NL8303211A - Nieuwe farmaceutische preparaten op basis van cisplatinum en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

I Λ t ( ί

VO 503S

Titel: Nieuwe farmaceutische preparaten op basis van cisplatinum en werkwijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding betreft een bereiding van steriele en stabiele gevriesdroogde vormen van cisplatinum met daarin 10 tot 50 mg van deze stof, verkregen uit water/alkoholoplossingen,ctLe na een reconstitutie met steriel water voor injectie bestemd zijn voor een parenterale chemo-5 therapie van kanker bij de mens.

De anorganische complexen van platina vormen een grote klasse van stoffen met een zekere anti-tumor activiteit. De antibiotische activiteit van dit soort complexen is voor het eerst ontdekt in 1965 door Rosenberg et al, die aantoonden, dat deze stoffen een celdeling in 10 culturen van Escherichia coli remmen (Nature, 205, 698-699 (1965)).

Vervolgens heeft de aandacht zich gericht op het vermogen van dit soort verbindingen om de verdere groei van bepaalde experimentele tumoren, opgewekt in laboratoriumdieren, te blokkeren. Tevens werd waargenomen, dat cis-platinum (II) diaaminedichloride zeer actief was tegen het 15 muizensarcoom 180 en muizenleukemie 1210 (Nature, 222, 385-6 (196^)).

Qua structuur kan cis-platinum (II) diamminedichloride worden omschreven als een complex, waarin het centrale atoom een platina atoom is, dat gebonden is aan chlooratomen en aminogroepen, geplaatst in de cis- of trans-configuratie. Zie de formules 1 en 2 van het formuleblad.

20 Het cis-isomeer is de biologisch actieve vorm en wordt verkregen volgens het volgende syntheseschema (zie Kaufmann et al. "Inorganic Synthesis” 293-245, McGraw-Hill Book Co. Inc., New York (1963)):

KjtPtCl ] + 2 NH3__j,cis-[Pt(NH3)2Cl2] + 2 KC1 A. Atilla Hincal en medewerkers hebben blijkens Journal of the 25 Parenteral Drug Association 33, no. 3, biz. 107-116 (1979) de chemische stabiliteit van cis-platinum (II) diamminedichloride in waterige oplossingen bij aanwezigheid vein diverse andere opgeloste stoffen (glucose, mannitol, natriumchloride, natriumbicarbonaat) nagegaan. Daarbij werd gevonden, dat cisplatinum in waterige oplossingen wordt gestabiliseerd 30 door aanwezigheid van chlorideionen. In het bijzonder bleken oplossingen a * - 2 - met natriumchlorideconcentraties tussen 0,45 en 0,9% (w/v) bij kamertemperatuur en beschermd tegen het licht waterige oplossingen van cis-platinum gedurende tenminste 24 uren te stabiliseren. A. Rossef et al beschrijven in Cancer, 30, 1451-6 (1972) de resultaten verkregen met 5 cisplatinum bij behandeling van 31 gevallen van menselijke tumoren.

Deze onderzoekers gebruikten een preparaat van gevriesdroogde actieve stof, verschaft door het National Cancer Institute en bereid door Ben Venue Laboratories, dat 10 mg cisplatinum, 90 mg natriumchloride en 100 mg mannitol bevatte; dit materiaal werd in 8 tot 10 cm3 steriel 1.Q water voor injectie opgelost..

Verdere informatie omtrent de chemische eigenschappen van cisplatinum en gevriesdroogde farmaceutica daarvan is te vinden op blz. 1-5 en 31-32 van de "Clinical Brochure, Cis-Platinum (II) Diaiminedichloriöe (MSO-119875)" van H. Handelsman et al.,van de sectie 15 Farmacologie en Therapie van het National Cancer Institute (laatste versie van.augustus 1974).

De uitvinding betreft nu als bereiding in flesjes van steriele gevriesdroogde doses cisplatinum,verkregen uit water/alkoholoplossingen, die stabiel zijn en gebruikt kunnen worden voor een parenterale anti-20 blastische chemotherapie, waarbij tijdens de bereiding diverse vroegere moeilijkheden bij de produktie van industriële., charges gevriesdroogd cisplatinum worden vermeden.

