JPS60215631A - インタ−ロイキン−２組成物 - Google Patents
インタ−ロイキン−２組成物Info
- Publication number
- JPS60215631A JPS60215631A JP59071568A JP7156884A JPS60215631A JP S60215631 A JPS60215631 A JP S60215631A JP 59071568 A JP59071568 A JP 59071568A JP 7156884 A JP7156884 A JP 7156884A JP S60215631 A JPS60215631 A JP S60215631A
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- Japan
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- composition
- aqueous solution
- freeze
- acid
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬品などとして有用なインターロイキン−２
組成物に関する。
組成物に関する。
従来の技術
インターロイキン−２（以下工Ｌ−２と略称することが
ある）は生体内で免疫調節に中心的な役割をはたしてお
り直接的あるいは間接的に癌の排除や免疫失調からの回
復やその改善に働くと考えられているＴｉ胞やナチュラ
ルキラー細胞の増殖因子としての機能を有する蛋白質で
ある〔ネイチャー、第３０２巻、３０５−３１０頁（１
９８３））。
ある）は生体内で免疫調節に中心的な役割をはたしてお
り直接的あるいは間接的に癌の排除や免疫失調からの回
復やその改善に働くと考えられているＴｉ胞やナチュラ
ルキラー細胞の増殖因子としての機能を有する蛋白質で
ある〔ネイチャー、第３０２巻、３０５−３１０頁（１
９８３））。
かかる生理作用を有するため工Ｌ−２は新しい制癌剤あ
るいは免役失調治療剤としての応用が強く期待されてい
る。
るいは免役失調治療剤としての応用が強く期待されてい
る。
発明が解決しようとする問題点
本発明者らは、ＩＬ−２が不安定であって水溶液の保存
、凍結あるいは凍結乾燥の操作および凍結乾燥後の保存
において、とりわけ凍結乾燥を行う際の乾燥操作におい
て容易に活性が減じ、また凍結乾燥品の再溶解した液に
ｉｂを認める等の問題点を有し、医療用等に用いる上で
はなはだ不都合であることを見い出した。
、凍結あるいは凍結乾燥の操作および凍結乾燥後の保存
において、とりわけ凍結乾燥を行う際の乾燥操作におい
て容易に活性が減じ、また凍結乾燥品の再溶解した液に
ｉｂを認める等の問題点を有し、医療用等に用いる上で
はなはだ不都合であることを見い出した。
かかる事実に鑑み、本発明者らは鋭意研究を進めた結果
、安定な工Ｌ−２組成物の製造に成功し、本発明を完成
した。
、安定な工Ｌ−２組成物の製造に成功し、本発明を完成
した。
問題点を解決するための手段
本発明は、還元性物質を配合したＸＬ−２組成物を提供
するものである。
するものである。
本発明の工Ｌ−２は、哺乳動物のものであればいかなる
ものでもよいが、ヒトのものが好ましい。
ものでもよいが、ヒトのものが好ましい。
またＩＬ−２は、天然の、あるいは遺伝子組み換え技術
で得られるいずれのものでもよく、遺伝子組み換え技術
で得られるものが有利に用いられ、通常ＩＬ−２水溶液
として用いる。
で得られるいずれのものでもよく、遺伝子組み換え技術
で得られるものが有利に用いられ、通常ＩＬ−２水溶液
として用いる。
好捷しい工Ｌ−２の例として式
％式％
（）
〔式中、ＸはＭｅｔまたは水素を示す〕で表わされる遺
伝子組み換え技術で製造される非グリコジル化ヒトエＬ
−２ｅ挙げることができ、これらの混合物でもよい。
伝子組み換え技術で製造される非グリコジル化ヒトエＬ
−２ｅ挙げることができ、これらの混合物でもよい。
なお式（Ｉ）においてアミノ酸残基は、ＩＵＰＡＣ−Ｉ
ＵＢ コミッション オン ／くイオケミカル ノメン
クレイチャによる略号で示した。
ＵＢ コミッション オン ／くイオケミカル ノメン
クレイチャによる略号で示した。
またＩＬ−２＋７）比活性は２０．０００〜８０．００
０単位／Ｍｌであることが望ましく、ＩＬ−２水溶液と
して１〜ｓ ｏ、ｏ ｏ ｏ単位／ Ｗｔ 、とりわけ
１０〜５０．０００単位／ｍｌの活性を有するものが有
利に用いられる。
０単位／Ｍｌであることが望ましく、ＩＬ−２水溶液と
して１〜ｓ ｏ、ｏ ｏ ｏ単位／ Ｗｔ 、とりわけ
１０〜５０．０００単位／ｍｌの活性を有するものが有
利に用いられる。
還元性物質としては、生理学的に許容しうる還元性物質
が好ましく、例えば、還元型グルタチオン（以下グルタ
チオンと略記する）、チオクト酸、Ｎ−アセチルシステ
ィン、Ｎ−アセチルホモシスティン、チオジグリコール
、チオエタノールアミン、モノチオグリセロール、ジチ
オ久レイトール及び戻素数１〜７のチオアルカン酸など
の還元性硫黄化合物やアメコルビン酸などが挙げられ、
クリレタチオンおよびアメコルビン酸が好ましく、と９
わけグルタチオンが好ましい。
が好ましく、例えば、還元型グルタチオン（以下グルタ
チオンと略記する）、チオクト酸、Ｎ−アセチルシステ
ィン、Ｎ−アセチルホモシスティン、チオジグリコール
、チオエタノールアミン、モノチオグリセロール、ジチ
オ久レイトール及び戻素数１〜７のチオアルカン酸など
の還元性硫黄化合物やアメコルビン酸などが挙げられ、
クリレタチオンおよびアメコルビン酸が好ましく、と９
わけグルタチオンが好ましい。
また上記還元性物質は、１種または２種以上併用するこ
ともできる。
ともできる。
これら還元性物質は、上記濃度ＩＬ−２水溶液に対し、
水溶液ＩＷｔ当、り ０．０１ ｆｆｉ！ｉ’以上、と
りわけ０．０５〜２０ｑ含有させることが好ましい。
水溶液ＩＷｔ当、り ０．０１ ｆｆｉ！ｉ’以上、と
りわけ０．０５〜２０ｑ含有させることが好ましい。
本発明のＩＬ−２組成物には前記した還元性物質に加え
人血清アルブミン（以下Ｉ（ＳＡと略記する）、ブドウ
糖、果糖、マンノース、ガラクトース等の単糖類、シヨ
糖、マルトース、乳糖等の二糟類、マンニット、イノジ
ット、ソルビット等の糖アルコーｐ、グリシン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、プロリン等のアミノ酸とシわ
