JPH024796A - イホスフアミド‐メスナ凍結乾燥調製物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明はイホスフアミド−メスナ凍結乾燥調製物及びそ
の製法に関する。

「従来の技術」 作用物質イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄ　）の化
学名は、６−（２−クロルエチル）−２−（クロルエチ
ルアミノ）−テトラヒドロ−２Ｅ（−１゜６．２−オキ
シアゾフォスフォリン−２−オキシドである。

ィホスファミドはシクロホスファミドと同じくオキシア
ゾホスホリンの化学群に属し、治療的には腫瘍の病気の
治療に使用される。

ウロプロテクター　メスナの化学名はナトリウム−２−
メルカプトエタンスルフォネートである。

Ｎａ”　（Ｈ８−ＣＨ２−ＣＨ２−８０３）−メスナは
、例えばイホスファミドを用いる腫瘍疾患の治療で排尿
器官を保護し、その際このメスナのウロプロテクト作用
は特にイホスファミドと一緒に同時期にかつ同時投与さ
れる場合に得られる。

イホスファミドは融点４８〜５１℃を有し、著しく吸湿
性の白色の結晶性粉末である。既にその融点より下でイ
ホスファミドは半融し始めるから、これは可能なかぎり
低い温度（呈色及びそれ以下）で貯蔵すべきである。更
に大気中の湿気との接触も可能な限り避けるべきである
。

イホスファミドは水に約１０重ｔ％まで溶けるが、水溶
液中では限定的にのみ保存できるにすぎない（２０〜２
２℃で最大６〜４時間又は４〜６℃で６６時間）。

イホスファミドは専ら腸管外で適用される。

注射瓶は無菌結晶の形でイホスファミド２℃〜５℃０■
を含有するが、この結晶を適用の前に４％の濃度を越え
ないように注射用水中に溶かす。この溶液は静脈内注射
に好適である。

静脈内短時間注射（Ｋｕｒｚｉｎｆｕｓｉｏｎ　）のた
めに、インスファミド溶液をリンデル溶液又は類似の注
射液５℃ｍ１中に溶かす。注射時間は約６０分間或は１
〜２時間である。２４時間注射ではイホスフアミド溶液
を例えば５％デキストロース−食塩溶液合計６Ｌ中に浴
かす。

イホスファミドは、製造及び加工に際して種々の問題を
惹起する。無菌の結晶イホスファミドを製造する場合に
は、物理的特性の異なる生成物が生ずる。流動性が様々
であるために、特に高度の充填では用量の正確さが著し
く損なわれる。

イホスファミドの加工は、更にその吸湿性及び低い融点
によって難しくなる。比較的長期の保存の際に、無菌結
晶は半融し、溶解速度は減少する。半融開始に伴って、
透明溶解性及び浴液の一値は低下し、同時に黄色着色が
起こり、従って一般に治療に使用することがもはや不可
能になる。

メスナも同様に特別な条件下においてのみ安定でありか
つ保存可能である物質である。

貯蔵及び実際的な取扱に関して多大な利点を提供しうる
イホスファミドとメスナとの組合せ物の可能性はこれま
ではなかった。

「発明が解決しようとする課題」 従って本発明の課題は、改良された特性、例えば製薬的
品質、配量可能性及び溶解度を有し、容易に使用するこ
とができ、特に注射可能な溶液を製造するために好適な
形のイホスファミド及びメスナを提供することである。

「課題を解決するための手段」 意想外にも、イホスファミド及びメスナの取扱及び貯蔵
における従来の欠点及び難点を、特別なイホスフアミド
−メスナー凍結乾燥物を使用することによって取り除く
ことができることが判明した。特に本発明による凍結乾
燥物はこれまで使用されたイホスファミド乾燥注入物（
Ｔｒｏｃｋｅｎａｂｆｕｅｌｌｕｎｇ　）よりも大きな
イホスファミドの熱安定性を有することは意外である。

インホスファミドを含む乾燥注入物は、４℃Ｃで貯蔵期
間１ケ月後に既に次第に黒ずみ；２ケ月後には瓶の内容
物は半融し、黄色に変色する。５５℃の貯蔵温度では、
乾燥注入されたイホスファミドは４日間以内に既に溶融
する。

