JP5902410B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などを予防、治療、又は改善できる外用組成物に関する。

ビタミンＡ類は、皮膚や粘膜などの上皮細胞を正常に保ち角化を防止する作用や、抗酸化作用などを有することから、皮膚老化防止用の外用剤の有効成分として広く用いられている。
しかし、ビタミンＡ類は、非常に不安定であり、特に、光、空気、熱、金属、イオン等により、異性化、分解、重合等を起し易い。このため、ビタミンＡ類を皮膚外用剤に安定に配合することは困難である。
この点に関して、特許文献１には、ビタミンＡおよび／またはその脂肪酸エステルとともに、（Ａ）ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α，β，γ，δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステル、及びソルビン酸からなる群より選ばれる油溶性抗酸化剤の一種以上、（Ｂ）エチレンジアミン四酢酸塩の一種以上、並びに（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物の一種以上を配合すれば、ビタミンＡおよび／またはその脂肪酸エステルの安定性が著しく向上することが記載されている。

特開平６−３２７１３号

本発明は、ビタミンＡ類を安定して含有する外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i) ビタミンＡ類を含む外用組成物に、エデト酸又はその塩を配合すると、ビタミンＡ類の安定性が向上するが、皮膚の炎症を起し易い組成物となる。
(ii) ビタミンＡ類を含む外用組成物に、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を配合すると、ビタミンＡ類の安定性が向上するとともに、皮膚の炎症が抑制される。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の外用組成物などを提供する。
項１． ビタミンＡ類、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を含む外用組成物。
項２． ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１〜１０である項１に記載の外用組成物。
項３． エデト酸又はその塩の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１〜１０である項１又は２に記載の外用組成物。
項４． ビタミンＡ類の含有量に対するエデト酸又はその塩の含有量が、重量比で、１：０．００１〜５である項１〜３の何れかに記載の外用組成物。
項５． ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである項１〜４の何れかに記載の外用組成物。
項６． ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１〜２重量％である項１〜５の何れかに記載の外用組成物。
項７． エデト酸又はその塩の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１〜１重量％である項１〜６の何れかに記載の外用組成物。
項８． ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．００５〜１０重量％である項１〜７の何れかに記載の外用組成物。
項９． ビタミンＡ類を含有する組成物に、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を添加する、炎症誘発作用を抑制しつつビタミンＡ類の安定性を向上させる方法。

本発明の外用組成物は、ビタミンＡ類、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を含有することにより、組成物中のビタミンＡ類が安定であり、かつ皮膚炎症誘発性が抑制された組成物である。
その結果、本発明の外用組成物は、ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む組成物が有する本来の作用を効果的に発揮することができ、手指などの肌の荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などの改善に有用な組成物となる。

ヒト表皮角化細胞によるＩＬ−８産生量に及ぼす、オールトランスレチノイン酸、エデト酸、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 ヒト表皮角化細胞によるＩＬ−８産生量に及ぼす、パルミチン酸レチノール、エデト酸、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 ヒト表皮角化細胞によるＩＬ−８産生量に及ぼす、パルミチン酸レチノール、エデト酸、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 ヒト表皮角化細胞によるＩＬ−８産生量に及ぼす、パルミチン酸レチノール、エデト酸、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。 ヒト表皮角化細胞によるＩＬ−８産生量に及ぼす、パルミチン酸レチノール、エデト酸、及びヘパリン類似物質の影響を示す図である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の外用組成物は、ビタミンＡ類、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を含む組成物である。

ビタミンＡ類
本発明におけるビタミンＡ類には、レチノール、レチナール、レチノイン酸、これらのデヒドロ体、これらのエステル、及びプロビタミンＡが含まれる。
エステルとしては、酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、パルミチン酸レチナール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノン酸トコフェロール（α、β、γ、δのいずれの異性体であってもよい。）などが挙げられる。プロビタミンＡとしては、α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノン等が挙げられる。
中でも、レチノール又はレチノイン酸、及びそのエステルが好ましく、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、δ-レチノイン酸トコフェロール、オールトランスレチノールがより好ましい。
ビタミンＡ類は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
ビタミンＡ類は、動物材料などの天然物から単離したもの、化学合成したものの何れであってもよい。また、ビタミンＡ類は、ビタミンＡ油の形態で用いることもできる。ビタミンＡ油は、動物から抽出、精製した天然油でもよく、また、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたものでもよい。後者の代表例として、日本薬局方記載のビタミンＡ油（１ｇにつき３００００ビタミンＡ単位（ＩＵ）以上を含む）が挙げられる。

