JP2014131994A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ピロロキノリンキノン又はその塩を含む外用組成物であって、ピロロキノリンキノン又はその塩の安定性に優れる組成物を提供する。
【解決手段】(a)ピロロキノリンキノン又はその塩、並びに(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む外用組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ピロロキノリンキノンを含み、化粧品、医薬部外品、又は医薬品として使用される外用組成物に関する。

ピロロキノリンキノン（以下、「ＰＱＱ」と略称することがある）は、植物、動物、及び微生物など広く生物界に存在し、エネルギー獲得に必須である酸化還元の補酵素として機能している。
ＰＱＱには、多くの生理活性があることが知られており、医薬品、医薬部外品、化粧品、又はサプリメントの有効成分としての使用が期待されている。このような生理活性として、活性酸素及びラジカルの消去作用、細胞増殖促進作用、紫外線吸収作用、神経成長因子産生促進作用、脳機能改善作用、育毛作用、顔色改善作用、メラニン産生抑制又は美白作用、ミトコンドリア賦活作用、及び抗疲労作用などが知られている。

一方で、ＰＱＱは非常に高い反応性を示すため、製剤を調製する際の配合成分の種類によっては、ＰＱＱ分解が促進されるなど非常に不安定であることが知られている。例えば、ＰＱＱは、アミノ酸、ペプチド、及びタンパク質などのアミノ基含有物質と容易に反応し、その構造内にイミダゾール骨格を形成してイミダゾロピロロキノリン（imidazolopyrroloquinoline）化合物になることが報告されている（非特許文献１、２）。
また、ＰＱＱは、光安定性が悪く、特に、紫外線照射によって分解が促進される。

ＰＱＱの分解により、製剤中のＰＱＱ含量が低下すると、ＰＱＱの所期の効果が得られない。また、ＰＱＱの分解により、製剤が桃色から黄色に変色したり、製剤の性状が変化して使用感に悪影響を及ぼす場合がある。例えば、クリームや乳液では、製剤の変色、液だれ、成分の分離などが発生し、視覚的に、また使用感の点で、商品の価値を損ねる。

このため、ＰＱＱを含む製剤は、通常、遮光容器に保存されている。
また、ＰＱＱに加えて、ＰＱＱの分解を促進する成分を含む製剤の場合は、ＰＱＱを含む組成物と、ＰＱＱの分解を促進する成分を含む組成物とを別々の容器に収容し、使用時に２液を混合する２液タイプの容器に収容することで、ＰＱＱの分解を回避することが試みられている。
また、ＰＱＱの安定化剤として、ピロ亜硫酸ナトリウム等が配合されることもあるが、ピロ亜硫酸ナトリウムは経時的な組成物の変臭を招くことがある。

このように、従来試みられている方法は、製剤化の自由度が著しく制限されたり、容器のコストが高くなったりするなど、商品化に難点がある。

Characterization of imidazopyrroloquinoline compounds synthesized from coenzyme PQQ and various amino acids.,BioFactors vol.5 No.2, P75-81, 1995/1996 Adduct formation of pyrroloquinol

本発明は、ＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩（以下、「その塩」と略称することがある）を含む外用組成物であって、ＰＱＱ又はその塩の安定性に優れる組成物を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、ＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩を含む組成物に、(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の成分を添加することにより、ＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩の安定性が向上することを見出した。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の外用組成物を提供する。
項１． (a)ピロロキノリンキノン又はその塩、並びに(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む外用組成物。
項２． ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドが、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、及び／又はポリオキシプロピレンメチルグルコシドである項１に記載の外用組成物。
項３． 天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩が、キサンタンガム、カラギーナンである項１又は２に記載の外用組成物。
項４． ハイドロキノンの誘導体が、アルブチンである項１〜３の何れかに記載の外用組成物。
項５． (a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を０．００１〜５０００重量部含む項１〜４の何れかに記載の外用組成物。
項６． (b)成分がポリオキシアルキレンアルキルグルコシドを含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドを０．１〜５０００重量部含む項１〜５の何れかに記載の外用組成物。
項７． (b)成分がアセチル化ヒアルロン酸、又はその塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)アセチル化ヒアルロン酸、又はその塩を０．００１〜５００重量部含む項１〜６の何れかに記載の外用組成物。
項８． (b)成分が天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩を０．１〜１０００重量部含む項１〜７の何れかに記載の外用組成物。
項９． (b)成分がトラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩を０．１〜５００重量部含む項１〜８の何れかに記載の外用組成物。
項１０． (b)成分がハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩を０．１〜５００重量部含む項１〜９の何れかに記載の外用組成物。
項１１． ピロロキノリンキノン又はその塩の組成物中の濃度が、組成物の全量に対して、１重量％以下である項１〜１０の何れかに記載の外用組成物。