これに対して、本発明により製造した凍結乾燥物では、
前記の貯蔵条件下で変色もイホスファミドの粘稠度の変
化も認められない。同様にメスナでも変化は認められな
い。

イホスフアミド−メスナ凍結乾燥物の溶解速度はイホス
ファミド乾燥注入物に比して著しく高められている。こ
の凍結乾燥物は、貯蔵時間に無関係に溶剤を添加する場
合に直ちに溶けるが、乾燥注入物の入った注射瓶は溶剤
を注入した後１／２〜３分間強力に振盪しなければなら
ない。その際、溶解が速やかに完全に行われない場合（
これは長期間貯蔵された注射瓶の場合がそうであるが）
には、浴液を数分間放置しなくてはならない。このため
臨床で調製物を使用することが困難となる。

イホスフアミド−メスナ凍結乾燥物は、無菌結晶とは異
なって数年間貯蔵した後にもなお最適な浴＃特性を示す
。更にイホスファミド乾燥注入物（即ち純粋なイホスフ
ァミド結晶）は、凍結乾燥物より大気中の湿気に対して
はるかに敏感である。即ちイホスファミド乾燥注入物は
、７５％よυ下の大気中の相対湿温で既に液化するが、
凍結乾燥物自体はｉ　ｏｏｓの大気中の相対湿度で確か
に湿潤しはするがその外形は保たれる。

更に、無菌結晶を注入する場合に、粒子又は微生物によ
る汚染の危険性は凍結乾燥物の場合よりはるかに高い。

イホスフアミド−メスナ凍結乾燥物の製造の場合には、
溶液の滅菌濾過は注射瓶中に注入する直前に行われる。

それによって無菌結晶の注入に対して高い微生物学的安
全性が得られる。

乾燥注入の場合に時折問題になる粒子汚染も、溶液のこ
の濾過によってより確実に回避される。

しかし、メスナと組み合わせたイホスファミドの凍結乾
燥は、生成物の改良をもたらすだけでなく、製造及び実
際に使用する場合に無菌結晶とメスナ注射浴液を別々に
製造することに比べて経済的でもある。

更に本発明による組合せ物は、使用に際してもイホスフ
ァミドとメスナの従来の別々の適用に比べて著しく良好
な作用を示す： 例えば、本発明による組合せ物では、静脈内連続注入で
（例えばイホス７アミド５．０．９＋メスナ２．０ｇの
組成で）、継続的なウロプロテクト作用が生じ、しかも
これは同時に尿毒性の代謝物質及びメスナを連続的に腎
臓より排泄することによって行われる。これによって、
膀胱排泄のウロプロテクト作用を減少させる作用が、最
小限に減らされる。凍結乾燥物中のイホスファミドとメ
スナの固定用量関係は、連続的な静脈内注入として使用
する場合（例えばイホスファミド５ｇ＋メスナ２ｇを６
時間にわたって又はイホスファミド１０ｇ＋メスナ４ｇ
を２４時間にわたって連続的に注入する）に、例えばメ
スナの反復大量注射によって又は低すぎる注入用量によ
って起こり得る不十分なウロプロテクト作用が回避され
る。６０分から２時間までの短時間注入としての組合せ
凍結乾燥物を、イホスファミド５０（３１９〜５ｇの量
でイホスファミドの量の２０％のメスナと一緒に使用す
る場合には、最初の４時間で十分なウロプロテクト作用
が保証される。ヒトに対して使用するために有利な用量
は例えば次の通りである： イホスファミド０．５ｇ＋メスナ０．１．９イホスフア
ミド１　ｇ＋メスナ０．２Ｉイホスフアミド２　ｇ十メ
スナ０．４Ｉイホスフアミド５　ｇ＋メスナ１．０９イ
ホスフアミＰ５　ｇ＋メスナ２．Ｏｇ本発明による方法
ではへキシット、例えばマンニットを使用する場合にの
み、改良されたイホスフアミド−メスナ凍結乾燥物が得
られることが判明した。例えば、他のオキシアゾホスホ
リンの乾燥注入で一般的である食塩の混合によっては、
凍結乾燥物は得られながった。

