a solid that maintained the fibrous structure of the gel.
  • Example 10 and Comparative Example 3 Specific Surface Area Measurement
  • the powder of Comparative Example 1 and the 1% gel dried product of Example 9 were dried at 150 ° C. for 20 hours using Quantachrome Instruments AUTOSORB DEGASSER as a pretreatment.
  • Quantachrome Instruments Autosorb-6B was used as a measuring apparatus, and the specific surface area was obtained by BET method with N 2 adsorption.
  • the powder of Comparative Example 1 was 2.9 m 2 / g
  • the fibrous solid of the 1% gel dried product of Example 9 was 7 m 2 / g. From the above, it has been found that the surface area is increased by becoming fibrous.
  • a solid having a large surface area could be produced. Thereby, a fibrous solid can be made.
  • Comparative Example 4 0.5 g of PQQ powder of Comparative Example 1 was added to a 15 ml plastic centrifuge container, 10 ml of water was added, and the mixture was shaken at room temperature (about 25 ° C.). After 30 minutes at room temperature, the mixture became a heterogeneous solution due to the precipitation of the raw material crystals.
  • Example 12 Observation with an electron microscope The 1% gel prepared in Example 1 was washed with a large excess of ethanol, and after removing water, it was cast into an aluminum foil. This was dried under reduced pressure to obtain non-woven PQQ. This was observed with an S-3400N scanning electron microscope manufactured by Hitachi High-Tech. The result is shown in FIG. The thickness of the fibers was 0.15 to 1.5 ⁇ m, and most were thin fibers of 1 ⁇ m or less.
  • Example 13 0.01 g of agar (trade name: agarose (low electroosmosis), manufacturer: Nacalai Tex Co., Ltd.) was added to 10 ml of water and dissolved in a microwave oven. After cooling to about 40 ° C., 1 ml each of the 1% gel prepared in Example 1 was mixed. Cooled in the refrigerator overnight. It was gelled and fibers could be confirmed with an optical microscope.
  • agar trade name: agarose (low electroosmosis), manufacturer: Nacalai Tex Co., Ltd.
  • Example 14 0.01 g of gelatin (trade name: Zerice, manufacturer: Nitta Gelatin Co., Ltd.) was added to 10 ml of water at 75 ° C. and dissolved. After cooling to about 40 ° C., 0.5 ml each was mixed with the 1% gel prepared in Example 1. Cooled in the refrigerator overnight. It was gelled and fibers could be confirmed with an optical microscope.
  • gelatin trade name: Zerice, manufacturer: Nitta Gelatin Co., Ltd.