トラネキサム酸、及びハイドロキノンは美白作用を有するために、また、ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、及びアセチル化ヒアルロン酸は保湿作用を有するために、また、天然水溶性高分子は組成物に適度な粘性を与えるために、それぞれ化粧品などの外用組成物の成分として汎用されている。本発明によれば、これらの汎用の成分を加えるだけで、簡単にＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩の安定性を向上させることができる。具体的には、ＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩の分解を抑制し、組成物中のＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩の含有量低下や、組成物の変色を抑制できる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の外用組成物は、(a)ＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩、並びに(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii) ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む組成物である。

(a)ＰＱＱ又は薬学的若しくは生理学的に許容されるその塩
ＰＱＱは動物、植物、及び細菌など多様な生物体内に存在するので、種々の生物から抽出できる。また、ＰＱＱは、市販品を購入できる。
ＰＱＱの塩は、薬学的又は生理学的に許容される塩であればよく、ナトリウム塩、カリウム塩、及びリチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩などが挙げられる。塩の中では、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が好ましい。

組成物中のＰＱＱ又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、化粧品、医薬部外品、医薬外用剤の通常使用量で、ＰＱＱ又はその塩の生理活性が十分に得られる。
また、組成物中のＰＱＱ又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、１重量％以下が好ましく、０．３重量％以下がより好ましく、０．１重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、製剤中での溶解性が良好で、また外用組成物としての外観という点において優れたものとなる。

(b)成分
外用組成物中の(b)成分の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、外用組成物中の(b)成分の含有量は、組成物の全量に対して、２０重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、使用感のよい組成物（製剤）を調製することができる。

また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対する(b)成分の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、０．００１重量部以上が好ましく、０．０１重量部以上がより好ましく、０．１重量部以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対する(b)成分の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、５０００重量部以下が好ましく、１０００重量部以下がより好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好である。

トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩
トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩は、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で使用されるものであれば特に制限されずに使用できる。
トラネキサム酸の誘導体としては、塩酸トランス−４−（トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸のようなトラネキサム酸の二量体；トラネキサム酸のエステル体；トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミド、トランス−４−（ｐ−メトキシベンゾイル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のようなトラネキサム酸のアミド体等が挙げられる。

トラネキサム酸のエステル体としては、例えば、トラネキサム酸ラウリルエステル、トラネキサム酸ミリスチルエステル、トラネキサム酸セチルエステル及びトラネキサム酸ステアリルエステルのようなトラネキサム酸と高級（炭素数６〜１８）アルコールとのエステル；４−（トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４’−ヒドロキシフェニルエステルのようなトラネキサム酸とハイドロキノンのエステル；２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸のようなトラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル等が挙げられる。中でも、ＰＱＱ又はその塩の安定
性がより良好になる点で、トラネキサム酸と高級アルコールとのエステルが好ましく、トラネキサム酸セチルエステル、及びトラネキサム酸ステアリルエステルが特に好ましい。

また、トラネキサム酸エステルの塩としては、薬学的又は生理学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩等の無機塩、α-ヒドロキシ酸（グリコール酸、乳酸、クエン酸等）、長鎖脂肪酸（パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸等）等の有機酸との塩が挙げられる。

トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

(b)成分にトラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩が含まれる場合、外用組成物中のトラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、外用組成物中のトラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ベタツキが生じない。

また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するトラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するトラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩の含有量比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、５００重量部以下が好ましく、３００重量部以下がより好ましく、２５０重量部以下がさらにより好ましく、２００重量部以下が最も好ましい。この範囲であれば、トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩の生理活性が十分に得られる。また、製剤中での溶解性が良好である。

ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩
ハイドロキノン、又はその誘導体は、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で使用されるものであれば特に制限されずに使用できる。
ハイドロキノン誘導体としては、配糖体が好適に例示できる。配糖体の糖部分としては、Ｌ−アラビノ−ス、Ｄ−キシロ−ス、Ｄ−リボ−ス、Ｄ−キシルロ−ス、Ｄ−リキソ−ス、Ｄ−リブロ−ス等の五炭糖；Ｄ−グルコ−ス、Ｄ−ガラクト−ス、Ｄ−マンノ−ス、Ｄ−タガト−ス、Ｄ−フルクト−ス、Ｌ−ソルボ−ス、Ｄ−タガト−ス、Ｄ−プシコ−ス等の六炭糖；Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ糖などを挙げることができる。また、配糖体の糖部分は糖誘導体であってもよく、ウロン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−イズロン酸等、並
びにそれらのメチル化合物、及びアセチル化合物などを挙げることができる。
ハイドロキノン配糖体は常法に従い、ハイドロキノンと対応する糖より誘導できる。例えば、ハイドロキノン配糖体の１種であるアルブチンは、ハイドロキノンとグルコ−スからなる溶液に、β−グルコシダ−ゼを添加して酵素反応により合成することができる（例えば、特開平０５−１７６７８５を参照）。

ハイドロキノン又はその誘導体の塩としては、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示できる。

ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

(b)成分にハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩が含まれる場合、外用組成物中のハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、外用組成物中のハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、４重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、トラネキサム酸およびその誘導体又はその塩の生理活性が十分に得られる。また、製剤中での溶解性が良好である。

また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましい。ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、５００重量部以下が好ましく、４００重量部以下がより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましく、１００重量部以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ベタツキが生じない。

ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド
ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドは、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で使用されるものであれば特に制限されずに使用できる。
ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドにおいて、グルコース１分子当たりのアルキル基の置換数は、１〜１２が好ましく、１〜４がより好ましく、１がさらに好ましい。アルキル基の炭素数は、１〜６が好ましく、１〜４がより好ましい。グルコース１分子が複数のアルキル基で置換されている場合、アルキル基の種類は同じでもよく異なっていてもよい。
また、ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドにおいて、グルコース１分子当たりのポリアルキレンオキサイド基の置換数は、２〜８が好ましく、２〜４がより好ましく、４がさらに好ましい。グルコース１分子が複数のポリアルキレンオキサイド基で置換されている場合、ポリアルキレンオキサイド基の種類は同じでもよく異なっていてもよい。アルキレンオキサイドは、炭素数１〜５が好ましく、２〜３がより好ましい。グルコース１モル当たりのアルキレンオキサイドの平均付加モル数は、合計で、５〜４０モルが好ましく、５〜３０モルがより好ましく、１０〜２０モルがさらにより好ましい。

ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドの具体例としては、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、ポリオキシエチレンプロピレンメチルグルコシド等のポリオキシアルキレンメチルグルコシド；ポリオキシエチレンエチルグルコシド、ポリオキシプロピレンエチルグルコシド、ポリオキシエチレンプロピレンエチルグルコシド等のポリオキシアルキレンエチルグルコシド；ポリオキシエチレンプロピルグルコシド、ポリオキシプロピレンプロピルグルコシド、ポリオキシエチレンプロピレンプロピルグルコシド等のポリオキシアルキレンプロピルグルコシドなどが挙げられる
。中でも、保湿性に優れる点で、ポリオキシアルキレンメチルグルコシドが好ましく、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、及びポリオキシプロピレンメチルグルコシドが好ましく、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドがより好ましい。

ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドは、グルコースをアルキル化し、さらにアルキレンオキサイドを付加重合させることにより得ることができる。
また、市販品を購入することができ、例えば、ポリオキシエチレンメチルグルコシドは、マクビオブライドＭＧ−１０Ｅ、マクビオブライドＭＧ−２０Ｅの商品名で日油社から販売されており、グルカムＥ−１０、グルカムＥ−１０の商品名でノベオン社から販売されている。また、ポリオキシプロピレンメチルグルコシドは、マクビオブライドＭＧ−１０Ｐ、マクビオブライドＭＧ−２０Ｐの商品名で日油社から販売されており、グルカムＰ−１０、グルカムＰ−２０の商品名でノベオン社から販売されている。

ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドは、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

(b)成分にポリオキシアルキレンアルキルグルコシドが含まれる場合、外用組成物中のポリオキシアルキレンアルキルグルコシドの含有量は、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になると共に、ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドの保湿性能が発揮される。
また、外用組成物中のポリオキシアルキレンアルキルグルコシドの含有量は、組成物の全量に対して、２０重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ベタツキが生じない。

また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するポリオキシアルキレンアルキルグルコシドの含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、５重量部以上がより好ましく、１０重量部以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になると共に、ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドの保湿性能が発揮される。
また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するポリオキシアルキレンアルキルグルコシドの含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、５０００重量部以下が好ましく、５００重量部以下がより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ベタツキが生じない。

アセチル化ヒアルロン酸又はその塩
アセチル化ヒアルロン酸は、天然のヒアルロン酸の水酸基の一部又は全部をアセチル基で置換したものである。
アセチル化ヒアルロン酸の塩は、薬学的又は生理学的に許容される塩であればよく、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等が挙げられる。中でも、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩がより好ましい。

(b)成分がアセチル化ヒアルロン酸又はその塩である場合、外用組成物中のアセチル化ヒアルロン酸又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になると共に、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の保湿性能が発揮される。
また、外用組成物中のアセチル化ヒアルロン酸又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、５重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．１重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ベタツキが生じない。

また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するアセチル化ヒアルロン酸又はその塩の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、０．００１重量部以上が好ましく、０．０１重量部以上がより好ましく、０．０５重量部以上がさらにより好ましい。ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になると共に、アセチル化ヒアルロン酸又はその塩の保湿性能が発揮される。
また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対するアセチル化ヒアルロン酸又はその塩の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、５００重量部以下が好ましく、１００重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好である。

天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩
天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩は、医薬品、医薬部外品、化粧品に使用されるものであれば特に制限なく使用できる。
天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩としては、例えば、アラビアガム、トラガントガム、ガラクタン、グアーガム、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸、クインスシード、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の植物由来のもの；キサンタンガム、デキストラン、プルラン等の微生物由来のもの等が挙げられる。中でも、植物由来の天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩が好ましく、キサンタンガム、カラギーナンがより好ましく、カラギーナンがさらにより好ましい。

天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の天然水溶性高分子の誘導体からは、アセチル化ヒアルロン酸は除かれる。

(b)成分に天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩が含まれる場合、外用組成物中の天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、外用組成物中の天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、８重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ベタツキが生じない。また、滑らかに肌に塗布でき、又は塗布後の肌すべりが良いなど使用感が良い組成物となる。

また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対する天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、１重量部以上がより好ましく、５重量部以上がさらにより好ましい。ＰＱＱ又はその塩の安定性が良好になる。
また、ＰＱＱ又はその塩の含有量に対する天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩の含有量の比率は、ＰＱＱ又はその塩１重量部に対して、１０００重量部以下が好ましく、１００重量部以下がより好ましく、５０重量部以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、ベタツキが生じない。また、滑らかに肌に塗布でき、又は塗布後の肌すべりが良いなど使用感が良い組成物となる。