本発明により、例えば、イボ２フフ８２１〜１６重ｔ％
及びイボ２フ置部１１重童部に対してメス六０．０５〜
１６重を部及び賦形剤としてヘキシット０．１〜１７重
量部を含有する水浴液を凍結乾燥させる。有利にはこの
水溶液はイホスファミド５〜１２重ｔ％、メスナ０．５
〜１２重量％特にイネ２フフ８１８〜１０重ｆ％、メス
ナ０．８〜１０重量％を含有する。

純粋な水浴液の代わりに、イホスファミドとメスナの相
応するエタノール−水溶液を使用することもできる（こ
の種の溶液のエタノール分は４５％ｒｒｖ／ｒｒＬ＊ま
でである、：西ドイツＡｒｚｎｅｉｂｕｃｈ第９版によ
る、チは重ｔ／重量；例工ばエタノール１〜２０Ｌ％）
。この様な場合には、可能な限りまず、残りの氷を昇華
させる前にエタノールを予め真空中で除去する。最初に
行われるエタノール除去の条件は、例えば次の通りであ
る：圧力５〜１０−１ミリバール、温度−２５℃から一
５℃に１０分以内に高める、引き続き調節プレート（８
ｔｅｌｌｐｌａｔｔｅ　）の温度を１５℃に高める。詳
細には、こｎらの条件は注射瓶中の乾燥させるべき物質
の種々の１輌厚にも左右され、それに応じて変えるべき
である。

この水＃液又は水性−エタノール溶液中のへキシットの
量は一般に１〜１７、有利には６〜１２、特には５〜９
重ｆ％である。ヘキシット量をイホスファミドの重量部
に関連付ければ、ヘキシット量はイボスフアミ１１重量
部当υヘキシット０．１〜１７、有利には１〜２，５、
殊に０、＜Ｓ〜０．８重量部である。メスナ１重量部に
対してヘキシットｉは例えば０．１〜１７、有利には１
〜３、殊に６〜４重量部である。

ヘキシットとしては次のものが挙げられる：マンニット
、グルジット（ソルビット、例エタノール溶液中）、グ
ルジット、アリット、アルトリット（例えばＤ−及びＬ
−アルトリット）、イブイツト（例えばＤ−及びＬ−イ
ブイツト）、その光学活性形（Ｄ−及びＬ−形）及び相
応するラセミ体。特にマンニット、例えばＤ−マンニッ
ト、Ｌ−マンニット、ＤＬ−マンニットカ使用され、そ
のうちＤ−マンニットが有利である。ヘキシットとして
は、前記のへキシットの混合物、例えばマンニット及び
ソルビット及び／又はダルジットの混合物を使用するこ
ともできる。

ヘキシットの他に他の常用の製薬学的助剤、例えばグリ
シン、ラクトース、ポリビニルピロリ１ン、グルコース
、フラクトース、アルブミン及び同等の賦形剤全添加す
ることもできる。

凍結乾燥に使用される溶液中のこの種の物質の総量は、
イホスファミド又はメスナ１重量部に対して０〜１６，
８重量部である。完成した凍結乾燥物中でこの種の助剤
の総量は、ヘキシット１重量部に対して１６．８重量部
まで可能である。

詳細にはこの種の助剤の量は、存在するヘキシットｔに
左右され、しかもへキシット及びその他のこの種の助剤
の総量が、完成凍結乾燥物中でイホス７アＳド又はメス
ナ１重世部に対して最高でも１７重量部より多くはなら
ない。凍結乾燥物中で例えばベキシト０．１重量ｓのみ
が存在する場合には、その他の助剤が１６．９重量部ま
で存在してもよい；例えばヘキシット８．５重量部が存
在する場合には、例えば他の助剤の童はイホスファミド
又はメスナ１部に対して８．５重量部までであってよい
。