  • Comparative Example 5 0.01 g of agar and 0.01 g of PQQ disodium of Comparative Example 1 were added to 10 ml of water and heated using a microwave oven until boiling. At this time, PQQ disodium was completely dissolved. When this was cooled, it gelled. As a result of observation with an optical microscope, the red layer of PQQ was spherically dispersed in the agar, and the fiber structure was lost. From the above, it was found that this gel was gelled by agar and PQQ was not involved in gelation.

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Abstract

　本発明は、室温近辺で容易にゲル化可能で、食品分野でも有効なピロロキノリンキノンを含有するゲル及びその製造方法の提供を目的とする。本発明によれば、水にピロロキノリンキノンの塩を加えた後、温度調整またはｐＨ調整により溶解度を減少させることにより、ピロロキノリンキノン自身をゲル化剤として用いたピロロキノリンキノン含有ゲル及びその製造方法を提供する。

Description

ピロロキノリンキノンのゲル 関連出願の参照
　本特許出願は、２０１０年８月９日に提出された日本出願である特願２０１０－１７８３４９の利益を享受する。この先の出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、ピロロキノリンキノンを含有するゲルおよびその製造方法に関する。
　ピロロキノリンキノン（以下、ＰＱＱと表すことがある）は、新しいビタミンの可能性があることが提案されており（非特許文献１）、健康補助食品、化粧品などに有用な物質として注目を集めている。さらには、ＰＱＱは、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に存在し、補酵素としてとして重要な働きを行っている。また、ＰＱＱについては、近年までに細胞の増殖促進作用、抗白内障作用、肝臓疾患要望治療作用、損傷治癒作用、抗アレルギー作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラーゼＩ阻害―制癌作用など多くの生理活性が明らかにされている。
　ＰＱＱは、有機化学合成法（非特許文献２）又は発酵法（特許文献１）などの方法により得られるＰＱＱ粗生成物をクロイマトグラフィーに供し、流出液中のＰＱＱ区分を濃縮して、晶析により結晶化し、乾燥して得ることができる（特許文献２）。このＰＱＱ塩の結晶構造は報告されている（非特許文献３）。
　ところで、ＰＱＱを使用した食品、薬剤は、これまで溶液、粉体で提供されることが多く、ＰＱＱを使用したゲル状の物質に関しては知られていない。ゲル化した食品、薬は、その触感、取り扱いが液体と異なり、ゼリー、プリンを代表として広く使用されている。また、加齢や病気で嚥下（食物を飲み込むこと）機能が低下し、硬い錠剤を飲むことが困難になった人にもゼリー状は飲みやすいために使用が望まれている。ゲル状物質は、また、食品分野、化粧品、クロマトグラフィーだけでなく、身近な競技用靴、脱臭剤等にも使用されている。
　通常、食品や薬分野で使用されるゲル化剤は、コラーゲン、ヒアルロン酸、寒天、カラギーナンを代表とする高分子量の物質である。高分子化合物の他に、低分子化合物でもゲル化するゲル化剤が報告されている（非特許文献４，５）。しかし、低分子ゲル化剤については食品に使用できるような物質は知られていない。また、高分子ゲル化剤の多くは加温して溶解し、冷却して形成させることが多いが、食品分野で使用するには変質を避けるために室温付近でゲル化するものが求められている。
特開平１－２１８５９７号公報 特許第２０７２２８４号公報
nature, vol.422, 24April, 3003, p832 JACS, 第103巻,第5599～5600頁 (1981) JACS, 第111巻,第6822～6828頁 (1989) JACS, 第122巻,第11679～11691頁 (2000) Angew. Chem. Int. Ed, 第39巻, 第3447～3450頁 (2000)
　本発明者らは、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒とを室温で混合し、得られた混合物の温度を１０℃以上下げることにより、ピロロキノリンキノンの塩が繊維状構造を形成してなるゲルが得られることを見出した。本発明によれば、ピロロキノリンキノンの塩は、所定の条件下で、分散媒（溶媒）には溶解せずにゲルを形成することができる。本発明はこの知見に基づくものである。
　本発明は、室温近辺で容易にゲル化可能で、食品分野でも使用可能なピロロキノリンキノンを含有するゲルおよびその製造方法を提供することである。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）ピロロキノリンキノンの塩を含んでなる、ゲル。
（２）ピロロキノリンキノンの塩が、互いに会合して繊維状構造を形成することを特徴とする、（１）に記載のゲル。
（３）ピロロキノリンキノンの塩が、全ゲル重量に対して、０．５～７０重量％である、（１）または（２）に記載のゲル。