De onderhavige· gevriesdroogde produkten kunnen 10 tot 50 mg cisplatinum, 45-450 mg natriumchloride, 100-1500 mg van een inert en 25 niet giftig excipiens, zoals mannitol, alsmede zoutzuur voor een regeling van de pH bevatten. Zij bevatten tevens resten van niet-giftige alkoholen in absoluut onschadelijke concentraties van 0,01-0,05%, zodat bij toediening van dit produkt geen clinische complicaties optreden.

3

Deze produkten worden na..eerst te zijn heropgelost in 10-50 cm 30 steriel water voor injectie gebruikt, waarbij de heroplostijden minder dan 1 minuut bedragen en heldere oplossingen met een concentratie van 1 mg cisplatinum per cm3 water voor injectie worden verkregen.

Het is bekend dat,aangezien de oplosbaarheid van cisplatinum in 3 water slechts ca. 1 mg per cm bij kamertemperatuur bedraagt, de berei-35 ding van gevriesdroogde farmaceutische doseringsvormen met bijvoorbeeld

. j J

t * - 3 - 25 - 50 mg actieve stof, noodzakelijkerwijze het vriesdrogen van aanmer- 3 kelijke volumina oplossing (respectievelijk 25 - 50 cm J vereist,waardoor* het gehele procédé zowel economisch (zeer lange vriesdroogtijden, vrij hoog breukpercentage van de flesjes, zeer lage opbrengsten) en techno-5 logisch (moeilijk controleerbaar en regelbaar vriesdroogprocédé vanwege de dikte van het produkt) problematisch is.

De uitvinding beoogt derhalve technologische en receptuurvoorwaar-den die zo zijn geregeld, dat steriele en stabiele gevriesdroogde vormen van cisplatinum gedoseerd tot 50 mg actieve stof onder volledig normale Γ0- industriële voorwaarden worden verkregen, waardoor een produkt ontstaat, dat na reconstitutie met steriel water voor injectie geschikt is voor een intra= veneuze toediening.

Deze doeleinden zijn bereikt door introductie van de volgende vernieuwingen: 15 1) Verhoging van de concentratie aan cisplatinum in de te vriesro - drogen oplossing door toepassing van een water/alkoholmedium, en behandeling van de oplossing bij een temperatuur tussen 35 en 45°C, liefst ** 40°G, zodanig dat een en ander verenigbaar is met de chemische stabiliteit van de actieve stof. Dit heeft het mogelijk gemaakt concentraties 20 in de orde van 1,2 - 2 mm per cm^ te bereiken, bij voorkeur 1,33 mg per 3 cm ; 2) Introductie in het preparaat van alkoholen, bijvoorbeeld ethanol, isopropanol, of t.butanol in concentraties tussen 0,2 en 5%, liefst 0,5 en 2% (v/v); 25' 3) Regeling van de pH van de te vriesdrogen oplossing op een waarde tussen 3,2 en 4, liefst 3,5,met behulp van een anorganisch zuur, zoals IN zoutzuur.

De verhoging van de concentratie aan cisplatinum in de te vriesdro—. gen oplossing heeft het mogelijk gemaakt de volumina per afzonderlijke 30 houder terug te brengen tot ca. 5 - 7,5 cm^ voor de 10-mg dosering, tot 12,5 - 19 cm^ voor de 25-mg dosering en tot 25 - 37,5 cm^ voor de 50-mg dosering. De vermindering van het volume van de oplossing heeft dus geleid tot minder problematische werkwijzevoorwaarden als gevolg van een verlaging van de te verwijderen hoeveelheid water tijdens het vries- 35 drogen. De introductie van onschadelijke alkoholmaterialen, die verenig->> *"* · " _~ * - Λ 4 * % - 4 - baar:.zijn met de chemische aard van cisplatinum, leidt tot een modificatie van het eutectische gebied van de oplossing. Deze toevoeging heeft de volgende gevolgen: a) De flesjesbreuk tijdens vriesdrogen neemt sterk af. Deze breuk 5 kon 10 tot 30% bedragen bij vriesdrogen van waterige oplossingen van cisplatinum bij de 25-..en. 50-mg doseringen. De totale wegval van houder-breuk maakt het mogelijk dit produkt op industriële schaal in een zeer veilig milieu en onder zeer hygiënische condities te bereiden, waardoor het personeel gegarandeerd beschermd blijft tegen contact met 10 de gevriesdroogde actieve stof, wanneer de vriesdroger wordt geopend. Het wegvallen van breuk heeft ook ' aan het frequent schoonmaken van de vriesdroger overbodig gemaakt waardoor tevens een kruisbesmetting wordt voorkomen, die anders onvermijdelijk zou optreden bij een volgende. : verwerking van andere biologisch actieve produkten.