ｐＨ
本発明の組成物のｐＨは、２以上が好ましく、３以上がより好ましく、４以上がさらにより好ましい。また、９以下が好ましく、８以下がより好ましい。上記範囲であれば、ＰＱＱ又はその塩が安定に保たれる。

製剤形態
本発明の外用組成物は、(a)ＰＱＱ又はその塩、並びに(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の外用組成物に使用され得る薬学的又は生理学的に許容される基剤又は担体、並びに必要に応じて医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の外用組成物用の添加剤、及び／又は医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の外用組成物用のその他の有効成分（上記(a)成分及び(b)成分以外の生理活性成分又は薬理活性成分）と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の外用組成物とすることができる。

医薬品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、及びエアゾール剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
医薬部外品又は化粧品用の外用組成物とする場合も、上記の医薬品と同様の形態にすることができる。また、それ以外にも、スティック剤、及び不織布に薬液を含浸させたシート剤等が挙げられる。

医薬部外品又は化粧品用の外用組成物とする場合の用途としては具体的には、例えば、化粧水、乳液、ジェル、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、マスク、ハンドクリーム、ボディローション、及びボディークリームのような基礎化粧料；並びに洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプー、シャンプー、リンス、及びトリートメントのような洗浄用化粧料などが挙げられる。また、これら基礎化粧料、メイクアップ化粧料、及び洗浄用化粧料などの製剤機能の２つ以上を1つの製剤にまとめた多機能型製剤も挙げられる。

基剤又は担体
医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の外用組成物に使用され得る薬学的又は生理学的に許容される基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、及び軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、及びシリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、及びベヘニルアルコールのような高級アルコール；コレステロール、フィトステロール、及びヒドロキシステアリン酸フィトステリルのようなステロール類；ホホバ油、メドフォーム油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、椿油、スクワラン、シアバター、及びコメ胚芽油のような植物油；ラノリン、オレンジラフィー油、スクワラン、及び馬油のような動物油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン化グアガム、及びアセチル化ヒアルロン酸のような天然高分子誘導体；ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びアクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体のような合成高分子；カラギーナン、アルギン酸、セルロース、グアーガム、クインスシード、デキストラン、ジェランガム、及びヒアルロン酸のような天然高分子；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、ホホバ油、及びトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルのようなエステル類；デキストリン、及びマルトデキストリンのような多糖類；エタノール、及びイソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコール、ジグリセリン、及びジプロピレングリコールなどの多価アルコール；コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、及びクエン酸などの有機酸；並びに水などの水系基剤などが挙げられる。
中でも、多価アルコール、高級アルコール、炭化水素、エステル類、シリコーン油、及び有機酸が好ましく、多価アルコールがより好ましい。多価アルコールの中では、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、及びジプロピレングリコールが好ましく、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びジグリセリンがさらに好ましい。本発明の組成物の好ましい例として、基剤として低級アルコール及び／又は多価アルコールを含む液剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、乳剤、及び軟膏が挙げられる。
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

添加剤
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される外用組成物用の添加剤、例えば、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、及び／又はパール光沢付与剤等を添加することができる。

酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール、トコフェロール誘導体、エリソルビン酸、及びＬ−システイン塩酸塩などが挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、及びテトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、及びイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、及びオレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、及びＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；リン脂質、サーファクチン、及びサポニンなどの天然界面活性剤；ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、及びステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミドなどの脂肪酸アミドアミン；トリラウリルアミン、ジメチルステアリルアミン、及びジ-2-エチルヘキシルアミンなどのアルキルアミン；並びにステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、及びラウリルヒドロキシスルホベタインなどのベタイン系両性界面活性剤などが挙げられる。

増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、並びにセルロース系増粘剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースなど）などが挙げられる。

防腐剤、保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸及びその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、アルカンジオール、並びにグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、及び硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、及びコハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムなど）、並びに有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、及びトリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。

安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、及びビチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
刺激低減剤としては、甘草エキス、及びアルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。