（４）塩が、ナトリウム塩である、（１）～（３）のいずれかに記載のゲル。
（５）ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合物において、ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げることにより製造される、（１）～（４）のいずれかに記載のゲル。
（６）混合物の溶解度を下げることが、混合物の温度を１０℃以上下げることにより行われる、（５）に記載のゲル。
（７）混合物の溶解度を下げることが、混合物のｐＨを０．１以上下げることにより行われる、（５）に記載のゲル。
（８）甘味料をさらに含んでなる、（１）～（７）のいずれかに記載のゲル。
（９）高分子ゲル化剤をさらに含んでなる、（１）～（８）のいずれかに記載のゲル。
（１０）（１）～（９）のいずれかに記載のゲルの乾燥体。
（１１）ピロロキノリンキノンの塩からなる、繊維状構造体。
（１２）（１）～（９）のいずれかに記載のゲル、（１０）に記載の乾燥体、または（１１）に記載の繊維状構造体を含んでなる、食品。
（１３）（１）～（９）のいずれかに記載のゲル、（１０）に記載の乾燥体、または（１１）に記載の繊維状構造体を含んでなる、医薬。
（１４）（１）～（９）のいずれかに記載のゲル、（１０）に記載の乾燥体、または（１１）に記載の繊維状構造体を含んでなる、化粧品。
（１５）ピロロキノリンキノンの塩を含んでなる、ゲル化剤。
（１６）ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合物において、ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げることを含んでなる、ピロロキノリンキノンの塩を含んでなるゲルの製造方法。
（１７）混合物の溶解度を下げることが、混合物の温度を１０℃以上下げることにより行われる、（１６）に記載の製造方法。
（１８）混合物の溶解度を下げることが、混合物のｐＨを０．１以上下げることにより行われる、（１６）に記載の製造方法。
　本発明のゲルは、食べることができる新規の低分子ゲルである。本発明によりＰＱＱを使用した含水ゲルを提供することができる。本発明によれば、室温以下でゲル化することができるため、加温等の処理が必要ない点で有利である。また、本発明によれば、ゲル化により高濃度でも均一になるＰＱＱ含有液を提供することができる点で有利である。さらに、本発明によれば、このゲルは同一量の結晶とは溶解速度が異なっており溶解性を制御することができるため、食品、機能性食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等に使用することができる点で有利である。
図１は、原料のＰＱＱジナトリウム塩結晶の光学顕微鏡写真を示す。 図２は、原料のＰＱＱジナトリウム塩結晶のＸ線回折の結果を示す。 図３は、１％ゲルの光学顕微鏡写真を示す。 図４は、１％ゲルのＸ線回折を示す。 図５は、２％ゲルの光学顕微鏡写真を示す。 図６は、５％ゲルでの成型品写真を示す。 図７は、５％ゲルの光学顕微鏡写真を示す。 図８は、５％ゲルのＸ線回折を示す。 図９は、ゲル凍結乾燥品のＸ線回折を示す。 図１０は、ゲル凍結乾燥品の光学顕微鏡写真を示す。 図１１は、1％ゲルをエタノール洗浄後乾燥した固体の走査電子顕微鏡写真を示す。
発明の具体的説明
　本発明によれば、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合物において、ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げることにより、ピロロキノリンキノンの塩を含んでなるゲルを製造することができる。
　「ピロロキノリンキノンの塩を含んでなるゲル」は、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒とから実質的になるゲルである。本発明のゲルにおいて、ピロロキノリンキノンの塩は、互いに会合して繊維状構造を形成し、該繊維状構造内に分散媒が含有される。
　本願明細書において「繊維状構造」とは、ピロロキノリンキノンの塩が共有結合以外の相互作用により自己会合して形成された会合体が物理架橋して形成される三次元網目構造を意味する。すなわち、本発明のゲルは物理ゲルといえる。共有結合以外の相互作用としては、水素結合、イオン結合、配位結合、π-π相互作用（スタッキング）、疎水性相互作用等の非共有結合が挙げられるが、特には、水素結合、イオン結合である。
　本発明で用いられるピロロキノリンキノンの塩は、下記式（１）で表される構造式の塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明において用いられるピロロキノリンキノンの塩としてはピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられるが、好ましくは、アルカリ金属塩である。ピロロキノリンキノンの塩は、単独で使用してもよいし、混合して使用してもよい。
　本発明において用いられるピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、セシウム、ルビジュウムなどの塩が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩である。ピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩における塩の置換数は、１～３であり、モノアルカリ金属塩、ジアルカリ金属塩、トリアルカリ金属塩のどれでも良いが、好ましくは、ジアルカリ金属塩である。ピロロキノリンキノンのアルカリ金属塩として、特に好ましくは、ジナトリウム塩である。