けモノアミノ脂肪族アミノ酸もしくは環状アミノ酸また
はこれらの生理学的に許容しうる塩もしくは誘導体のう
ち１種あるいは２種以上を加えることによシ、一層の安
定性、凍結乾燥品とした場合のその外観やそれを溶解し
た液の溶状、容器への吸着防止等を向上させることがで
きるためこれらを適宜配合することができる。上記配合
剤のうちでもＩＳＡ、ブドウ樗、マンノース、マンニッ
ト、ソルビット、プロリン、グリシンが好ましく、これ
らを配合する場合には、例えば前記濃度のＩＬ−２水溶
液で１ゴ当シＨ３Ａの場合０，１〜５ＯＮｙ、好ましく
ハ０．５〜１０Ｍｆｌ、マンニット、ソルビット、ブド
ウ糖まだはマンノースの場合１０〜１００＃、グリシン
またはプロリンの場合５〜５０り加えることが好ましい
。
人血清アルブミン（以下Ｉ（ＳＡと略記する）、ブドウ
糖、果糖、マンノース、ガラクトース等の単糖類、シヨ
糖、マルトース、乳糖等の二糟類、マンニット、イノジ
ット、ソルビット等の糖アルコーｐ、グリシン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、プロリン等のアミノ酸とシわ
けモノアミノ脂肪族アミノ酸もしくは環状アミノ酸また
はこれらの生理学的に許容しうる塩もしくは誘導体のう
ち１種あるいは２種以上を加えることによシ、一層の安
定性、凍結乾燥品とした場合のその外観やそれを溶解し
た液の溶状、容器への吸着防止等を向上させることがで
きるためこれらを適宜配合することができる。上記配合
剤のうちでもＩＳＡ、ブドウ樗、マンノース、マンニッ
ト、ソルビット、プロリン、グリシンが好ましく、これ
らを配合する場合には、例えば前記濃度のＩＬ−２水溶
液で１ゴ当シＨ３Ａの場合０，１〜５ＯＮｙ、好ましく
ハ０．５〜１０Ｍｆｌ、マンニット、ソルビット、ブド
ウ糖まだはマンノースの場合１０〜１００＃、グリシン
またはプロリンの場合５〜５０り加えることが好ましい
。
さらに本発明のＩＬ−２組成物は食塩などの等張化剤、
コハク酸、酒石酸、クエン酸等の緩術剤、界面活性剤な
どを含有していてもよい。
コハク酸、酒石酸、クエン酸等の緩術剤、界面活性剤な
どを含有していてもよい。
また上記ＩＬ−２組成物の容器の空間部を配合した還元
性物質の酸化を防止するため真空にするか窒素ガス置換
することによりｘＬ−２＆１１成物の安定性をさらに高
めることができる。
性物質の酸化を防止するため真空にするか窒素ガス置換
することによりｘＬ−２＆１１成物の安定性をさらに高
めることができる。
本発明のＩＬ−２組成物は、水溶液、凍結晶。
凍結乾燥品等の形態が好ましく、とりわけ凍結乾燥品が
好ましい。
好ましい。
本発明の組成物は、たとえば以下の方法により製造する
ことができる。
ことができる。
ｒＬ−２を１〜８０．０００単位／ ｍｌ含有する水溶
液に、還元性物質を０．０１１１ｆ／／ Ｗ／以上、好
ましくは０．０５〜２０ｑ／＊／（２種以上の還元性物
質を用いる場合は合計量として）の濃度になるように加
える。さらに前記したＵＳＡ、ブドウ糖、マンニット、
ソルビット、プロリン、グリシンなどもそこに記載した
濃度として加えることもできる。
液に、還元性物質を０．０１１１ｆ／／ Ｗ／以上、好
ましくは０．０５〜２０ｑ／＊／（２種以上の還元性物
質を用いる場合は合計量として）の濃度になるように加
える。さらに前記したＵＳＡ、ブドウ糖、マンニット、
ソルビット、プロリン、グリシンなどもそこに記載した
濃度として加えることもできる。
また所望により等張化剤、界面活性剤なども加えること
ができる。かくして得られる水溶液としての工Ｌ−２組
成物は、下記の凍結および凍結乾燥品の原料としても用
いることができる。
ができる。かくして得られる水溶液としての工Ｌ−２組
成物は、下記の凍結および凍結乾燥品の原料としても用
いることができる。
凍結晶としてのＩＩ、−２組成物は、たとえば上記水溶
液を通常−８０〜−２０℃で凍結することによ勺製造で
きる。該凍結組成物は−８００〜−１０℃で保管するこ
とが好ましい。
液を通常−８０〜−２０℃で凍結することによ勺製造で
きる。該凍結組成物は−８００〜−１０℃で保管するこ
とが好ましい。
凍結乾燥品としてのＩＬ−２組成物は、例えば上記凍結
組成物を常法によシ減圧乾燥するか上記水溶液または上
記凍結組成物の融解によシ得られろ水溶液を、所望によ
り小分けし、上記同様凍結した後、常法により減圧乾燥
することにより製造することができる。
組成物を常法によシ減圧乾燥するか上記水溶液または上
記凍結組成物の融解によシ得られろ水溶液を、所望によ
り小分けし、上記同様凍結した後、常法により減圧乾燥
することにより製造することができる。
注射用製剤としての本発明の凍結乾燥しだ工り一２組成
物を製造する場合は、ＩＬ−２を含有する水溶液および
配合剤含有水溶液をそれぞれ除菌濾過して混合するか、
これらの混合液を小分けする前に除菌濾過等により精製
し、無菌操作にょシバイアル瓶等に分注小分けした後上
記凍結乾燥処理に付すことが好ましい。
物を製造する場合は、ＩＬ−２を含有する水溶液および
配合剤含有水溶液をそれぞれ除菌濾過して混合するか、
これらの混合液を小分けする前に除菌濾過等により精製
し、無菌操作にょシバイアル瓶等に分注小分けした後上
記凍結乾燥処理に付すことが好ましい。
上記した還元性物質を配合したＩＬ−２組成物とは別途
、本発明は下記のＩＬ−２＆［ｉ放物をも提供するもの
である。
、本発明は下記のＩＬ−２＆［ｉ放物をも提供するもの
である。
すなわち、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、
アラニンなどのアミノ酸とシゎけモノアミノ脂肪族アミ
ノ酸、ブドウ樋、マンノースなどの単糖類、ヒト血清ア
ルブミン（ＨＳ ＩＡ ）およびこれらの生理学的に許
容できる塩もしくは誘導体の１種または２種以上企画合
したＩＬ−２組成物である。
アラニンなどのアミノ酸とシゎけモノアミノ脂肪族アミ
ノ酸、ブドウ樋、マンノースなどの単糖類、ヒト血清ア
ルブミン（ＨＳ ＩＡ ）およびこれらの生理学的に許
容できる塩もしくは誘導体の１種または２種以上企画合
したＩＬ−２組成物である。
上記ＩＬ−２に関しては、前記したＩＬ−２と同様のも
のが挙げられ、工Ｌ−２水溶液が好ましい。上記単糖類
に関しては１０〜１００”ｊ／ｍｅ 。
のが挙げられ、工Ｌ−２水溶液が好ましい。上記単糖類
に関しては１０〜１００”ｊ／ｍｅ 。
アミノ１俊に関しては５〜５０Ｑ／ｍｅ、 Ｉ Ｓ Ａ
に関しては０．１〜５０ｆｌ’ｌ／ｎｔ、好ましくは０