凍結乾燥に使用される溶液を製造するために、必要な水
の量又はエタノール性水の量の約７０〜８０％、有利に
は７５％を予め準備し、相応する量のイホスファミド、
メスナおよびマンニットを順次に、即ち、先ずイホスフ
ァミド、次にメスナ、続いてヘキシット（例えばマンニ
ット）を、常に攪拌しながら又は常に動かしながら溶か
す。溶液の製造に使用される水に、酸素追い出すために
、不活性ガス、例えば窒素、二酸化炭素又は希ガスを吹
き込む。この溶液を製造する間も不活性ガスを溶液中に
導入する。メスナが容易に酸化されて二硫化物になるの
で、酸素の駆出は大切である。完全に溶解した後に最終
容量にし、用値を測定する。この溶液の用値は、例えば
希釈後に４〜７である。有利には一測定用にイホスファ
ミドに対して４％の溶液を製造する。

こうして得られたイホスファミド／メスナ溶液を、次に
この目的のために常用の除菌フィルターを用いて濾過す
ることによって滅菌する。

圧入ガスとしては窒素を使用する。注射容器中に注入す
るまでの貯蔵期間は、溶液製造時間も含めて、室温（１
８〜２２℃）である限りは３〜４時間を越えてはならな
い。

次の凍結乾燥が直ちに行われない場合には、凍結乾燥を
始めるまでこの種の溶液を、場合によっては注射容器に
充填した後でも、例えば低い温度、例えば−５〜＋１０
℃１有利には＋４〜＋６℃で、なお６６時間まで貯蔵す
ること力；できる。

次いで、本発明による方法を実施するために、こうして
得られたイホスフアミド−メスナ溶液を注射製剤用の容
器、例えばアンプル又はその他のガラス容器に充填する
。容器は充填の前と後に無菌で粒子不含の不活性ガス（
例えば窒素）でガス処理する。引き続き凍結乾燥栓（Ｇ
ｅｆｒｉ−ｅｒｔｒＯＣｋｕｎｇＳｔＯｐｆｅｎ　）　
Ｉｆ付し、凍結乾燥させる。

滅菌のために、常用の除菌フィルター　例えば孔の大き
さ約０．２μｍの常用の細菌フィルターを使用する。使
用１１ｒＬるガラス容器又はアンプルは前もって常法で
滅因する。

使用されるヘキシット（有利にはマンニット、特にＤ−
マンニット）は、英国薬局方（１９８０）の安来に適応
せねはならない。使用されるヘキシットは、パイロジエ
ン不含（パイロジエンは細菌によって形成される発熱性
内毒素である）であるべきである。このことは使用され
るイホスファミド及びメスナにも当てはまる。パイロジ
エンの除去又は撲滅は常法で（例えば作用物質溶液を滅
菌濾過する前に活性炭で処理する）行われる。同様に使
用ちれる注射用水は無菌であり、パイロジエン不含でな
ければならず、西ドイツＡｒｚｎｅｉｂｕｃｈ第９版（
１９Ｂ６）の要求に適合せねばならない。

注射容器としては、有利には第１加水分解系の管状ガラ
ス又は色ガラス〔ヒュッテングラス（Ｈｉｉｔｔｅｎｇ
ｌａｓ〕〕製のようなものを使用する（例えばＩＯＲ，
３０Ｒ及び５０Ｈ）。（これに関してはドイツＡｒｚｎ
ｅｉｂｕｃｈ第９版（’Ｉ　９８６〕、１６１．１６４
頁及びＤＩＮ規格５８３６６第１部及び第５部参照）。