15 b) De totale vriesdroogtijd vermindert met ca. 20% vergeleken met de tijd benodigd voor vriesdrogen van overeenkomstige volumina waterige oplossing van cisplatinum. Deze vermindering is mogelijk door de snelle verdamping van de alkoholen uit het gevriesdroogde produkt in de vorm van dampen gemengd met waterdamp, welke op de. koude 20 wanden van de condensor condenseren.

Doordat verder de te vriesdrogen oplossing sterker geconcentreerd 3 is dan vroeger (namelijk 1,2 tot 2 mg per cm cisplatinum in plaats van 1 mg per cm^) wordt de duur van het vriesdrogen nog eens extra met een verdere 20% verlaagd.

25 De combinatie van deze vernieuwingen (aanwezigheid van alkoholen en een hogere concentratie van de oplossing) volgens de uitvinding heeft het mogelijk gemaakt het cisplatinum-vriesdroogprocédé uit te voeren onder voorwaarden en binnen bereidingstijden, die uitgesproken normaal zijn voor een gevriesdroogde farmaceutische doseringsvorm.

30 De aldus verkregen gevriesdroogde produkten hebben een broze, poreuze structuur en worden snel gereconstitueerd met water voor injectie, waarbij de heroplostijden binnen één minuut liggen.

De gemiddelde duur van het industriële vriesdroogprocédé (met uitzondering van de invriesduur) volgens de uitvinding voor de 10-mg's, 35 25-mg's en de 50-mg's doseringen van cisplatinum zijn in de volgende 0 * - 5 - tabel opgevoerd.

cisplatinum af vul-volume % (v/v) vries-droog-duur mg/flesje (ml) alkohol (u) 10 5 tot 7,5 13 tot 18 5 25 12,5 tot 18,75 0,5 tot 2 18 tot 25 50 25 tot 37,5 27 tot 34

De regeling van de pH van de te vriesdrogen oplossing tussen 3,2 en 4 met IN zoutzuur (anders dan bij andere speciality's waarbij de pH tussen 2,3 en 2,7 ligt), maakt het mogelijk de hoeveelheid anorga-10 nisch zuur te verminderen, welke bij vriesdrogen een corrosieve invloed heeft op de materialen, waarvan de installaties zijn vervaardigd.

De vermindering van de hoeveelheid zoutzuur heeft geen enkel ongunstig effect op de chemische stabiliteit van het produkt en maakt het tevens mogelijk, gevriesdroogde produkten te verkrijgen, die na recon-15 stitutie met water voor injectie oplossingen van cisplatinum opleveren met een pH tussen 4 en 6,5, dat wil zeggen dichter bij de fysiologische waarden.

Uitgaande van oplossingen van cisplatinum, bereid volgens de uitvinding, werden gevriesdroogde produkten met 10, 25 respectievelijk 50 mg 20 cisplatinum per flesje verkregen, die een lange tijd stabiel bleven (de expiratiedatum bedraagt tenminste twee jaren) en die gedurende hun gehele opslagtijd bij kamertemperatuur kunnen worden bewaard. Tijdens deze opslagtijd behouden de gevriesdroogde produkten hun aanvankelijke eigenschappen ongewijzigd, welke eigenschappen hieronder zijn opgesomd: 25 1) Een goede fysische en chemische stabiliteit van de gereconstitueerde 3 oplossing bij concentraties van 1 mg per cm cisplatinum, zelfs na 24 uur bij kamertemperatuur en omgevingslicht (qua uiterlijk, kleur, pE en analyse); 2) Een oplostijd tussen 30 sec. en 1 minuut. Dit oplossen geschiedt 30 door een toevoeging van steriel water voor injectie'(10 cm^ water 3 3 voor een 10-mg's dosering, 25 cm voor een 25-mg's dosering en 50 cm voor een 50-mg's dosering) waardoor steeds een oplossing wordt ver- - 6 - kregen met een concentratie van 1 mg per cm^ aan-cisplatinum.