．５〜１０１１１１ ／ ｗｌ ｎＥ合することが好ま
しい。
に関しては０．１〜５０ｆｌ’ｌ／ｎｔ、好ましくは０
．５〜１０１１１１ ／ ｗｌ ｎＥ合することが好ま
しい。
上記ＩＬ−２組成物は、いずれも水溶液の保存、凍結あ
るいは凍結乾燥の操作および凍結乾燥後の保存において
、とりわけ凍結乾燥を行うｉ９の乾燥操作においてＩＬ
−２活性の低下が少ないという特徴を有する。
るいは凍結乾燥の操作および凍結乾燥後の保存において
、とりわけ凍結乾燥を行うｉ９の乾燥操作においてＩＬ
−２活性の低下が少ないという特徴を有する。
上記安定化効果に加えて、アミノ酸を配合した組成物は
凍結乾燥品とした場合にその外観が向上し、注射剤とし
て投与する場合の疼痛を軽減する効果をも奏する。
凍結乾燥品とした場合にその外観が向上し、注射剤とし
て投与する場合の疼痛を軽減する効果をも奏する。
また単糖類を配合した組成物は注射剤として投与する場
合の疼痛を軽減する効果をも奏する。
合の疼痛を軽減する効果をも奏する。
ＩＳＡを配合した組成物、とシわけその凍結乾燥品は、
その外観が向上し、その器壁への吸着が防止される効果
をも奏するものである。
その外観が向上し、その器壁への吸着が防止される効果
をも奏するものである。
さらに上記ＩＬ−２組成物には食塩などの等張化剤、コ
ハク酸、個石酸、クエン酸等の緩衝剤。
ハク酸、個石酸、クエン酸等の緩衝剤。
界面活性剤なども配合することができる。
上記ＩＬ−２組成物は、水溶液、凍結晶、凍結乾燥品等
の形態が好ましく、とシわけ凍結乾燥品が好ましい。
の形態が好ましく、とシわけ凍結乾燥品が好ましい。
上記ＩＬ−２組成物は、前記した還元性物質を配合した
ＩＬ−２組成物の製造法に準じて製造することができ、
木工Ｌ−２組成物においては凍結（１）Ｈ３〜６）に調
製することが好ましい。
ＩＬ−２組成物の製造法に準じて製造することができ、
木工Ｌ−２組成物においては凍結（１）Ｈ３〜６）に調
製することが好ましい。
作 用
本発明のＩＬ−２組成物は、保存中および凍結や凍結乾
燥操作における工Ｌ−２活性の低下が少なく、また凍結
乾燥品においてはその再溶解時の溶状が澄明である点等
に優れた特徴を有するものであシ、とシわけ凍結乾燥を
行う時の乾燥操作時のＩＬ−２活性の低下が少ないこと
に特徴を有する。また凍結乾燥品は、安定化されたＩＬ
−２の粉末として得られ、とりわけ非、１０投与製剤と
して有利に用いることができる。注射用製剤として用い
る場合は、１ｉｆ（常用時、凍結乾燥組成物をバイプル
当り０５〜１００ゴの注射用蒸留水、生理食塩液または
ブドウ糖注射液に溶解し、筋肉内あるいは静脈内に投与
するっまた適肖な担体、賦型剤、希釈剤を用いて口腔内
、眼、耳、鼻内投与用の剤形として用いることができる
。
燥操作における工Ｌ−２活性の低下が少なく、また凍結
乾燥品においてはその再溶解時の溶状が澄明である点等
に優れた特徴を有するものであシ、とシわけ凍結乾燥を
行う時の乾燥操作時のＩＬ−２活性の低下が少ないこと
に特徴を有する。また凍結乾燥品は、安定化されたＩＬ
−２の粉末として得られ、とりわけ非、１０投与製剤と
して有利に用いることができる。注射用製剤として用い
る場合は、１ｉｆ（常用時、凍結乾燥組成物をバイプル
当り０５〜１００ゴの注射用蒸留水、生理食塩液または
ブドウ糖注射液に溶解し、筋肉内あるいは静脈内に投与
するっまた適肖な担体、賦型剤、希釈剤を用いて口腔内
、眼、耳、鼻内投与用の剤形として用いることができる
。
本発明のＩＬ−２組成物は、低毒性で、公知の１Ｌ−２
と同様の目的に同様の用法によシ使用することができる
。
と同様の目的に同様の用法によシ使用することができる
。
本願明ｆＬＥ８中ＩＬ−２の活性としての単位（Ｕ）の
算出方法は以下のようにして行った。
算出方法は以下のようにして行った。
すなわち、ＩＬ−２′ａ度に依存して増殖するマウス細
胞株を浮遊した培地にＩＬ−２を含む検体を加えて培養
し、該細胞株の増殖をトリチウムチミジンの取込を指標
としてめた。目的とする検体中のユニツ）（Ｕ）算出の
ためには、常に標準ＩＬ−２（ＩＵ／ｓ＋／）を並べて
アッセイを実施して、その比率からユニットを算出した
。
胞株を浮遊した培地にＩＬ−２を含む検体を加えて培養
し、該細胞株の増殖をトリチウムチミジンの取込を指標
としてめた。目的とする検体中のユニツ）（Ｕ）算出の
ためには、常に標準ＩＬ−２（ＩＵ／ｓ＋／）を並べて
アッセイを実施して、その比率からユニットを算出した
。
具体的には、ヒト１Ｌ−２を含有するコンディションド
メジウムを含む２ｏ％ＦＣ３加ＲＰＭ１１６４０培地中
で、３７℃で５％ＣＯ２の存在下に継代維持されたＩＬ
−２依存性マウス細胞株〔（Ｎ Ｋ Ｃ３） 、 Ｈｌ
ｎｕｍａ ら、バイオヶミヵＡ／−バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケイションズ、第１０９巻、３６３
頁（１９８２年）〕を無血清ＲＰＭＩ １６４０培地を
用いて２回洗浄し、２０％ＦＣ８加ＲＰＭＩ １６４０
培地に６×１０５個／ｌｌｌ７になるように再浮遊する
。
メジウムを含む２ｏ％ＦＣ３加ＲＰＭ１１６４０培地中
で、３７℃で５％ＣＯ２の存在下に継代維持されたＩＬ
−２依存性マウス細胞株〔（Ｎ Ｋ Ｃ３） 、 Ｈｌ
ｎｕｍａ ら、バイオヶミヵＡ／−バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケイションズ、第１０９巻、３６３
頁（１９８２年）〕を無血清ＲＰＭＩ １６４０培地を
用いて２回洗浄し、２０％ＦＣ８加ＲＰＭＩ １６４０
培地に６×１０５個／ｌｌｌ７になるように再浮遊する
。
■Ｌ−２を含む資料５０μｓ＋ｃ＋６穴平底マイクロタ
イタープレート（ヌンク社、デンマーク）の第１列目の
穴に入れ、５０μｌずっの２ｏ％Ｆｃｓ加ＲＰＭＩ １
６４０培地を用いて第１２列目まで順次２倍段階希釈系
列を作成後、上記ＮＫＣ３Ｉｌ！ｌＩｌ胞浮遊液を５０
μｊずっ各穴に分注し、３７℃で５％Ｃ０２の存在下に
２４時間培養する。培養２０時間目に、各穴に１ｐｃ１
ずつトリチウムチミジン（アマルシャム社、イギリス
）を添加してさらに４時間培養を継続後、セルハーベス
タ−（フロー社、アメリカ）を使用して細胞をガラスフ
ィルター上に回収し、液体シンチレーションカウンター
を用いてトリチウムチミジンの取込を測定する。測定に
際しては標準ＩＬ−２標品について資料と同一の操作を
行い、トリチウムチミジンの取込を測定する。
イタープレート（ヌンク社、デンマーク）の第１列目の