更に注射容器及びその他の禰助材、例えばゴム栓及び鍔
付きキャップは、ＤＩＮ規格５８３６６第２部及び第６
部及び５８６６７第１部の要求に適合すべきである。

各々の容器（アンプル〕又はその他の注射製剤用容器中
の凍結乾燥用に準備されたイホスファミド／メスナ浴液
の溶液の童は答器当り例えは１〜５℃、有利には１〜２
５０特には２〜５［１ｍである。容器は各々その中に含
有される凍結乾燥物が後でより多くの′Ｍ液体に溶けう
ると見積るべきである。従って容器は一般に、すぐに使
用される最終溶液（これは最初に充填した凍結乾燥物溶
液の容量の約２〜５、有利には２〜４、特にｔ′１２〜
２．５倍の容ｆを有する）全製造するために充分な谷Ｗ
−ｋ有すべきである０既に記載したように、有利には各
アンプル又は各ガラス容器に一回の用甘のイホスファミ
ド及びメスナ會充填するが、その際、ガラス容器当りの
イホスファミドの賃は例えばｉｏｏ！ｎ９〜１０１１有
利にＶｉ２℃ｍ９〜５＆で、Ｓｆｆ、メスナの葦は１０
■〜１０ｇ、有利には２０〜〜５Ｉである。次いで溶液
をこのガラス容器又はアンプル中で常法で凍結乾燥させ
る。しかし、これより多い川のイホスフアミド−メスナ
を、即ち相応してよシ多量のイホスフアミド−メスナ浴
液をこれに応じてより大きな容器中で凍結乾燥させ、引
き続き得られた凍結乾燥物を該当のより小姑な川音に細
分又は小分けすることもで１″′・　　　　　　　　　
　　　　　７＋凍凍結乾燥体は、イホスファミド／メｆ
、ＩＨ液を含有するアンプル又はガラス容器又はその他
の容器金、直接調整プレート上で又はタブレット中で調
節プレート上で凍結乾燥室に入れるというようにして実
施する。室を閉めた後、アンプル又は容器ヲ昌度０°０
以下に冷却して水を完全に凍結させるようにする。例え
ば−７０〜ｏ’ｃ、有利には−７０〜−５℃、特に−５
０〜−６０℃又は−４５〜−６５℃ｌ７）温度に冷却す
る。溶液が完全に凍結し几ら直ちに、凍結乾燥室ケ徐々
に排気し、乾燥全開始する。その際、先ず非吸着性結合
の浴剤ｔ−ｉ度−６０〜＋４０°α有利には０〜＋３０
℃、特に＋１０〜＋２０℃で除去するが、その際、圧力
は１０−３〜３、頁利には１０−２〜２、特に１０−１
〜１ミリバールに調節する。前記の温度又は温度範囲は
、ｙＡ整プレートの温度である。その際、プレートｍ度
を介して供給される熱が完全に昇華熱として使用され、
凍結され友イホスフアミド−メスナ含有溶液の温度が常
にその共融温度よシ下にあるように工程を制御する。調
整プレートのその都度所望される温度は例えばプログラ
ミング盤（Ｐｒｏｇｒａｍｍｓｃｈｅｉｂｅ）又はコン
ピューターによってプログラミングすることができる。

この非吸着性結合の溶剤の除去時間は、個々の容器の犬
ぎ嘔に左右され、例えばプレート温度＋１５℃及び圧力
０．８　ミリバールで約８〜５０時間である。

これに関しては、実施例に記載の時間を参照にされたい
。

非吸着性結合の水の完全な除去は次のように示される：
非吸着性結合の水が氷として存在する。いわゆる圧上昇
測定によって、この種の水がなお速結乾燥物中に存在す
るか否かが確認される。この目的のために真空ポンプも
接続しである乾燥室と濃縮室との間の弁を閉じる。そう
すると、存在する氷は迅速に昇華し、乾燥室の圧上昇が
惹起されるであろう。圧上昇測定で室中の圧力は、１５
分後に最初の値から例えば０．８　ミＩＪバール、最高
１ミリノク−ルに上昇してもよい。これよシ著しい上昇
は主乾燥がまだ完了してないことを意味するであろう。

次いで、なお存在する残）の吸着性結合の溶剤を後乾燥
によシ除去する。これは、例えば１０−１〜１０−４ミ
リバールの真空で、３〜１２時間、特に１０−３〜１０
−’　ミＩＪバールの真空で、６〜４時間である。

残留湿ｉ（Ｋ、フィッシャーにニジ測定）が１チより下
、有利には０．５％よυ下である場合に、凍結乾燥は完
了する。特に吸着結合の水金除去するための後乾燥は、
温度０〜４０、有利には１０〜６５、特に２０〜３０℃
で圧力１０−４〜１０−１　有利には１０−３〜１０−
２　特に１０−３〜５／１０−３　ミリバールで行われ
るが、その際、この後乾燥は例えば２〜６３、有利には
６〜２４、特に３〜１２時間を要する。