添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

その他の有効成分
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の外用組成物用のその他の有効成分（上記(a)成分及び(b)成分以外の生理活性成分又は薬理活性成分）を含むことができる。その他の有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌又は殺菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分、角質軟化成分、美白成分、収斂成分、及び紫外線防御成分などが挙げられる。

保湿成分としては、例えば、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、及びジグリセリンのような多価アルコール；グルコース、マルトース、及びトレハロースのような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、及びキトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、及びアルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、及びピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；
セラミド、コレステロール、及びリン脂質のような脂質；並びにカミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、及びシソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。

抗炎症成分としては、例えば、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、及びε-アミノカプロン酸などが挙げられる。

抗菌又は殺菌成分としては、例えば、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、イオウ、レゾルシン、エタノール、塩化ベンゼトニウム、アダパレン、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、アルカンジオール、グリセリン脂肪酸エステル、塩酸アルキルジアミノグリシン、グルコン酸クロルヘキシジン、パラフェノールスルホン酸亜鉛、及びアゼライン酸等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、及びβ−トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、及びコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リ
ボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、及びニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、及びジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、及びファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、及び塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、及びプテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、及びビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体のようなビタミンＣ類；並びにカルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。

ペプチド又はその誘導体としては、例えば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、並びにアシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、及びパルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。

アミノ酸又はその誘導体としては、例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、及びクレアチン等が挙げられる。

細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、及びε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、及びパントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、及び乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、並びに感光素301号などが挙げられる。
老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、及びメバロノラクトン等が挙げられる。

血行促進作用成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、及びトウモロコシ）に由来する成分；並びにグルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。

角質軟化成分としては、例えば、尿素、サリチル酸、グリコール酸、フルーツ酸、フィチン酸、及びイオウなどが挙げられる。
美白成分としては、例えば、アスコルビン酸とその誘導体、アルブチン、トコフェロール、及びトラネキサム酸などが挙げられる。
収斂成分としては、例えば、パラフェノールスルホン酸亜鉛、酸化亜鉛、メントール、及びエタノールなどが挙げられる。
紫外線防御成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸2-エチルヘキシル、2-[4-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、2,4,6-トリス〔4-(2-エチルヘキシルオキシカルボニル)アニリノ〕-1,3,5-トリアジン、ｔ-ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ジベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピロン酸エチルヘキシル、エトルヘキシルトリアゾリン、パラアミノ安息香酸およびその誘導体、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル、サチリル酸エチレングリコール、ジヒドロキシベンゾフェノン、酸化チタン、及び酸化亜鉛などが挙げられる。

その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

使用方法
本発明の外用組成物（皮膚外用剤）は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。即ち、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは１〜３回）、１回当たり適量（例えば、約０．０５〜５ｇ）を皮膚に適用（塗布、噴霧、貼付など）すればよい。また、ＰＱＱ又はその塩の１日使用量が、例えば、約０．０００５〜０．０５ｇ、好ましくは０．００１〜０．０２ｇ、より好ましくは約０．００２〜０．０１ｇとなるように組成物を適用すればよい。
また、塗布期間は、例えば、約２週間〜６ヶ月、好ましくは約１〜６ヶ月間とすればよい。
本発明の外用組成物は、ＰＱＱ又はその塩の生理活性を期待して、種々の皮膚疾患や皮膚トラブルを有する人に好適に使用できる。特に、シワ、タルミを有する人、肌のキメが乱れている人、敏感肌の人が好適な対象となる。また、皮膚トラブルの予防のため、正常な肌を有する人も好適な使用対象となる。

その他
本発明は、(a)ＰＱＱ若しくはその塩を含む組成物に、(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を添加する、ＰＱＱ若しくはその塩の安定性の向上方法、ＰＱＱ若しくはその塩の含有量低下防止若しくは抑制方法、又は組成物の変色防止若しくは抑制方法を包含する。
各成分の種類、各成分の使用量、組成物のｐＨ、組成物の性状などは、上記説明した本発明の外用組成物の場合と同じである。