Het grote gemak en de hoge snelheid van het in oplossing gaan van de onderhavige gevriesdroogde cisplatinum-produkten (oplostijden tussen 30 sec. en 1 minuut) leveren een garantie en een veiligheid wat betreft 5 gebruik in ziekenhuizen, waar deze preparaten intraveneus als anti- blastische chemotherapie worden gebruikt. De snelheid en het gemak bij het heroplossen van de preparaten elimineren de risico's verbonden met een intraveneuze toediening van oplossingen van cisplatinum die onopgeloste kristallen zouden bevatten als gevolg van onvoldoende schudden 10 van de flesjes na toevoeging van het oplosmiddel.

Bij vergelijking met gevriesdroogde vormen van cisplatinum; die tot dusverre-~beschikbaar waren (tijd benodigd voor het heroplossen tot 3 minuten),bezitsn de gevriesdroogde vormen van cisplatinum verkregen uit water-alkoholoplossingen en bereid volgens de uitvinding 15 duidelijke verbeterde oploseigenschappen van de actieve stof waardoor de schudtijden tijdens het reconstitueren van_.de pro-dukten worden verlaagd tot waarden, die binnen de norm liggen voor gevriesdroogde farmaceutische doseringsvormen (30 sec. tot 1 minuut).

VOORBEELD I

20 10 mg gevriesdroogd cisplatinumprodukt

Samenstelling per flesje

Cisplatinum (Il)diamminedichloride 0,010 g natriumchloride 0,045 g mannitol 0,300 g 25 IN zoutzuur voldoende .om de pH op 3,5 te brengen 3

Isopropanöl 0,015 cm 3

Water voor injectie tot 7,500 cm 1. In 90% van het water voor injectie, ontlucht door doorblazen van stikstof,werd het natriumchloride onder roeren opgelost. · 30 2. De verkregen oplossing werd op 40 - 45°C verwarmd waarna het cis platinum (Il)diamminedichloride onder doorblazen van stikstof en goed roeren daarin werd opgelost. Deze behandeling .moet beschermd tegen het licht plaatsvinden. Bij de verdere handelingen moet de oplossing eveneens tegen licht worden beschermd.

v - 7 - 3. De oplossing werd langzaam op 28 - 30°C afgekoeld en de mannitol hierin opgelost.

4. De pH van de oplossing weed met IN zoutzuur op 3,5 gebracht.

5. Onder roeren werd de isopropanol toegevoegd en met water het uit- 5 eindelijk volume ingesteld.

6. De oplossing werd· aseptisch gefiltreerd door een membraanfilter met een poriegrootte van 0,22 p..

7. De verkregen oplossing werd aseptisch verdeeld over kleurloze steriele glazen flesjes, type l,met een capaciteit van 20 cm^ en wel 10 in volumina van 7,5 cm^ per flesje.

8. Deze flesjes werden ingevroren bij -45°C.

9. Vervolgens werdu gevriesdroogd waarbij de stellingen van de vries-droger op 40°C werden verwarmd. De tijd benodigd voor het uiteindelijke drogen van het produkt bij 25 - 35°C (liefst 30°C) wérd tot 15 3-6 uren,liefst 4 uren,teruggebracht.

10...De gevriesdroogde flesjes werden met steriele stoppen van een elastomeer materiaal, liefst een halogeenbutyl rubber gesloten en verzegeld met steriele aluminium kapjes. “*

De vriesdroogduur (exclusief de invriestijd) bedroeg 18 uren; de 3 20 oplostijd van het gevriesdroogde produkt bij toepassing van 10 cm steriel water voor injectie bedroeg 30 sec.

VOORBEELD II

25-mg gevriesdroogd cisplatinum produkt

Samenstelling per flesje 25 Cis-platinum (II)diamminedichloride 0,025 g

Natriumchloride 0,200 g

Mannitol 0,600 g IN zoutzuur voldoende voor een pH = 3,2 3 96%/s ethanol 0,375 cm 30 Water voor injectie voldoende voor 18,750 cm

De bereiding geschiedt gelijkelijk als beschreven_in Voorbeeld I, behalve wat de punten 4, 5 en 7 betreft, welke als volgt werden gemodificeerd: ψ - 8 - 4. De pH van de oplossing wordt met IN zoutzuur op 3,2 gebracht.