穴に入れ、５０μｌずっの２ｏ％Ｆｃｓ加ＲＰＭＩ １
６４０培地を用いて第１２列目まで順次２倍段階希釈系
列を作成後、上記ＮＫＣ３Ｉｌ！ｌＩｌ胞浮遊液を５０
μｊずっ各穴に分注し、３７℃で５％Ｃ０２の存在下に
２４時間培養する。培養２０時間目に、各穴に１ｐｃ１
ずつトリチウムチミジン（アマルシャム社、イギリス
）を添加してさらに４時間培養を継続後、セルハーベス
タ−（フロー社、アメリカ）を使用して細胞をガラスフ
ィルター上に回収し、液体シンチレーションカウンター
を用いてトリチウムチミジンの取込を測定する。測定に
際しては標準ＩＬ−２標品について資料と同一の操作を
行い、トリチウムチミジンの取込を測定する。
ユニット（Ｕ）の計算はジャーナル・オグ・イムノロジ
ー、＠１２０巻、２０２７頁（１９７８年）に準じてプ
ロビット変換法によシ行う。すなわち、標準ＩＬ−２標
品（ヒト末梢血リンパ球を５×１０ 個／ｖｔｌとなる
ように１０％Ｆ ＣＳＳ７１１１ＲＰ工 １６４０培地
に浮遊し、コンカナバリン−Ａ４０μすおよび１２−０
−テトラデカノイルホルポー／’−１３−アセテート１
５ｎｇ／ｍを添加して、３７℃で５％ＣＯ２の存在下に
４８時間培養した培養液の遠心上清をＩＵ／ｄと定める
）の希釈系列のうち最大値の取込を１００％として、各
希釈段階の取込値の割合（％）を計算する。得られた数
値を正規確率紙にプロットし、５０％の取込を示す希釈
倍数を作図からめる。同様にしてＩＬ−２を含む各資料
についても５０％の取込を示す希釈倍数をめる。
ー、＠１２０巻、２０２７頁（１９７８年）に準じてプ
ロビット変換法によシ行う。すなわち、標準ＩＬ−２標
品（ヒト末梢血リンパ球を５×１０ 個／ｖｔｌとなる
ように１０％Ｆ ＣＳＳ７１１１ＲＰ工 １６４０培地
に浮遊し、コンカナバリン−Ａ４０μすおよび１２−０
−テトラデカノイルホルポー／’−１３−アセテート１
５ｎｇ／ｍを添加して、３７℃で５％ＣＯ２の存在下に
４８時間培養した培養液の遠心上清をＩＵ／ｄと定める
）の希釈系列のうち最大値の取込を１００％として、各
希釈段階の取込値の割合（％）を計算する。得られた数
値を正規確率紙にプロットし、５０％の取込を示す希釈
倍数を作図からめる。同様にしてＩＬ−２を含む各資料
についても５０％の取込を示す希釈倍数をめる。
資料のＩＬ−２濃度（Ｕ／胛／）は次式に従って計算さ
れる： 資料が５０％取込を示す希釈倍数 標準ＩＬ−２標品が５０％の取込を示す希釈倍数下記参
考例１（１）に開示した形質転換体エシェリヒア コリ
（Ｅａｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ） Ｄ Ｈｌ
／ ｐ ＴＦ’４（ＩＦＯ−１４２９９）は、昭和５９
年４月６日から通商産業省工業技術院微生物工業技術研
究所（ｒＲ工）に受託番号ＦＰ：ＲＭ Ｐ−７５７８と
して寄託されている。
れる： 資料が５０％取込を示す希釈倍数 標準ＩＬ−２標品が５０％の取込を示す希釈倍数下記参
考例１（１）に開示した形質転換体エシェリヒア コリ
（Ｅａｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ） Ｄ Ｈｌ
／ ｐ ＴＦ’４（ＩＦＯ−１４２９９）は、昭和５９
年４月６日から通商産業省工業技術院微生物工業技術研
究所（ｒＲ工）に受託番号ＦＰ：ＲＭ Ｐ−７５７８と
して寄託されている。
実施例
以下の実施例および参考例によって本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお実施例および参考例２．３において用いた原液は、
参考例１に記載の方法で得られた非グリコシμ化ヒトエ
Ｌ−２蛋白質溶液である。
参考例１に記載の方法で得られた非グリコシμ化ヒトエ
Ｌ−２蛋白質溶液である。
実施例１
原液を注射用蒸留水で希釈し除菌濾過して得たヒ）ＩＬ
−２２４５０単位を含有する水溶液それぞれ０．５πｔ
に、グルタチオン２＃ｔだはアスコルビン酸２町を含有
する除菌濾過液０５ｍ１を加え、得られた２種の水溶液
おのおの１簿ｊをバイアルに分注して一４０℃で凍結し
、乾燥後バイアμ空間部をＮ２ガヌで置換し施栓巻締し
た。
−２２４５０単位を含有する水溶液それぞれ０．５πｔ
に、グルタチオン２＃ｔだはアスコルビン酸２町を含有
する除菌濾過液０５ｍ１を加え、得られた２種の水溶液
おのおの１簿ｊをバイアルに分注して一４０℃で凍結し
、乾燥後バイアμ空間部をＮ２ガヌで置換し施栓巻締し
た。
対照としてグルタチオンおよびアスコルビン酸を含まな
い同量の水溶液およびグルタチオンおよびアスコルビン
酸のかわりに凍結乾燥製剤に繁用されるマンニット２５
ｑを含有する同量の水溶液を同様に凍結乾燥した。
い同量の水溶液およびグルタチオンおよびアスコルビン
酸のかわりに凍結乾燥製剤に繁用されるマンニット２５
ｑを含有する同量の水溶液を同様に凍結乾燥した。
これらの凍結乾燥品をいずれも注射用蒸留水１ｄで再溶
解し、これらの溶液の溶状（澄明度）及び力価を調べだ
。力価については凍結乾燥前の水溶液力価を１００％と
した時の残存率を計算した。
解し、これらの溶液の溶状（澄明度）及び力価を調べだ
。力価については凍結乾燥前の水溶液力価を１００％と
した時の残存率を計算した。
その結果は、第１表に示されるとおシ、本発明のＩＬ−
２組成物は対照と比較し溶体声価残存率共に有意に優れ
ていた。
２組成物は対照と比較し溶体声価残存率共に有意に優れ
ていた。
第１表
１９’）Ｖ、ｆオフ （１０） ’ ｍ ＦＪＡ １９
□％：実施例２ 原液を注射用蒸留水で希釈し除菌濾過して得たヒ）ＩＬ
−２７６８０単位を含有する水溶液それぞれ０．５ ｙ
ｙ、ｌに、グルタチオン２ｑまたはアスコルビン酸２Ｎ
ｙを含有する除菌沖過液０．５ ｒｔｌを加え得られた
２種の水溶液おのおの１εｊを実施例１と同様に凍結乾
燥し、実施例１と同様の方法で製造直後に溶状を、２５
℃で１力月保存後に溶状及び力価残存率を調べた。
□％：実施例２ 原液を注射用蒸留水で希釈し除菌濾過して得たヒ）ＩＬ
−２７６８０単位を含有する水溶液それぞれ０．５ ｙ
ｙ、ｌに、グルタチオン２ｑまたはアスコルビン酸２Ｎ
ｙを含有する除菌沖過液０．５ ｒｔｌを加え得られた
２種の水溶液おのおの１εｊを実施例１と同様に凍結乾
燥し、実施例１と同様の方法で製造直後に溶状を、２５
℃で１力月保存後に溶状及び力価残存率を調べた。
その結果は第２光に示す通りであった。
第２表
実施例３
原液を注射用蒸留水で希釈し除菌濾過して得たヒ）ＩＬ