　より再現性良くゲル化させるには、結晶の形態のピロロキノリンキノンの塩を使用することができる。使用原料として粉末Ｘ線回折でＣｕ Ｋα放射線を用いた２θのピークで９．１、１０．３、１３．８±０．４°に代表される結晶構造を有する針状結晶であるジナトリウム塩が好ましい。
　結晶の形態のピロロキノリンキノンの塩を使用する場合、ピロロキノリンキノンの塩の結晶性は０～１００％とすることができるが、好ましくは、２０～１００％である。
　本発明において用いられるピロロキノリンキノンの塩は、市販されているものを入手することができるし、公知の方法により製造することができる。
　後述の実施例によれば、本発明は、ＰＱＱの塩と分散媒（水）からＰＱＱ自体をゲル化可能としたことが特徴であり、通常のゲル化剤を使用しなくとも製造することができる。
　一般的に、ゲルの形成は繊維状の高分子鎖が溶液全体に広がり、液体を保持することで行われる。よく知られる例は寒天、コラーゲンであり、高分子鎖が水を保持する。
　ＰＱＱは低分子であり、ゲル化するにはまず繊維状になることが必要になる。ＰＱＱは非共有結合により分子鎖が広がり繊維化していると考えられる。この非共有結合を利用するゲル化法は塩濃度、前駆体、温度等の状況によって変わりやすいが、本発明のゲルは、次のように製造することができる。
　ピロロキノリンキノンの塩と分散媒とを混合し、得られた混合物における、ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げることにより、ピロロキノリンキノンの塩を含んでなるゲルを製造することができる。ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げるために、混合物の温度やｐＨを調整することができる。具体的には、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒とを混合し、得られた混合物の温度を１０℃以上下げることにより、ピロロキノリンキノンの塩が互いに会合して形成された繊維状構造を有するゲルを製造することができる。あるいは、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒とを混合し、得られた混合物のｐＨを２以上下げることにより、ピロロキノリンキノンの塩が互いに会合して形成された繊維状構造を有するゲルを製造することができる。
　この繊維状構造を保持することができれば溶媒を含む固体であるゲルになる。本発明は基本的には水中でゲル化させるが、このゲルの中に含まれる水を他のものに置換することも可能である。液体としてエタノール、プロパノール、ブタノール、油脂等に置換しても問題がない。本発明は含水ゲルだけでなく、有機溶媒を含有したゲルにすることも可能である。
　すなわち、本発明において用いられる分散媒としては、水、有機溶媒（例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、グリセリン、プロピレングリコール等）、油脂等が挙げられるが、好ましくは、水である。分散媒が水の場合、含水ゲル（ヒドロゲル）とすることができる。
　ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合は、ピロロキノリンキノンの塩を分散媒に添加してもよいし、分散媒をピロロキノリンキノンの塩に分散媒に添加してもよいし、あるいは、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒とを別の容器に添加してもよいが、好ましくは、ピロロキノリンキノンの塩を分散媒に添加することができる。この時、ピロロキノリンキノンの塩の濃度は溶解度以上であることが好ましい。本願明細書において「溶解度」とは、溶質が溶媒に溶解する限度を意味し、飽和溶液中における溶質の濃度で表すことができる。ピロロキノリンキノンの塩の溶解度は、混合物の温度によって適宜決定することができる。例えば、ピロロキノリンキノンジナトリウムの溶解度は、２５℃の場合、水１００ｇに対して０．２９９ｇである。
　ピロロキノリンキノンの塩の重量濃度は、０．５～７０重量％で含まれることが好ましく、より好ましくは０．７～２０重量％である。この濃度より薄い場合、純水の場合等に、溶解してしまいゲル化しない。また、この範囲より高濃度である場合、粘土状になってしまい、ゲル状態を形成しているかどうかを判断できない。ＰＱＱの含有量を増やすために一旦ゲル化した後に、固体のＰＱＱの塩を加え、濃度の高いゲルを形成させることも可能である。ピロロキノリンキノンの塩の重量濃度は、好ましくは、混合物の温度が２０～５０℃の場合に、０．７～２０重量％、より好ましくは、０．７～１０重量％である。
　ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げるために混合物の温度を調整する場合は、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合は、－３０～１５０℃で行うことができる。好ましくは、混合物を室温以上の２０から１００℃で一部溶解する状況に置くことで元の結晶が溶解し、構造変換が起きやすくなる。より好ましくは、混合物の温度は、２０～５０℃、さらに好ましくは、２０～４０℃、さらにより好ましくは、２０～３０℃とすることができる。
　得られた混合物のｐＨは、ｐＨ２～１０とすることができる。
　得られた混合物は、攪拌されてもよい。攪拌は、磁気攪拌、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌等に供することにより実施することができるが、好ましくは、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌である。
　ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げるために、得られた混合物の温度は、－２０から１００℃、より好ましくは－１０から５０℃とすることができる。温度を高くするとＰＱＱの溶解度が上がり、ゲル化の繊維を形成させる為のＰＱＱの必要量が増加する。また、温度が低すぎる場合はＰＱＱの溶解度が下がりすぎて、線維化に必要な構造変換が遅くなる。また、水分が凍結してゲル化が起こらなくなる。
　すなわち、得られた混合物の温度は、元の温度から、１０℃以上、好ましくは、１５℃以上、より好ましくは、２０℃以上、下げることができる。得られた混合物の温度は、また、元の温度から、１０～１２０℃、好ましくは、１５～５０℃下げることができる。混合物の温度は、例えば、－２０から２０℃とすることができる。好ましくは、－１５から１５℃、より好ましくは、－１０から１０℃とすることができる。これにより溶解度が下がり、繊維状の固体ができることでゲル化が生じる。混合物の温度を下げる手法は特に限定されず、例えば、冷蔵庫に置くことで温度を下げることができる。
　温度を下げた混合物は、攪拌されてもよい。攪拌は、磁気攪拌、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌等に供することにより実施することができるが、好ましくは、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌である。
　温度を下げた混合物は、そのまま静置することができる。時間は、０．５分～２週間とすることができるが、好ましくは、３０分～１週間である。
　ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げるために混合物のｐＨを調整する場合は、ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合は、ｐＨ２～１０で行うことができる
　得られた混合物の温度は、－３０～１５０℃、好ましくは、２０～１００℃とすることができる。
　得られた混合物は、攪拌されてもよい。攪拌は、磁気攪拌、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌等に供することにより実施することができるが、好ましくは、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌である。
　ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げるために、得られた混合物のｐＨは、ｐＨ２～４とすることができる。すなわち、得られた混合物のｐＨは、元のｐＨから、０．１以上、好ましくは、０．２以上、より好ましくは、０．３以上、下げることができる。混合物のｐＨを変化（特には、ｐＨ６～１０からｐＨ２～４の領域に変化）させることでピロロキノリンキノンの塩の溶解度を減少させることができることから、本発明のゲルを製造することができる。混合物のｐＨを下げる手法は特に限定されず、例えば、酸性物質（例えば、塩酸等）やアルカリ性物質（例えば、水酸化ナトリウム等）を使用して調整することができる。
　ｐＨを下げた混合物は、攪拌されてもよい。攪拌は、磁気攪拌、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌等に供することにより実施することができるが、好ましくは、機械攪拌、手動攪拌、振とう攪拌である。
　ｐＨを下げた混合物は、そのまま静置することができる。時間は、０．５分～２週間とすることができるが、好ましくは、３０分～１週間である。
　本発明のゲルはこのように繊維化を分子間のつながりで作り、その形成が室温で加えることででき、従来の寒天のようなゲル化剤と異なり、加温して溶かす必要がない。
　ＰＱＱの分子間はアルカリ金属とのイオン結合や水素結合で形成されていると予想される。ＰＱＱの濃度が高い場合、ゲル化する線維構造以外に元の結晶構造も混ざった物質になるが、ゲル化が生じていれば特に問題がない。また、一旦ゲル化した物質にＰＱＱの粉末を混合しても問題がない。
　ＰＱＱが繊維に変化するためには分子鎖が伸びていると考えられるが、我々は以下のように考えている。非特許文献３に記載の結晶構造ではＰＱＱのジナトリウム塩においては分子間の水素結合、イオン結合が存在することが示されており、また、芳香環のスタッキングも予想される。繊維化したＰＱＱは結晶とは異なる構造ではあるが、短い繰り返し単位では類似構造をとっていると考えられ、前記の分子間の相互作用で分子間の結合を行っていると思われる。下記式（２）に、予想される分子間のつながりの一部を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　具体的には、以下の相互作用を介して会合すると考えられる：
－ピロロキノリンキノンのピリジン骨格の窒素原子と、別のピロロキノリンキノンのカルボン酸基の酸素原子との、アルカリ金属を介したイオン結合；
－ピロロキノリンキノンのピリジン骨格の窒素原子と、別のピロロキノリンキノンのキノンの酸素原子との、アルカリ金属を介したイオン結合；
－ピロロキノリンキノンのカルボン酸と別のピロロキノリンキノンのカルボン酸の酸素原子の水素結合；
－ピロロキノリンキノンと芳香環と別のピロロキノリンキノンの芳香環のπ-πスタッキング。
　本発明のゲルは、ピロロキノリンキノンの塩の重量濃度が、全ゲル重量に対して、０．５～７０重量％で含まれることが好ましく、より好ましくは０．７～２０重量％、さらに好ましくは、０．７～１０重量％である。