本発明の外用組成物中のビタミンＡ類の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、２重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
上記範囲であれば、ビタミンＡ類の有する角化抑制作用や抗酸化作用などの生理作用を発揮できると共に、ビタミンＡ類の過剰使用による副作用（重篤な紅斑などの炎症やスティンギングなど）が生じない。
上記のビタミンＡ類の含有量及び比率は、ビタミンＡ類がビタミンＡ油の形態で組成物に含まれる場合は、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたビタミンＡ油の重量である。

エデト酸又はその塩
エデト酸はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。エデト酸塩としては、ＥＤＴＡのＮａ塩（２Ｎａ塩、３Ｎａ塩、４Ｎａ塩）、Ｋ塩（２Ｋ塩、３Ｋ塩、４Ｋ塩）、Ｃａ・Ｎａ塩（Ｃａ・２Ｎａ塩）などが挙げられる。これらは、水和物であってもよい。中でも、キレート作用が高いことから、エデト酸塩が好ましく、ＥＤＴＡのＮａ塩、Ｋ塩がより好ましい。
エデト酸又はその塩は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
本発明の外用組成物中のエデト酸又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以下が好ましく、０．７重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
また、ビタミンＡ類の含有量に対するエデト酸塩又はその塩の含有量の比率（ビタミンＡ類：エデト酸塩又はその塩）は、重量比で、約１：０．００１〜５が好ましく、約１：０．０１〜２がより好ましく、約１：０．０５〜１がさらにより好ましい。
エデト酸又はその塩の含有量が上記範囲であれば、組成物中でビタミンＡ類が安定である。また、ビタミンＡ類とエデト酸又はその塩とを配合した組成物は皮膚の炎症を引き起こし易いが、上記範囲であれば、薬効が得られるだけのヘパリン類似物質の配合量で、炎症誘発性が十分に抑制される。

ヘパリン類似物質
ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖である。ムコ多糖を構成する単糖１分子当たり平均０．５〜５分子、中でも平均０．６〜３分子の硫酸基を有するのが好ましい。ヘパリン類似物質には、例えば、ヘパリン；コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅのようなコンドロイチン多硫酸などが含まれる。中でも、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質を好適に使用できる。
ヘパリン類似物質は、ムコ多糖を硫酸化することにより得ることができる。また、ウシ、ブタ等の動物の気管支を含む内臓より水性担体を用いて抽出、精製したり、さらに必要に応じて硫酸化することによっても得ることができる。ヘパリン類似物質は、医薬や化粧品の原料として市販されているので、市販品を利用することもできる。

本発明の外用組成物中のヘパリン類似物質の含有量は、組成物の全量に対して、通常、０．００５重量％以上であればよく、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、通常、１０重量％以下であればよく、５重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
上記範囲であれば、ヘパリン類似物質の有する保湿作用や血行促進作用などの生理作用を発揮でき、また、炎症誘発性が十分に抑制された組成物となる。
また、ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量の比率（ビタミンＡ類：ヘパリン類似物質）は、重量比で、約１：０．０１〜１０が好ましく、約１：０．０５〜５がより好ましく、約１：０．１〜２がさらにより好ましい。
ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が上記範囲であれば、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などを予防、治療、又は改善でき、また、炎症誘発性が十分に抑制することができる。
また、エデト酸又はその塩の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量の比率（エデト酸又はその塩：ヘパリン類似物質）は、重量比で、約１：０．０１〜１０が好ましく、約１：０．０５〜５がより好ましく、約１：０．１〜２がさらにより好ましい。エデト酸又はその塩の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量の比率が上記範囲であれば、皮膚の炎症を十分に抑制できる。