−２７６８０単位を含有する水溶液それぞれ０．５ガｌ
に、Ｈ３Ａ５＃とグルタチオン２Ｍ！もしくはアメコル
ビン酸２ｑとを含有する除菌濾過液０．５ゴを加え、得
られた２種の水溶液おのおのｌｌ１ｌを実施例１と同様
に凍結乾燥し、実施例２と同様に溶状および力価残存率
を調べた。
−２７６８０単位を含有する水溶液それぞれ０．５ガｌ
に、Ｈ３Ａ５＃とグルタチオン２Ｍ！もしくはアメコル
ビン酸２ｑとを含有する除菌濾過液０．５ゴを加え、得
られた２種の水溶液おのおのｌｌ１ｌを実施例１と同様
に凍結乾燥し、実施例２と同様に溶状および力価残存率
を調べた。
その結果は第３表に示す通りであった。
第３表
実施例４
原液を注射用蒸留水で希釈し除１４濾過して得たヒ）Ｉ
Ｌ−２７６８０単位を含有する水溶液それぞれ０．５
ｍｌに、Ｈ８Ａ５Ｗおよび食塩９ｑとグルタチオン２ｑ
もしくはアスコルビンｍ２Ｎｌとを含有する除菌−過液
α５ｚｌを加え、得られた２種の水溶液おのおの１１１
１を実施例１と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様に溶
状および力価残存率を調べた。
Ｌ−２７６８０単位を含有する水溶液それぞれ０．５
ｍｌに、Ｈ８Ａ５Ｗおよび食塩９ｑとグルタチオン２ｑ
もしくはアスコルビンｍ２Ｎｌとを含有する除菌−過液
α５ｚｌを加え、得られた２種の水溶液おのおの１１１
１を実施例１と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様に溶
状および力価残存率を調べた。
その結果は第４表に示す通りであった。
第４表
実施例５
原液を注射用蒸留水で希釈し除菌沖過して得たヒトエＬ
−２７６８０単位を含有する水溶液０、５ ｍｌに、マ
ンニット５０りとグルタチオン２りもしくはアスコルビ
ンｎ ２ ｍｙとを含有する除菌濾過液０．５ ｍｌを
加え、得られた２種の水溶液おのおの１ｍｌを実施例１
と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様に溶状および力価
残存率を調べた。
−２７６８０単位を含有する水溶液０、５ ｍｌに、マ
ンニット５０りとグルタチオン２りもしくはアスコルビ
ンｎ ２ ｍｙとを含有する除菌濾過液０．５ ｍｌを
加え、得られた２種の水溶液おのおの１ｍｌを実施例１
と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様に溶状および力価
残存率を調べた。
その結果は第５表に示す通りであった。
８２５℃で６日間保存後のデータ
実施例６
原液を注射用蒸留水で希釈し除＠濾過して得たヒ）ＩＬ
−２２３３５０単位を含有する水溶液０、 Ｅ！ ｄに
、グルタチオン５りおよびグリシン２３■を含有する除
菌濾過した水溶液０．５ ｍｌを加え、得られた水溶液
１ゴを実施例１と同様に凍結乾燥し実施例１と同様の方
法で製造直後及び４０℃。
−２２３３５０単位を含有する水溶液０、 Ｅ！ ｄに
、グルタチオン５りおよびグリシン２３■を含有する除
菌濾過した水溶液０．５ ｍｌを加え、得られた水溶液
１ゴを実施例１と同様に凍結乾燥し実施例１と同様の方
法で製造直後及び４０℃。
３遍間保存後に溶状及び力価残存率を調べた。
その結果は第６表に示す通）であった。
実施例７
原液を注射用蒸留水で希釈し除菌濾過して得たヒトエＬ
−２を１７９０単位または１３０単位を含有する水溶液
それぞれ０．５−にグルタチオン２■、Ｈ８Ａ３■およ
び食塩９１Ｅｇを含有する除菌濾過した水溶液０．５
ｍｌを加えて、得られた２種の水溶液おのおの１ｔｓｌ
を実施例１と同様に凍結乾燥し実施例１と同様の方法で
製造直後および４０℃１週間保存後に溶状及び力価残存
率を調べた。
−２を１７９０単位または１３０単位を含有する水溶液
それぞれ０．５−にグルタチオン２■、Ｈ８Ａ３■およ
び食塩９１Ｅｇを含有する除菌濾過した水溶液０．５
ｍｌを加えて、得られた２種の水溶液おのおの１ｔｓｌ
を実施例１と同様に凍結乾燥し実施例１と同様の方法で
製造直後および４０℃１週間保存後に溶状及び力価残存
率を調べた。
その結果は第７表に示す通りであった。
実施例８
原液を注射用蒸留水で希釈し除菌濾過して得たヒトＩＬ
−２を１８６０単位または１１６単位を含有する水溶液
それぞれ０．５ 屑／！にグルタチオン２■、Ｈ８Ａｌ
ηおよびグリシン２３Ｉｖを含有する除菌−過した水溶
液０．５ ｒａｌを加えて、得られた２種の水溶液おの
おのＩＭｔを実施例１と同様に凍結乾燥し製造直後およ
び４０℃１週間保存後に溶状および力価残存率を調べた
。
−２を１８６０単位または１１６単位を含有する水溶液
それぞれ０．５ 屑／！にグルタチオン２■、Ｈ８Ａｌ
ηおよびグリシン２３Ｉｖを含有する除菌−過した水溶
液０．５ ｒａｌを加えて、得られた２種の水溶液おの
おのＩＭｔを実施例１と同様に凍結乾燥し製造直後およ
び４０℃１週間保存後に溶状および力価残存率を調べた
。
その結果は第８表に示す通りであった。
参考例１ 非グリコジル化ヒトエＬ−２蛋白質溶液の製
造 （１）特願昭５８−２２５０７９号（昭和５８年１１月
２８日出願）明細書 の実施例３で得たと）ＩＬ−２）ｄ伝千を含有する形質
転換体エシェリヒア コリ（Ｅ、 ｃｏｌｉ ） ＤＨ
１／ｐＴＦ４を２５０ｍ１容三角フラスコ内のパクト・
トリプトン（ディフコ・ラボラトリーズ、アメリカ）１
％、バクト・イーストエキス（ディフコ・ラボラトリー
ズ、アメリカ）０．５％９食塩０．５％およびテトラサ
イクリン７μ９ ／ｍｌを含む液体培地（ｐＨ７ｏ）ｓ
ｏゴに接種して３７℃で１晩回転振盪培養した。この培
養液をカザミノ酸０５％、グルコース０．５％およびテ
トラサイクリン７μ９Ａｔを含むＭ９培地２．５Ｊの入
った５Ｌ容ジャーファーメンタ−に移し３７℃で４時間
、ついで３−β−インドリρアクリμ酸（２５μＱ／
。
造 （１）特願昭５８−２２５０７９号（昭和５８年１１月
２８日出願）明細書 の実施例３で得たと）ＩＬ−２）ｄ伝千を含有する形質
転換体エシェリヒア コリ（Ｅ、 ｃｏｌｉ ） ＤＨ
１／ｐＴＦ４を２５０ｍ１容三角フラスコ内のパクト・
トリプトン（ディフコ・ラボラトリーズ、アメリカ）１
％、バクト・イーストエキス（ディフコ・ラボラトリー
ズ、アメリカ）０．５％９食塩０．５％およびテトラサ
イクリン７μ９ ／ｍｌを含む液体培地（ｐＨ７ｏ）ｓ
ｏゴに接種して３７℃で１晩回転振盪培養した。この培
養液をカザミノ酸０５％、グルコース０．５％およびテ
トラサイクリン７μ９Ａｔを含むＭ９培地２．５Ｊの入