　本発明のゲルは元の結晶に比べ、溶解速度が遅くなっており、ＰＱＱに溶解性制御物質を混合することなく、ゲル化操作を行うだけで溶解速度を変化させることができる。これは他の物資と混合した場合において、変性するのを抑える利点や徐々に放出する技術として非常に有効である。この性質は繊維化の際にＰＱＱ分子の配列が水溶化しにくい構造になっているからと推測している。本発明のゲルは、徐放性基材と使用することができる。
　本発明のゲルは、また、ｐＨを調整することにより溶解速度を制御することができる。本発明のゲルは、酸性条件下では溶解を抑制することができ、中性条件下では溶解を進行させることができる。
　本発明の好ましい態様によれば、２０～４０℃であるピロロキノリンキノンのナトリウム塩と分散媒との混合物の温度を１０℃以上下げて－１０～１０℃とすることにより製造される、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩を含んでなるゲルおよびその製造方法である。ここで、混合物のピロロキノリンキノンのナトリウム塩の重量濃度は、好ましくは、０．７～２０重量％、より好ましくは、０．７～１０重量％である。
　本発明のより好ましい態様によれば、２０～４０℃であるピロロキノリンキノンのナトリウム塩と分散媒との混合物の温度を２０℃以上下げて－１０～１０℃とすることにより製造される、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩を含んでなるゲルおよびその製造方法である。ここで、混合物のピロロキノリンキノンのナトリウム塩の重量濃度は、好ましくは、０．７～２０重量％、より好ましくは、０．７～１０重量％である。
　本発明のゲルを乾燥させることでＰＱＱの塩からなる繊維状構造体（繊維状物質）を製造することができる。
　本発明の繊維状構造体は、本発明のゲルを凍結乾燥、スプレードライ乾燥、溶媒置換後に加熱乾燥等の方法で乾燥することにより製造することができる。このゲルを乾燥して作る固体は表面積が大きく、繊維状である特徴があり、それにより食感、見た目が通常の粉末とことなる物質であり食品、化粧品や薬の分野で重要である。また、これを板の上にキャストしてフィルム状にすることも可能である。
　本発明の繊維状構造体の繊維の太さは、０．０２～２０００μｍ、好ましくは、０．０５～５００μｍ、より好ましくは、０．０５～５０μｍ、さらにより好ましくは、０．０５～５μｍとすることができる。本発明において、繊維の太さは、顕微鏡（電子顕微鏡、光学顕微鏡、プローブ等）を用いて測定することができる。
　本発明のゲルは食べることができることから、通常のゲル状食品に使用される甘味料を混合することもできる。甘味料として単糖、二糖、オリゴ糖、人工甘味料糖を混合することができる。フルクトース、グルコース、ガラクトース、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、パラチニット、アスパルテーム、アセスルファムK、スクラロース、カンゾウエキス、ラカンカ水あめ、蜂蜜等が挙げられる。
　ゲルの性状を改善するのに通常の高分子ゲル化剤を混合することも可能である。よく使用されるのはゼラチン、寒天、カラギーナン、コラーゲン、フコイダン、ヒアルロン酸、コンニャク、グルコマンナン、ペクチン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ジェランガム、澱粉、卵白等である。これらの混合はゲル化した状態に混合してもよく、また、同時にゲル化させてもよい。
　食品、化粧品等の製品化には、それに必要なその他の成分は必要に応じて添加できる。香料、酸味料、塩、うまみ成分、果汁、発酵食品、脂質、保湿剤、美白剤、ハーブエキス、お茶、コーヒー、乳化剤、グリセリン、防腐剤、抗菌剤、ステロイド、サリチル酸メチル、ビタミン、インドメタシン等必要に応じて加えればよい。
　これらの混合物を形成させる場合、ＰＱＱのゲルを壊さない範囲で加えることが望ましく、室温以下の条件で混合することが好ましい。ＰＱＱが完全に溶解する条件にすることは好ましくなく、そのような場合、ゲル化ではなく、結晶、アモルファスとして析出する危険性がある。
　食品、医薬、化粧品の用途で使用する場合、衛生面で注意することは当然で無菌的な環境、例えば、クリーンルームで製造することが望ましい。
　本発明によれば、ピロロキノリンキノンの塩を含んでなるゲル化剤を提供することができる。
　本発明によれば、また、以下の発明も提供される。
（１）ピロロキノリンキノンの塩から成るゲル。
（２）ピロロキノリンキノンの塩が０．５から７０重量％であることを特徴する（１）に記載のゲル。
（３）ピロロキノリンキノンのナトリウム塩から成ることを特徴とする（１）又は（２）に記載のゲル。
（４）甘味料を含有する（１）～（３）のいずれかに記載のゲル。
（５）高分子ゲル化剤を含有する（１）～（４）のいずれかに記載のゲル。
（６）ピロロキノリンキノンの塩から成る繊維状物質。
（７）水にピロロキノリンキノンの塩を加え２０から１００℃で撹拌した後、１０℃以上冷却するか若しくはpHを下げることを特徴とするピロロキノリンキノンの塩から成るゲルの製造方法。
（８）（１）～（５）のいずれかに記載のゲルを含む食品。
（９）（１）～（５）のいずれかに記載のゲルを含む薬。
（１０）（１）～（５）のいずれかに記載のゲルを含む化粧品。
（１１）（６）に記載の繊維状物質を含む食品。
（１２）（６）に記載の繊維状物質を含む薬。
（１３）（６）に記載の繊維状物質を含む化粧品。
　実施例及び比較例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