好ましい組み合わせ
ビタミンＡ類、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質の好ましい組み合わせを以下の表１に例示する。

製剤
本発明の外用組成物は、ビタミンＡ類、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて添加剤と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の外用組成物とすることができる。

＜形態＞
医薬品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、又はパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
医薬部外品又は化粧品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプーのような洗浄用化粧料；ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料；入浴剤などが挙げられる。

＜基剤又は担体＞
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。

基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

＜添加剤＞
本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。

増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
本発明の組成物は増粘剤を含むことが好ましく、これにより使用し易い粘度の外用組成物となる。増粘剤は、中でもカルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体が好ましく、カルボキシビニルポリマーがより好ましい。増粘剤の含有量は、組成物の全量に対して、約０．０１〜５重量％が好ましく、約０．１〜1重量％がより好ましい。

保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。

安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ビチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
防腐剤としては、安息香酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンゼトニウム、フェノキシエタノール、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。

添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

＜その他の有効成分＞
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分などが挙げられる。

保湿成分としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロースのような多価アルコール；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。

抗炎症成分としては、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、ε-アミノカプロン酸などが挙げられる。

抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。

ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。

ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。

アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。

細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。
老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。

血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。

その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

ｐＨ
本発明の外用組成物のｐＨは、約４〜９が好ましく、約５〜８がより好ましい。上記ｐＨ範囲であれば、安定な製剤を調製できる。

使用方法
本発明の外用組成物は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。
即ち、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは１〜３回）、適量（例えば、約０．０５〜５ｇ）を皮膚に塗布すればよい。また、ビタミンＡ類の１日使用量が、例えば約０．００００５〜５００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは約１〜１００ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、ヘパリン類似物質の１日使用量が、例えば約０．００２５〜２５００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ、より好ましくは約０．３〜７５ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、エデト酸又はその塩の１日使用量が、例えば約０.０００１〜１５０ｍｇ、好ましくは約０．００１〜３０ｍｇ、より好ましくは約０．０５〜５ｍｇとなるように組成物を塗布すればよい。また、塗布期間は、例えば約１〜１４日間、好ましくは約３〜１４日間とすればよい。

本発明の外用組成物は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などの予防、治療、又は改善のために好適に使用できる。従って、健常人の他、これらの皮膚症状を有する人が好適な使用対象となる。

その他
本発明は、ビタミンＡ類を含有する組成物に、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を添加する、炎症誘発作用を抑制しつつビタミンＡ類の安定性を向上させる方法を包含する。ビタミンＡ類、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質の種類、使用量、及び組成物に含まれていてよいその他の成分は、本発明の外用組成物について説明した通りである。

以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
ヒト表皮角化細胞によるＩＬ−８産生に与える影響
ヒト表皮角化細胞を６ウェルプレートに４，０００細胞／ウェルの密度で播種し、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培地中で２４時間培養した。次いで、ヘパリン類似物質を添加する例に使用する培地をヘパリン類似物質及び０．５％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培地に交換し、ヘパリン類似物質を添加しない例に使用する培地を０．５％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培地に交換して、さらに２４時間培養した。次いで、培地を以下に示す薬剤を含む０．５％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培地に交換し、さらに２４時間培養した。ヘパリン類似物質は、日本薬局方外医薬品規格に収載されているヘパリン類似物質を用いた。
培養後、上清中のＩＬ−８をＥＬＩＳＡ（Quantikine Human CXCL8/IL-8、R&D Systems）により定量した。

（１）実験１
コントロール：薬剤添加なし
比較例１：１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
比較例２：１０^−６重量％ オールトランスレチノイン酸
比較例３：１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−６重量％ オールトランスレチノイン酸
比較例４：１０^−２重量％ ヘパリン類似物質
実施例１：１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−６重量％ オールトランスレチノイン酸
１０^−２重量％ ヘパリン類似物質