った５Ｌ容ジャーファーメンタ−に移し３７℃で４時間
、ついで３−β−インドリρアクリμ酸（２５μＱ／
。
ｓ＋ｔ）を添加して、さらに４時間通気攪拌培養して培
養液２．５１を得た。この培養液を遠心分離し、菌体を
集め、−８０℃で凍結して保存した。
養液２．５１を得た。この培養液を遠心分離し、菌体を
集め、−８０℃で凍結して保存した。
（１） 上記（１）で得た凍結保存菌体３７５ｇを７Ｍ
塩酸グアニジン＋ ０． Ｉ Ｍ Ｔｒｉｓ・ＨＣＩを
含む抽出液（ｐＨ７ｏ）ｓｏｏゴに均一に懸濁し、４℃
で１時間攪拌した。この溶菌液を２８．０００ Ｘ ｇ
で２０分間遠心分離して上清４５３１１／を得た。
塩酸グアニジン＋ ０． Ｉ Ｍ Ｔｒｉｓ・ＨＣＩを
含む抽出液（ｐＨ７ｏ）ｓｏｏゴに均一に懸濁し、４℃
で１時間攪拌した。この溶菌液を２８．０００ Ｘ ｇ
で２０分間遠心分離して上清４５３１１／を得た。
（ＤＩ） 上記（１）で得た上清を０．０１ Ｍ ’Ｉ
’ｒｉｓ−ＨＣ１緩衝液（ｐＨ８，５）に対して透析後
１９．０００Ｘｑで１０分間遠心分離して透析上清４５
８耐を得た。この透析上清を０．ＯＩＭ Ｔｒｉ８・Ｈ
ＣＩ緩衝液（ｐＨ８，５）で平衡化したＤＥ５２（ＤＥ
ＡＥ−セμロース、ワットマン社製、イギリス）カラム
（５０ゴ容）に通して蛋白を吸着させ、ＮａＣ１濃度直
線勾配（０〜０．１５ Ｍ ＮａＣ１，１ｍｌ ）を作
成して工Ｌ−２を溶出させた。活性画分１０５ｍ／をＹ
Ｍ−５メンプラン（アミコン社製、アメリカ）を用いて
１０．２ｄに濃縮し、０． Ｉ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ
（ｐＨｓ、ｏ ）−１ＭＮａＣ１緩衝液で平衡化したセ
ファクリｌＬ／５−２ｏｏ（ファルマシア社製、スエー
デン）カラム（５００ｇｔ容）を用いてゲ）ｖＦＪ過を
行つ光。活性画分５６ｓｙｔをＹＭ−５メンプランで４
．９ ｖｔｌに濃縮した。得られた濃縮液をウルトラポ
アＲＰＳ Ｇ （アρテックス社製、アメリカ）カラム
に吸着させ、トリフルオロ酢酸−ア七ト二トリμ系を溶
出溶媒とする高速液体クロマトグラフィーを行った。
’ｒｉｓ−ＨＣ１緩衝液（ｐＨ８，５）に対して透析後
１９．０００Ｘｑで１０分間遠心分離して透析上清４５
８耐を得た。この透析上清を０．ＯＩＭ Ｔｒｉ８・Ｈ
ＣＩ緩衝液（ｐＨ８，５）で平衡化したＤＥ５２（ＤＥ
ＡＥ−セμロース、ワットマン社製、イギリス）カラム
（５０ゴ容）に通して蛋白を吸着させ、ＮａＣ１濃度直
線勾配（０〜０．１５ Ｍ ＮａＣ１，１ｍｌ ）を作
成して工Ｌ−２を溶出させた。活性画分１０５ｍ／をＹ
Ｍ−５メンプラン（アミコン社製、アメリカ）を用いて
１０．２ｄに濃縮し、０． Ｉ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ
（ｐＨｓ、ｏ ）−１ＭＮａＣ１緩衝液で平衡化したセ
ファクリｌＬ／５−２ｏｏ（ファルマシア社製、スエー
デン）カラム（５００ｇｔ容）を用いてゲ）ｖＦＪ過を
行つ光。活性画分５６ｓｙｔをＹＭ−５メンプランで４
．９ ｖｔｌに濃縮した。得られた濃縮液をウルトラポ
アＲＰＳ Ｇ （アρテックス社製、アメリカ）カラム
に吸着させ、トリフルオロ酢酸−ア七ト二トリμ系を溶
出溶媒とする高速液体クロマトグラフィーを行った。
力？Ａ、”７／Ｌ’トラボアＲＰ Ｓ Ｃ（４，６Ｘ
７５＋ｎｍ）；カラム温度、３０℃；溶出溶媒Ａ、０．
１％トリフ〜オロ酢酸−９９，９％水；溶出溶［Ｂ、０
．１％トリフルオロ酢酸−９９，９％アセトニトリル；
溶出プログラム、０分（６８％Ａ＋３２％Ｂ）−２５分
（５５％Ａ＋４５％Ｂ）−３５分（４５％Ａ＋５５％Ｂ
）−４５分（３０％Ａ＋７０％Ｂ）−４８分（１００％
Ｂ）；溶出速度＋ ０．８ ｍｌ／ｍｊ、ｎ；検出波長
、２３０ｎｍ０本条件下で保持時間約３９分の活性画分
を集め、非グリコシル化ヒトエＬ−２蛋白質７．５ＷＣ
比活性、 ３０．０００ Ｕ／Ｑ。
７５＋ｎｍ）；カラム温度、３０℃；溶出溶媒Ａ、０．
１％トリフ〜オロ酢酸−９９，９％水；溶出溶［Ｂ、０
．１％トリフルオロ酢酸−９９，９％アセトニトリル；
溶出プログラム、０分（６８％Ａ＋３２％Ｂ）−２５分
（５５％Ａ＋４５％Ｂ）−３５分（４５％Ａ＋５５％Ｂ
）−４５分（３０％Ａ＋７０％Ｂ）−４８分（１００％
Ｂ）；溶出速度＋ ０．８ ｍｌ／ｍｊ、ｎ；検出波長
、２３０ｎｍ０本条件下で保持時間約３９分の活性画分
を集め、非グリコシル化ヒトエＬ−２蛋白質７．５ＷＣ
比活性、 ３０．０００ Ｕ／Ｑ。
出発材料からの活性回収率、４８．２％；蛋白質の純度
、９９％（デンシトメトリーによる）〕を含む溶液１５
ｇ／を得た。
、９９％（デンシトメトリーによる）〕を含む溶液１５
ｇ／を得た。
参考例２
原液を注射用蒸留水で希釈し除菌濾過して得たと） Ｉ
Ｌ −２１７ＡＯｃ）単位を含有する水溶液それぞれ
０．５ ｗｌに、Ｈ８Ａ３＃を含有し 社酸でｐＨ４に
調整し除菌濾過した水溶液またはＨ３Ａ５りおよび食塩
９ｑを含有し塩酸でｐＨ４に調整し除菌濾過した水溶液
０．５ ｍｌを加え、得られた２種の水溶液を実施例１
と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様の方法で製造直後
及び４０℃０．５力月後に溶状及び力価残存率を調査し
た。
Ｌ −２１７ＡＯｃ）単位を含有する水溶液それぞれ
０．５ ｗｌに、Ｈ８Ａ３＃を含有し 社酸でｐＨ４に
調整し除菌濾過した水溶液またはＨ３Ａ５りおよび食塩
９ｑを含有し塩酸でｐＨ４に調整し除菌濾過した水溶液
０．５ ｍｌを加え、得られた２種の水溶液を実施例１
と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様の方法で製造直後
及び４０℃０．５力月後に溶状及び力価残存率を調査し
た。
その結果は第９表に示す通シであった。
参考例３
原液を注射用蒸留水で希釈し無菌−過して得たと）■Ｌ
−２を１７６００単位を含有する水溶液０．５耐にグリ
シン２３ｑを含有しコハク酸でｐＨ４に調整し除菌濾過
した水溶液０．５−を加えて、得られた水溶液１耐を実
施例１と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様の方法で製
造直後及び４０℃０．５力月後に溶状及び力価残存率を
調べた。
−２を１７６００単位を含有する水溶液０．５耐にグリ
シン２３ｑを含有しコハク酸でｐＨ４に調整し除菌濾過
した水溶液０．５−を加えて、得られた水溶液１耐を実