　本実施例および比較例では、粉末Ｘ線回折（以下、ＸＲＤと記す）は、株式会社マックサイエンス製Ｍ１８ＸＣＥで、Ｃｕ／管電圧４０ｋＶ／管電流１００ｍＡ、発散スリット：1°、散乱スリット：1°、受光スリット：０．３ｍｍ、スキャンスピード：4.000°／ｍｉｎ、サンプリング幅：0.020°で行った。
　本実施例および比較例では、光学顕微鏡写真は、ＮＩＫＯＮ製顕微鏡ＴＥ－２０００Ｓを使用し、対物レンズ４０倍で撮影した。
　本実施例および比較例では、ＵＶ測定は、ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｕ－２０００　Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを使用して測定した。
比較例１：原料ピロロキノリンキノンジナトリウム
　原料としてピロロキノリンキノンジナトリウム（製造元：三菱ガス化学株式会社、粉末）を使用した。ピロロキノリンキノンジナトリウムを光学顕微鏡で観察した結果を図１に示した。使用したピロロキノリンキノンジナトリウムは針状の結晶であり、ゲル化したものよりも短いことが分かった（図１および後述の図３）。また、結晶性の物質であり、ゲルを形成しているものとは異なっていることが分かった。ピロロキノリンキノンジナトリウムをＸＲＤで測定した結果を図２に示した。Ｃｕ Ｋα放射線を用いた２θのピークで９．１、１０．３、１３．８±０．４°に代表される結晶構造を有する針状結晶であることが分かった。
実施例１：１％ゲル
　比較例１のＰＱＱ粉末０．１ｇを１５ｍｌのプラスチック製遠心分離用容器に加え、水１０ｍｌ加え、室温で振って混合した（約２５℃）。これを冷蔵庫で冷却して４℃になった後、さらに振って混合した。一晩、冷蔵庫に保存すると全体が均一なゲル状に変化した。これを光学顕微鏡で観察した結果を図３に示した。元の針状よりも長くなった繊維状に変化していた（図１および図３）。
　このゲル状物質をＸＲＤで測定した結果、図４に示す構造になっていた。ピークは８．２°に強く表れ、回折のピークが減少していることから、結晶構造が変化し、元の構造から変化してアモルファスに近い構造になっていると予想される。
　これらの分析結果から、ゲル化の際には結晶からアモルファスに近い構造に変化した繊維状になることで液体を保持できるゲルになったと考えられる。また、ゲル状態になることでＰＱＱ固体の沈殿は見られず、全体に均一であった。
実施例２：２％ゲル
　実施例１と同様の操作を行った。比較例１のＰＱＱ粉末０．２ｇを１５ｍｌのプラスチック製遠心分離用容器に加え、水１０ｍｌ加え、室温で振って混合した（約２５℃）。これを冷蔵庫で冷却して４℃になった後、さらに振って混合した。一晩、冷蔵庫に保存すると全体が均一なゲル状に変化した。これを光学顕微鏡で観察した結果を図５に示した。細かい繊維が形成されていた。濃度が高くなると繊維密度が高くなった（図３）
実施例３：５％ゲル
　実施例１と同様の操作を行った。比較例１のＰＱＱ粉末０．５ｇを１５ｍｌのプラスチック製遠心分離用容器に加え、水１０ｍｌ加え、室温で振って混合した（約２５℃）。これを冷蔵庫で冷却して４℃になった後、さらに振って混合した。一晩、冷蔵庫に保存すると全体が均一なゲル状に変化した。これを容器から取り出し、適当な長さに切って９ｃｍのシャーレに入れて観察した結果を図６に示した。形状を維持できる強固なゲルになっていた。また、写真でもわかるようにゲルは内の固体（ＰＱＱ）は沈降しない全体として均一なものになった。
　さらに光学顕微鏡で観察した結果を図７に示した。高密度な繊維状の構造をとっていることが分かった。ＸＲＤで測定した結果を図８に示した。実施例１と同様の８．３°のピークとともに元の結晶構造に由来するピークが存在した。すなわち、ゲル化に必要な線維化とともに元の結晶構造がわずかに混合したゲルになっていた。光学顕微鏡では元の結晶は殆ど混ざっておらず、繊維状の物質が元の結晶に近い構造を含んでいると考えられる。
実施例４：エタノールゲル
　実施例３で作製した５％ゲルを大過剰のエタノール内に落としたところ、ゲル状態は維持されていた。拡散による交換でエタノールが内部に浸透した。
実施例５：甘味料添加
　実施例２で合成した２％ゲルに１０％分のソルビトールを粉末で加えたところ、ゲル構造は維持され、甘味料を有するゲルを作成することができた。
実施例６および比較例２：溶解試験
　比較例２として、各実施例で使用した原料である比較例１のＰＱＱ粉末を用い、ＵＶ測定用のアクリル製セルに該ＰＱＱ粉末１．３ｍｇを入れ、さらに２ｍｌの水を加えた。
　実施例６として、実施例３で作製した５％ゲル２７ｍｇ（ＰＱＱ粉末１．３５ｍｇ相当）をＵＶ測定用のアクリル製セルに入れ、さらに２ｍｌの水を加えた。
　室温で４５０ｎｍの吸収で水への溶解を追跡した。吸光度測定を１時間行い、濃度変化の傾きからすべて溶けるまでの時間を計算した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　この結果から、ゲル化を行うことでＰＱＱの溶解速度を抑えることができることが分かった。このことから、ＰＱＱゲルは、その他の食品成分との反応を抑える効果が期待できる。また、この方法によれば、特殊なコーティング技術や物質を必要とせずに溶解性を制御することができる。
実施例７および８：ｐＨ応答性（生体の溶解性のモデル）
　実施例６の溶解性試験と同様の方法で５％ゲルの溶解速度がｐＨでどのように変化するかを試験した。人工胃液と人工腸液を使用して実験を行った。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　人工胃液を添加した場合ははじめに溶解した量以上には溶けださず、溶液内の濃度は上昇しなかった。一方、人工腸液を添加した場合は直線的に溶解量が上昇し、攪拌するとすぐに溶けた。