結果を図１に示す。ヒト表皮角化細胞によるＩＬ−８産生量は、ヒト皮膚における炎症の指標となる。
ＥＤＴＡを添加した場合（比較例１）は、薬剤を添加しないコントロールに比べて、ＩＬ−８産生量がやや増大した。一方、オールトランスレチノイン酸を添加した場合（比較例２）、及びヘパリン類似物質を添加した場合（比較例４）は、ＩＬ−８産生量は、薬剤を添加しないコントロールと同程度であった。
また、ＥＤＴＡとオールトランスレチノイン酸の両方を添加した場合（比較例３）は、ＥＤＴＡを添加した場合（比較例１）より一層顕著に、ＩＬ−８の産生量が増大した。さらに、ＥＤＴＡ、オールトランスレチノイン酸、及びヘパリン類似物質を添加した場合（実施例１）は、ＩＬ−８産生量は、薬剤を添加しないコントロールと同等であった。
ビタミンＡ類とエデト酸又はその塩とを配合することによる炎症誘発性は、さらにヘパリン類似物質を添加することにより、効果的に抑制されることが分かった。

（２）実験２
実験２で使用したビタミンＡ油は、パルミチン酸レチノールを１００万ＩＵ／ｇ含有する。

コントロール：薬剤添加なし
比較例５ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
実施例２ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例６ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
実施例３ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例７ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例４ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−６重量％ ヘパリン類似物質
比較例８ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例５ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例９ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例６ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−４重量％ ヘパリン類似物質
比較例１０：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例７ ：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−３重量％ ヘパリン類似物質
比較例１１：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
実施例８ ：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例１２：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
実施例９ ：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
１０^−４重量％ ヘパリン類似物質
比較例１３：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
実施例１０：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例１４：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
実施例１１：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
１０^−４重量％ ヘパリン類似物質
比較例１５：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例１２：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例１６：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例１３：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
１０^−４重量％ ヘパリン類似物質
比較例１７：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−５重量％ ＥＤＴＡ
実施例１４：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−５重量％ ＥＤＴＡ
６×１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例１８：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
実施例１５：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
６×１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例１９：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
実施例１６：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
６×１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例２０：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例１７：１０^−４重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
６×１０^−５重量％ ヘパリン類似物質
比較例２１：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
実施例１８：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−４重量％ ＥＤＴＡ
６×１０^−４重量％ ヘパリン類似物質
比較例２２：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
実施例１９：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−３重量％ ＥＤＴＡ
６×１０^−４重量％ ヘパリン類似物質
比較例２３：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
実施例２０：１０^−３重量％ ビタミンＡ油
１０^−２重量％ ＥＤＴＡ
６×１０^−４重量％ ヘパリン類似物質

結果を図２〜５に示す。図２〜５から明らかなように、パルミチン酸レチノールを含有するビタミンＡ油及びＥＤＴＡにヘパリン類似物質を添加することにより、ＩＬ−８産生量が効果的に抑制された。

処方例
本発明の外用組成物の処方例を以下の表２、３に示す。処方例中の数値の単位は「重量％」である。表２、３中のヘパリン類似物質は、日本薬局方外医薬品規格に収載されているヘパリン類似物質である。

本発明の外用組成物は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛などの予防、治療、又は改善剤として好適に使用できる。

Claims (8)

1. (a)組成物の全量に対して０．５〜２重量％のビタミンＡ類、(b)エデト酸又はその塩、及び(c)ヘパリン類似物質を含む皮膚外用組成物。
2. ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１〜１０である請求項１に記載の皮膚外用組成物。
3. エデト酸又はその塩の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１〜１０である請求項１又は２に記載の皮膚外用組成物。
4. ビタミンＡ類の含有量に対するエデト酸又はその塩の含有量が、重量比で、１：０．００１〜２である請求項１〜３の何れかに記載の皮膚外用組成物。
5. ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである請求項１〜４の何れかに記載の皮膚外用組成物。
6. エデト酸又はその塩の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１〜１重量％である請求項１〜５の何れかに記載の皮膚外用組成物。
7. ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．００５〜１０重量％である請求項１〜６の何れかに記載の皮膚外用組成物。
8. 組成物の全量に対して０．５〜２重量％のビタミンＡ類を含有する皮膚外用組成物に、エデト酸又はその塩、及びヘパリン類似物質を添加する、この組成物の炎症誘発作用を抑制しつつビタミンＡ類の安定性を向上させる方法。