施例１と同様に凍結乾燥し、実施例２と同様の方法で製
造直後及び４０℃０．５力月後に溶状及び力価残存率を
調べた。
その結果は第１０表に示す通りであった。
第１０表
発明の効果
本発明のＩＬ−２組成物は、保存中および凍結や凍結乾
燥操作におけるＩＬ−２活性の低下が少なく、また凍結
乾燥品においてはその再溶解時の溶状が澄明である点等
の優れた特徴を有し、医薬品製剤等とシわけ非経口投与
製剤として有利に用いることができる。
燥操作におけるＩＬ−２活性の低下が少なく、また凍結
乾燥品においてはその再溶解時の溶状が澄明である点等
の優れた特徴を有し、医薬品製剤等とシわけ非経口投与
製剤として有利に用いることができる。
受託番号変更届
昭和６０年４月２に日
１、 事件の表示
昭和５９年特許願第７１５６８号
２ 発明の名称
インターロイギン−２組成物
３ 手続をした者
事件との関係 特許出願人
住 所 大阪市東区道修町２丁目２７番地名 称 （２
９３） 武田薬品工業株式会社代表者 倉林育四部 ４、代理人 住 所 大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号工業
技術院微生物工業技術研究所 ６ 旧受託番号 微工研菌寄第７５７８号（ＦＥＲＭ Ｉ）−７５７８）
７ 新寄託機関の名称 工業技術院微生物工業技術研究所 ８ 新受託番号 微工研条寄第６２８号（ＦＥＲＭ ＢＰ−６２８）９
添付書類の目録 （１）新受託番号を証明する書面 １ 通以上 手続補正書（的） ■、 事件の表示 昭和５９年特許願第７１５６８号 ２ 発明の名称 インターロイキン−２組成物 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪市東区道修町２丁目２７番地名称 （２９３
） 武田薬品工業株式会社代表者 倉 林 育 四 部 ４ 代理人 住所 大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号５、補
正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書第１４頁１３行の「寄託されている。」を「寄託
され、該寄託がブダペスト条約に基づく寄託に切換えら
れて、受託番号ＦＥｒ（ＭＢＰ−６２８として同研究所
に保管されている。」に訂正する。
９３） 武田薬品工業株式会社代表者 倉林育四部 ４、代理人 住 所 大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号工業
技術院微生物工業技術研究所 ６ 旧受託番号 微工研菌寄第７５７８号（ＦＥＲＭ Ｉ）−７５７８）
７ 新寄託機関の名称 工業技術院微生物工業技術研究所 ８ 新受託番号 微工研条寄第６２８号（ＦＥＲＭ ＢＰ−６２８）９
添付書類の目録 （１）新受託番号を証明する書面 １ 通以上 手続補正書（的） ■、 事件の表示 昭和５９年特許願第７１５６８号 ２ 発明の名称 インターロイキン−２組成物 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪市東区道修町２丁目２７番地名称 （２９３
） 武田薬品工業株式会社代表者 倉 林 育 四 部 ４ 代理人 住所 大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号５、補
正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 明細書第１４頁１３行の「寄託されている。」を「寄託
され、該寄託がブダペスト条約に基づく寄託に切換えら
れて、受託番号ＦＥｒ（ＭＢＰ−６２８として同研究所
に保管されている。」に訂正する。
以」ニ
Claims (3)
- （１）銚元性物質を配合したインターロイキン−２組成
物。 - （２）さらにヒト血清アｐプミンを配合した特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 - （３）凍結乾燥品である特許請求の範囲第１項または第
２項記載の組成物。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59071568A JPS60215631A (ja) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | インタ−ロイキン−２組成物 |
| ZA852302A ZA852302B (en) | 1984-04-09 | 1985-03-27 | Stable composition of interleukin-2 |
| EP19850302176 EP0158487B1 (en) | 1984-04-09 | 1985-03-28 | Stable composition of interleukin-2 |
| DE8585302176T DE3583880D1 (de) | 1984-04-09 | 1985-03-28 | Stabile interleukin-2-zusammensetzung. |
| AT85302176T ATE66612T1 (de) | 1984-04-09 | 1985-03-28 | Stabile interleukin-2-zusammensetzung. |
| PH32069A PH22897A (en) | 1984-04-09 | 1985-03-29 | Stable composition of interleukin-2 |
| DK148885A DK148885A (da) | 1984-04-09 | 1985-04-02 | Stabilt praeparat af interleukin-2 |
| CA000478351A CA1285478C (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | Stable composition of interleukin-2 |
| AU40839/85A AU579359B2 (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | Stable composition of interleukin-2 |
| IL74823A IL74823A (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | Stable composition of interleukin-2 |