凍結乾燥終了後に、容器を閉じる。本発明による方法は
全工程を共沸条件下で実施する。

次いで、注射瓶の密閉を例えは特別な凍結乾燥ゴム栓（
これは摩滅を防ぎ、滑動性を改良するためにシリコーン
処理しであるりヲ用いて、乾燥した不活性ガス（例えば
窒素）ｋ供給することによって凍結乾燥室に通気して常
圧にすることにより行う。

凍結及び真空中での溶剤の除去を除いて、操作は全て不
活性ガス（例えば留素、二酸化炭素、希ガス）雰囲気下
に行う。

〔実施例〕

次に実施例につさ本発明全詳説する。

例　　１ 凍結乾燥用に下記の溶液を使用する： メスナ　　　　　　　　　　　　　２０■イホスフアミ
ド　　　　　　　　１℃ηＤ−マンニット　　　　　　
　　　　７０■注射用水　　　　　　　　　　　全５１
ａこの溶液の密度は、＋２０℃で１．０６１．！ｉ’／
ｍ乙である。

使用される溶液シは、その都度の充填及び凍結乾燥容量
に依る。

溶液の製造及び充填の全工程は、窒素又は窒素ガス処理
下に実施する。

浴液の製造： 注射用水量の約８０％を前もって装入し、この水中に相
応する童のメスナ、イホスファミド及びマンニットをＪ
負次絶えず撹拌しながら窒素ガスの通風下に溶かす。先
金に溶解した後、補充して最終容量にし、−値を測定す
る。

完成した溶液を、このために常用の除菌フィルターを用
いて濾過することによって滅菌し〔例えばサルトリウム
（５ａｒｕｔｏｒｉｕｓ　）　８Ｍ１１１０７又は８Ｍ
１１３０７、孔の大きさ０．２μｍ１ボールフイルター
（Ｐａ１ｌ　Ｆｌｌｔｓｒ　）　ＮＲＰ　。

孔の大きさ０．２μｍ〕、粒子及び細菌の汚染の阻止下
に、注入するまで保存する。濾過時の加圧ガスとしては
窒素を使用する。室＠（２０〜２２℃）での貯蔵は、溶
液製造時間も含めて３〜４時間を越えてはならない。引
き続き直ちに凍結乾燥しない場合には、溶液を＋４〜＋
６℃で約３６時間貯蔵することができる。

滅―濾過するために、滅菌フィルターを保護するために
付加的に常用の前フィルター（例えはサルトリウム５Ｍ
１６４℃又はボールＬＰＡＪを使用することができる。

注射瓶の洗浄： 注射瓶を熱及び冷脱塩水及び空気で洗浄する。

全洗浄剤から濾過によって懸濁物質を除去する。

空気からの粒子による再汚染を防ぐために、瓶を熱空気
を用いて乾燥させ、滅菌する（不連続的に１８０℃／２
時間〕。

注射瓶を閉じるゴム栓の洗浄は、脱塩水及び例えば水浴
液中の非イオン性表面活性剤及び燐酸エステルから成る
清浄剤を使用して行う。

洗浄した栓は、脱塩水又は濾過した脱塩水を用いてすす
いで＃＆維及び糸屑を取υ除く。こうして清浄にした栓
を、次いで蒸気を用いて滅菌する。

こうして洗浄し滅菌した注射瓶に、次いでイホスフアミ
ド−メスナ溶液を無菌状態で充填し、ゴム栓で栓をする
が、その際、容器全充填する前とその後で窒素でガス処
理する。

充１「 ＊後で凍結乾燥物全希釈するため 充填容置は次の限界を越えてはならない：充填容に’に
統計学的に監視すべきであるが、その際、少なくとも全
６０分聞咎充填場所で１回充填容倉を測定すべきである
。