　以上のことから、本発明のゲルは、ｐＨにより溶解速度の変化するゲルであることが分かった。また、本発明のゲルは、水や胃液では溶解せず、腸で溶解することがわかった。これは経口投与の場合、胃では溶解せず、腸で溶解するため、不必要な食品成分との反応を避けることができ、また、吸収が行われる腸で溶解する性質を有しており好ましい。
実施例９：ゲル乾燥物の製造
　実施例１で作製した１％ゲルを８０℃で凍結した。これを凍結乾燥器（機種：ＥＹＥＬＡ　ＦＤＵ２１００、製造元：東京理化器械）で２日間乾燥し、最終的には８paまで減圧したところ、繊維状の固体が出来た。この個体をＸＲＤで測定した結果を図９に、光学顕微鏡で観察した結果を図１０にそれぞれ示した。ゲル乾燥物が、ゲルの線維構造を維持した固体であることが分かった。
実施例１０および比較例３：比表面積測定
　比較例１の粉末および実施例９の１％ゲル乾燥物に対し、前処理としてQuantachrome Instruments社 AUTOSORB DEGASSERを使用し１５０℃、２０時間乾燥した。測定装置は　Quantachrome Instruments社 Autosorb-6Bを使用し、Ｎ２吸着でBET法を用いて比表面積を出した。
　その結果、比較例１の粉末が２．９ｍ２／ｇであったのに対し、実施例９の１％ゲル乾燥物の繊維状の固体は７ｍ２／ｇであった。
　以上のことから、繊維状になることで表面積が大きくなることが分かった。本発明のゲルを使用することで表面積の大きな固体を作ることができた。これにより繊維状の固体の作ることができる。
比較例４
　比較例１のＰＱＱ粉末０．５ｇを１５ｍｌのプラスチック製遠心分離用容器に加え、水１０ｍｌ加え、室温で振って混合した（約２５℃）。室温で３０分後、混合液は原料結晶が沈降して不均一な溶液になった。
実施例１２：電子顕微鏡観察
　実施例１で作製した１％ゲルを大過剰のエタノールで洗浄し、水を除いた後、アルミホイルにキャストした。これを減圧乾燥して不織布状のＰＱＱを得た。これを日立ハイテク製　Ｓ－３４００Ｎ　走査電子顕微鏡で観察した。その結果を図１１に示す。繊維の太さは０．１５から１．５μｍであり、殆どが１μｍ以下の細い繊維であった。
実施例１３
　寒天（商品名：アガロース（低電気浸透）、製造元：ナカライテクス株式会社）０．０１ｇを水１０ｍｌに加え、電子レンジで溶解した。約４０℃まで冷却し、実施例１で作成した１％ゲルと１ｍｌずつ混合した。冷蔵庫で１晩冷却した。ゲル化しており、光学顕微鏡で繊維が確認できた。
実施例１４
　ゼラチン（商品名：ゼライス、製造元：新田ゼラチン株式会社）０．０１ｇを７５℃の水１０ｍｌに加え、溶解した。約４０℃まで冷却し、実施例１で作成した１％ゲルと０．５ｍｌずつ混合した。冷蔵庫で１晩冷却した。ゲル化しており、光学顕微鏡で繊維が確認できた。
比較例５
　寒天０．０１ｇと比較例１のＰＱＱジナトリウム０．０１ｇを水１０ｍｌに加え、電子レンジを用いて沸騰するまで加熱した。この時、ＰＱＱジナトリウムは完全に溶解した。これを冷却するとゲル化した。光学顕微鏡で観察した結果、ＰＱＱの赤い層は寒天中に球状に分散しており、繊維構造はなくなっていた。以上のことから、このゲルは寒天によるゲル化でＰＱＱはゲル化に関わっていないことが分かった。

Claims (18)

  1. 　ピロロキノリンキノンの塩を含んでなる、ゲル。
  2. 　ピロロキノリンキノンの塩が、互いに会合して繊維状構造を形成することを特徴とする、請求項１に記載のゲル。
  3. 　ピロロキノリンキノンの塩が、全ゲル重量に対して、０．５～７０重量％である、請求項１または２に記載のゲル。
  4. 　塩が、ナトリウム塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載のゲル。
  5. 　ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合物において、ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げることにより製造される、請求項１～４のいずれか一項に記載のゲル。
  6. 　混合物の溶解度を下げることが、混合物の温度を１０℃以上下げることにより行われる、請求項５に記載のゲル。
  7. 　混合物の溶解度を下げることが、混合物のｐＨを０．１以上下げることにより行われる、請求項５に記載のゲル。
  8. 　甘味料をさらに含んでなる、請求項１～７のいずれか一項に記載のゲル。
  9. 　高分子ゲル化剤をさらに含んでなる、請求項１～８のいずれか一項に記載のゲル。
  10. 　請求項１～９のいずれか一項に記載のゲルの乾燥体。
  11. 　ピロロキノリンキノンの塩からなる、繊維状構造体。
  12. 　請求項１～９のいずれかに記載のゲル、請求項１０に記載の乾燥体、または請求項１１に記載の繊維状構造体を含んでなる、食品。
  13. 　請求項１～９のいずれかに記載のゲル、請求項１０に記載の乾燥体、または請求項１１に記載の繊維状構造体を含んでなる、医薬。
  14. 　請求項１～９のいずれかに記載のゲル、請求項１０に記載の乾燥体、または請求項１１に記載の繊維状構造体を含んでなる、化粧品。
  15. 　ピロロキノリンキノンの塩を含んでなる、ゲル化剤。
  16. 　ピロロキノリンキノンの塩と分散媒との混合物において、ピロロキノリンキノンの塩の溶解度を下げることを含んでなる、ピロロキノリンキノンの塩を含んでなるゲルの製造方法。
  17. 　混合物の溶解度を下げることが、混合物の温度を１０℃以上下げることにより行われる、請求項１６に記載の製造方法。
  18. 　混合物の溶解度を下げることが、混合物のｐＨを０．１以上下げることにより行われる、請求項１６に記載の製造方法。
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