以下、本発明を、実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
光安定性試験
後掲の表１〜表５に示す組成の各試験液を調製した。試験液を、それぞれ１０ｍＬ容量のガラス製容器に５ｍＬずつ収容した。次いで、Ｄ６５ランプで、５０００ｌｘで約１２０時間（合計６０万ｌｘ・ｈｒ）の光照射を行った。照射前後で、ＰＱＱ・２Ｎａの含有量を下記条件の液体クロマトグラフィーで定量した。

＜液体クロマトグラフィーの試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長；249nm）
カラム：Inertsil ODS-2（4.6×150mm，5μm） GLサイエンス
カラム温度：40℃
移動相：リン酸二水素カリウム13.609gを水1000mLに溶かし、リン酸でｐH2.0に調整した
液：アセトニトリル混液（容量比88：12）
流量：PQQの保持時間が約5分になるように調整する。（ｃ.ｆ. 0.55mL/min）
注入量：10μL

光照射後のＰＱＱ・２Ｎａの残存率を、以下の式に従い算出した。

残存率(％)＝〔１-(光照射後のＰＱＱ・２Ｎａ含有量／光照射前のＰＱＱ・２Ｎａ含有量)〕×１００

結果を表１、及び表２に示す。

表１より、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、又はカラギーナンの添加により、ＰＱＱ・２Ｎａの分解が顕著に抑制されたことが分かる。

表２より、トラネキサム酸、又はアルブチンの添加により、ＰＱＱ・２Ｎａの分解が顕著に抑制されたことが分かる。

表３より、ハイドロキノンの添加により、ＰＱＱの分解が顕著に抑制されたことが分かる。

表４より、トラネキサム酸、又はアルブチンの添加により、ＰＱＱ・２Ｎａの分解が顕著に抑制されたことが分かる。

表５より、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、又はキサンタンガムの添加により、ＰＱＱ・２Ｎａの分解が顕著に抑制されたことが分かる。

本発明の外用組成物は、ＰＱＱ又はその塩を含み、保存安定性に優れるため、商品価値が高いものである。

Claims (11)

1. (a)ピロロキノリンキノン又はその塩、並びに(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む外用組成物。
2. ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドが、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、及び／又はポリオキシプロピレンメチルグルコシドである請求項１に記載の外用組成物。
3. 天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩が、キサンタンガム、カラギーナンである請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. ハイドロキノンの誘導体が、アルブチンである請求項１〜３の何れかに記載の外用組成物。
5. (a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)(i)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩、(ii)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩、(iii)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド、(iv)アセチル化ヒアルロン酸又はその塩、及び(v)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を０．００１〜５０００重量部含む請求項１〜４の何れかに記載の外用組成物。
6. (b)成分がポリオキシアルキレンアルキルグルコシドを含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)ポリオキシアルキレンアルキルグルコシドを０．１〜５０００重量部含む請求項１〜５の何れかに記載の外用組成物。
7. (b)成分がアセチル化ヒアルロン酸、又はその塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)アセチル化ヒアルロン酸、又はその塩を０．００１〜５００重量部含む請求項１〜６の何れかに記載の外用組成物。
8. (b)成分が天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれらの塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)天然水溶性高分子、その誘導体、又はそれら
   の塩を０．１〜１０００重量部含む請求項１〜７の何れかに記載の外用組成物。
9. (b)成分がトラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)トラネキサム酸、その誘導体、又はそれらの塩を０．１〜５００重量部含む請求項１〜８の何れかに記載の外用組成物。
10. (b)成分がハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩を含み、(a)ピロロキノリンキノン又はその塩の１重量部に対して、(b)ハイドロキノン、その誘導体、又はそれらの塩を０．１〜５００重量部含む請求項１〜９の何れかに記載の外用組成物。
11. ピロロキノリンキノン又はその塩の組成物中の濃度が、組成物の全量に対して、１重量％以下である請求項１〜１０の何れかに記載の外用組成物。