5. Onder roeren wordt de 96%'s ethanol toegevoegd en daarna het uiteindelijke volume ingesteld.

7. De oplossing wordt in steriele,kleurloze glazen flesjes type 1 afge-5 vuld, welke een capaciteit hebb.en van 50 cm^ en wel in een volume van 18,75 cm^ per flesje.

De vriesdroogt!jd (exclusief de invriestijd). bedroeg 25 uren. De 3 heroplostijd van het gevriesdroogde produkt bij toepassing van 25 cm steriel water voor injectie bedroeg 1 minuut.

10 VOORBEELD III

50 mg gevriesdroogd cisplatinum produkt

Samenstelling per flesje

Cis-platinum (Il)diamminedichloride 0,050 g

Natriumchloride 0,225 g 15 Mannitol 1,500 g IN zoutzuur voldoende voor een pH van 4 t.butanol 0,375 cm^

Water voor injectie voldoende voor 37,500 cm^

De bereiding geschiedde analoog Voorbeeld I behalve wat betreft 20 de punten 4, 5 en 7, die als volgt werden gemodificeerd: 4. De pH van de oplossing werd met IN zoutzuur op 4 gebracht.

5. Onder roeren werd de t.butanol toegevoegd en daarna het uiteindelijk volume ingesteld.

7. De oplossing werd over steriels kleurloze glazen flesjes type I ver- 3 25 deeld welke een capaciteit hadden van 100 cm en wel kreeg elk een 3 volume van 37,5 cm .

De vriesdroogtijd (exclusief de invriestijd) bedroeg 33 uren; de heroplostijd van het gevriesdroogde produkt na toevoeging van 50 cm^ steriel water bedroeg 30 seconden.

p — /- * ; V;.‘ * > , Λ I * - 9 -

VOORBEELD IV

10 mg gevriesdroogd cisplatinum produkt

Samenstelling per flesje

Cis-platinum (Il)diamminedichloride 0,010 g 5 Natriumchlor ide 0,090 g

Mannitol 0,150 g IN zourzuur voor een pH van 3,5 96%'s ethanol 0,025 cm 3

Water voor injectie voldoende voor 5,000 cm

10 De bereiding geschiedde gelijkelijk! als beschreven in Voorbeeld I

behalve wat betreft de punten 5 en 7, welke als volgt werden gemodificeerd: 5. Onder roeren werd de 96%‘s ethanol toegevoegd en het uiteindelijk volume ingesteld.

13 7. De oplossing werd aseptisch over steriele kleurloze amber glazen flesjes type I met een capaciteit van 20 cm3 verdeeld en wel in een volume 3 van 5 cm per flesje.

De vriesdroogduur (exclusief de invriestijd) bedroeg 15 uren. De heroplostijd van het gevriesdroogde produkt na toevoeging van 1 cm 20 steriel water voor injectie bedroeg 1 minuut.

VOORBEELD V

25 mg gevriesdroogd cisplatinum produkt

Samenstelling per flesje

Cis-platinum (Il)diamminedichloride 0,025 g 25 Natriumchloride 0,120 g

Mannitol 0,750 g IN zoutzuur ter regeling van de pH op 3,5 96%'s ethanol 0,125 cm3

Water voor injectie tot 12,500 cm3.

30 De bereiding vond plaats overeenkomstig Voorbeeld I behalve wat betreft de punten 5, 7 en 10, die als volgt werden gemodificeerd: 5. Onder roeren werd de 96%'s ethanol toegevoegd en daarna het uiteindelijk_volume ingesteld.

* ψ - 10 - 7. Aseptisch werd de oplossing in steriele kleurloze glazen flesjes type I van 50 cm3 gebracht en wel in elk flesje een volume van 12,5 cm3 waarna chloorbutyl rubber stoppen werden aangebracht en werd ingevroren.

5 10. De gevriesdroogde flesjes werden onder toepassing van een inwendige afdichtingsinrichting in de vriesdroogruimte zelf gesloten, waarna ze werden afgevoerd en gezegeld met steriele aluminium kapjes.

De vriesdroogtijd, exclusief de invriestijd, bedroeg 20 uren. De oplostijd voor het gevriesdroogde pirodukt onder toepassing van 25 cm3 10 steriel water voor injectie bedroeg 1 minuut.