充填した注射瓶は、できるかきり迅速に一４０°ＯＫ凍
結乾燥させる。

凍結乾燥の条件は、注射瓶の個々の大きさにＬ９異なる
。例えは次の値が該当するニブレート温度＋１５８０及
び０．６ミリバールにおける主乾燥の時間： イホスファミド２℃Ｉｎｃ／＋メスナ４０ｍｇを有する
容器　　　　　　　　　　　約８−１０時間イホスファ
ミド５０（ｌｌｙ＋メスナ１℃１１１１．ｒ有する容器
　　　　　　　　　約１２−１５時間イホスファミド１
℃１℃Ｏ＋メスナ２℃響’に有する容器　　　　　　　
　約１３−１６時間イホス７アミド２℃０Ｉｎ９＋メス
ナ４℃ｆｆ＋９’に有する容器　　　　　　　　約２５
−３２時間イホスファミド５℃０ｍ９＋メスナ１℃０■
を有する容器　　　　　　　約４４−５０時間グレート
献度＋２５℃で５Ｘ１０−’ミリパールの真空下で後乾
燥時間　　　　　約６−４時嶌残留湿度（Ｋ、フィッシ
ャーにエフ測定〕は、 ０．５％よｐ下であるべきである。

凍結乾燥終了後注射瓶を密閉する。

ゴム栓をきつち９するために、鍔付きキャップ全敗り付
け、ねじ込む。完成した注射瓶の機械的欠陥（亀裂、密
閉不良等）を検査する。

例　　２ 凍結乾燥用に下記の浴液を使用する： メスナ　　　　　　　　　　１℃Ｉｎ９イホスフアミド
　　　　　　１℃■ Ｄ−マンニット　　　　　　　　７０ｍＱ注射用水　　
　　　　　　　全量１酩 この溶液の密度は＋２℃０で１．１０１　！ｉ／ｍｅで
ある。

使用される溶液貸は、その都度の充填及び凍結乾燥容置
に依る。

溶液の製造及び充填の全工程は、窒素又は窒素ガス処理
下に実施する。

溶液の製造： 注射用水音の約８０％を前もって装入し、この水中の相
応する倉のメスナ、イホスファミド及びマンニットを順
次、絶えず攪拌し、窒素ガスの通風下に溶かす。完全に
溶解した後、補充して最終容量にし一値を測定する。

完成した溶液を、このために常用の除菌フィルターを用
いて濾過することによって滅菌しく例えは孔の大きさ０
．２μ７７Ｋ）、粒子及び細菌の汚染の阻止下に充填す
るまで保存する。濾過時の加圧ガスとしては、窒素を使
用する。室温（２０〜２２°０）での貯蔵は、溶液製造
時間も含めて３〜４時間を越えてはならない。引き続き
直ちに凍結乾燥しない場合には、溶液全＋４〜＋６℃で
なお約６６時間貯蔵することができる。

滅菌濾過するために、滅菌フィルターを保獲するための
付加的に常用の前フィルター（例えばサルトリウスＳＭ
　１３４℃又はボールＬＰＡ、１を使用することができ
る。

注射瓶の洗浄： 注射瓶を熱及び冷脱塩水及び空気で洗浄する。

全洗浄剤から濾過によって懸濁物ｌｘ′に除去する。

空気からの粒子による再汚染を防ぐために、瓶を熱空気
を用いて乾燥させ、滅菌する（不連続的に１８０°Ｏ／
２時間）。

注射瓶を閉じろゴム栓の洗浄は、脱塩水及び例えば水浴
液中の非イオン性表面活性剤及び燐酸エステルから成る
清浄剤を使用して行う。

洗浄した栓は、脱塩水又は濾過した脱塩水を用いてすす
いで繊維及び糸屑を取り除く。こうして清浄にした栓を
次いで蒸気を用いて滅菌する。

こうして洗浄し滅菌した注射瓶に、仄いでイホスフアミ
ド−メスナ溶液を無菌状態で充填し、ゴム栓で栓をする
が、その際容器全充填する前とその後で窒素１ガス処理
する。