| NZ211702A NZ211702A (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | Interleukin composition |
| PT80247A PT80247B (pt) | 1984-04-09 | 1985-04-08 | Processo para a preparacao de uma composicao de interleucina-2 estavel |
| US06/720,754 US4645830A (en) | 1984-04-09 | 1985-04-08 | Stable composition of interleukin-2 and albumin |
| KR1019850002345A KR920005048B1 (ko) | 1984-04-09 | 1985-04-08 | 인터로이킨-2의 안정화 조성물 제조방법 |
| ES542028A ES8603271A1 (es) | 1984-04-09 | 1985-04-08 | Un metodo de producir una composicion de interleuquina-2 |
| IE90285A IE58161B1 (en) | 1984-04-09 | 1985-04-10 | Stable composition of interleukin-2 |
| US06/931,704 US4812557A (en) | 1984-04-09 | 1986-11-17 | Stable composition of interleukin-2 and human serum albumin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59071568A JPS60215631A (ja) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | インタ−ロイキン−２組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60013226A Division JPS60222424A (ja) | 1984-04-09 | 1985-01-25 | インタ−ロイキン−２組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60215631A true JPS60215631A (ja) | 1985-10-29 |
| JPH0361652B2 JPH0361652B2 (ja) | 1991-09-20 |
Family
ID=13464438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59071568A Granted JPS60215631A (ja) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | インタ−ロイキン−２組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60215631A (ja) |
| ZA (1) | ZA852302B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6322523A (ja) * | 1986-06-28 | 1988-01-30 | ビオテスト フアルマ ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクタ− ハフツング | ヒトおよび動物の治療に用いられるインタ−ロイキン２製剤の安定化方法ならびにこの製剤を含む安定化水溶液または固体 |
| JPS63146829A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-06-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
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| JPWO2003072123A1 (ja) * | 2002-02-28 | 2005-06-16 | ニプロ株式会社 | 安定化されたアルブミン製剤 |
-
1984
- 1984-04-09 JP JP59071568A patent/JPS60215631A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-27 ZA ZA852302A patent/ZA852302B/xx unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6322523A (ja) * | 1986-06-28 | 1988-01-30 | ビオテスト フアルマ ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクタ− ハフツング | ヒトおよび動物の治療に用いられるインタ−ロイキン２製剤の安定化方法ならびにこの製剤を含む安定化水溶液または固体 |
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| JP2012211166A (ja) * | 2000-06-28 | 2012-11-01 | Aicuris Gmbh & Co Kg | 安定化させたインターロイキン２ |
| JP2015007114A (ja) * | 2000-06-28 | 2015-01-15 | アイクリス・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンジツトゲゼルシヤフト | 安定化させたインターロイキン２ |
| JPWO2003072123A1 (ja) * | 2002-02-28 | 2005-06-16 | ニプロ株式会社 | 安定化されたアルブミン製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA852302B (en) | 1986-11-26 |
| JPH0361652B2 (ja) | 1991-09-20 |
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