VOORBEELD VI

50 mg gevriesdroogd' cisplatinum produkt

Samenstelling per flesje

Cis-platinum (Il)diamminedichloride 0,050 g 15 · Natriumchloride 0,450 g

Mannitol 0,500 g IN zoutzuur ter regeling van de pH op 3,2

Isopropano1 0,187 cm3

Water voor injectie tot 37,500 cm3 20 De bereiding vond plaats overeenkomstig Voorbeeld I behalve voor wat betreft de punten 4 -en. 7, die als volgt werden· gemodificeerd.

4. De pH van de oplossing werd met zoutzuur op 3,2 gebracht.

7. De oplossing werd aseptisch overgebracht in steriele kleurloze glazen 3 flesjes van het type I met een inhoud van 100 cm en wel per flesje 25 een volume van 37:,.5 cm3.

De vriesdroogtijd, exclusief de invriestijd, bedroeg 32 uren.; de oplostijd voor het gevriesdroogde produkt na toevoeging van 50 cm3 steriel water: 30 seconden.

» Λ ’ ·

Claims (7)

1. Geneesmiddel in doseringseenheidsvorm bestaande uit een steriel gevriesdroogd cisplatinum produkt, gedoseerd in hoeveelheden van 10 mg, stabiel gedurende tenminste twee jaar bij kamertemperatuur,dat snel en gemakkelijk kan worden gereconstitueerd met steriel water voor injectie 5 en dat bestemd is voor toediening..aan: mensen:.. :in een kankertherapie.

2. Geneesmiddel in doseringseenheidsvorm bestaande uit een steriel gevriesdroogd cisplatinum produkt, gedoseerd in hoeveelheden van 20 mg, en stabiel gedurende tenminste twee jaren bij kamertemperatuur, dat snel en gemakkelijk kam. worden gereconstitueerd met steriel water voor 10 injectie en bestemd is voor toediening aan mensen in een kankertherapie.

3. Geneesmiddel in doseringseenheidsvorm bestaande uit een steriel gevriesdroogd cisplatinum produkt in doseringen van 50 mg en stabiel gedurende tenminste twee jaren bij kamertemperatuur, dat snel en gemakkelijk kan worden gereconstitueerd met steriel water voor injectie 15 en dat .bestemd is voor een behandeling van mensen.

4. Geneesmiddel in doseringseenheidsvorm bestaande uit een steriel en stabiel gevriesdroogd produkt bestemd voor menselijke therapie met daarin 10 tot 50 mg cisplatinum, inerte en niet-giftige hulpstoffen, zoals natriumchloride en mannitol/alsmede variabele hoeveelheden alko- 20 holen, liefst ethanol en bestemd voor een behandeling van mensen.

5. Geneesmiddel in doseringseenheidsvorm bestaande uit een steriel en stabiel gevriesdroogd produkt bestemd voor een behandelirg van mensen met daarin 10 tot 50 mg cisplatinum, verkregen door uit te gaan van oplossingen met concentraties hoger dan de oplosbaarheidswaarden voor 25 cisplatinum in water bij kamertemperatuur.

6. Geneesmiddel bestaande uit een steriele en stabiele gevriesdroogde massa met daarin 10 mg tot 50 mg cisplatinum en bestemd voor een behandeling van mensen, dat na een reconstitutie met steriel water voor 3 injectie,oplossingen levert met een concentratie van 1 mg per cm die 3G tenminste 24 uren bij kamertemperatuur en omgevingslicht stabiel zijn en een pH bezitten tussen 3 en 6,5, d.w.z. nabij de fysiologische pH.

7. Werkwijze voor het op industriële schaal bereiden van farmaceutische preparaten in doseringseenheidsvorm voor een behandeling van men- τ * - 12 - sen, bestaande uit een steriel en stabiel gevriesdroogd_produkt met daarin ten hoogste 50 mg cisplatinum, met het kenmerk, dat normale bereidingstijden en economisch gunstige en aanvaardbare procesvoorwaar-den worden toegepast, door te vriesdrogen vanuit een water/alkoholmedium 5 en de verdere in de beschrijving weergegeven nieuwe maatregelen en technologische maatregelen toe te passen. ' -1 V i