充填ｔｈｉ： イホスファミド　　メスナ　　　充填量　　使用量＊２
℃〜　　　２℃ｍ１２ ５℃■　　　　５℃〜 １　ｇ　　　　　ｉ、ｐ ２９　　　　２Ｉ ５＆　　　　　　５＃ ２ｍｌ　　　　　　　５　ｍｌ ５１Ｗ６　　　　１２．５Ｍ １ＯＮ　　　　２５　　Ｎ ２０成　　　　５０　　７Ｍ ５０　Ｉｌｌシ　　　１２５　　成 木後で凍結乾燥物を希釈するため 充填容量は次の限界を越えてはならない：２ｍｌ　　　
　　１．９−　２．１　ｆｆｉ＆　　　１．９５−５Ｎ
　　　　　４．８−　５．２ＩｒＬｔ４．９１０　ｍｌ
　　　　　９．７−１０．３１ｎＬ９．８５−２０ｆｆ
ｉ６　　　　１９．４−２０．６ｒＩＬｔ１９．７　−
５０　ｍｌ　　　　　４８．５−５１．５　Ｉｎ１　　
４９．２５−２．０５ｒＩＬＡ ５．１ｒａ＆ １０．１５１１ ２０．３　　Ｍ ５０．７５酩 充填容ｉｔ統計学的に監視すべきであるが、その際、少
なくとも３０分毎に各充填場所で１回充填容１１ｔｔ−
測定すべきである。

充填した注射瓶は、できるかぎシ迅速に一４０℃に凍結
乾燥させる。

凍結乾燥の条件は、注射瓶の個々の大きさにより異なる
。例えば次の値が該当するニゲレート温度＋１５℃及び
０．６ミリ／クールにおける主乾燥の時間： イホスファミド２℃■＋メスナ２℃ｍ９金有する容器　
　　　　　　　　　約８−１０時間イホスファミド５℃
ｒｎ９＋メスナ５℃■を有する容器　　　　　　　　　
約１２−１５時間イホスファミド１ｇ＋メスナ１９を有
する容器約１３−１６時間 イホスファミド２ｇ十メスナ２ｇを有する容器約２５−
３２時間 イホスフアミド５ｙ＋メスナ５，１−有する容器約４４
−５０時間 グレート温度＋２５℃でｓ　ｘ：　ｉ　ｏ−’ミリバー
ルの真空下での後乾燥時間　　約３−４時間。残留湿度
（Ｋ、フィッシャーにより測定）は、０．５　％　！　
、Ｄ下であるべきである。凍結乾燥終了後に注射瓶を密
閉する。

ゴム栓をきつちシするために、鍔付きキャップを取ｐ付
け、ねじ込む。完成した注射瓶の機械的欠陥（亀裂、密
閉不良等）ｋ検査する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、イホスフアミド及び各々イホスフアミド１重量部に
   対してメスナ０．０５〜１．０重量部及びヘキシツト０
   ．１〜１７重量部並びに場合により他の常用の製薬学的
   助剤から成ることを特徴とする、凍結乾燥調製物。 ２、ヘキシツトとしてマンニットを含有する、請求項１
   記載の凍結乾燥調製物。 ３、不活性ガス下に、イホスフアミド１〜１６重量％及
   びメスナ０．０５〜１３重量部、ヘキシツト０．１〜１
   ７重量部（メスナ及びヘキシツトは各々イホスフアミド
   １重量部に対する）及び場合により他の製薬学的助剤０
   〜１６．９重量部（イホスフアミド１重量部に対する）
   を含有する水性又は水性−エタノール性溶液を−７０〜
   ０℃で凍結乾燥させ、こうして得られた生成物から凍結
   状態で水を脱離することを特徴とする、イホスフアミド
   −メスナ凍結乾燥物の製法。 ４、先ず非吸着性結合水を温度−３０〜＋４０℃及び圧
   力１０＾−＾３〜１０ミリバールで、次に吸着性結合水
   を温度０〜４０℃及び圧力 １０＾−＾４〜１０＾−＾１ミリバールで除去する、請
   求項３記載の方法。 ５、ヘキシツトとしてマンニットを使用する、請求項３
   又は４記載の方法。