JP3181391B2 - 経鼻投与用製剤 - Google Patents
経鼻投与用製剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は顆粒球コロニー刺激因子
（granulocyte colony-stimulating factor;以下、Ｇ−
ＣＳＦと略記する）を有効成分として含有してなる経鼻
投与用製剤に関する。
（granulocyte colony-stimulating factor;以下、Ｇ−
ＣＳＦと略記する）を有効成分として含有してなる経鼻
投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｇ−ＣＳＦは制癌剤等の薬剤に起因する
白血球減少症の治療、骨髄移植後の造血機能の回復を目
的とした治療、各種感染症の治療等に有効であることが
知られている。従来、Ｇ−ＣＳＦを用いた臨床治療にお
ける投与については注射による投与以外の方法は知られ
ていないが、注射による投与は医師等に限られる上に、
患者に苦痛を与える。Ｇ−ＣＳＦでは、患者に対する連
続投与の必要性も多いため、より簡便な投与方法が望ま
れている。
白血球減少症の治療、骨髄移植後の造血機能の回復を目
的とした治療、各種感染症の治療等に有効であることが
知られている。従来、Ｇ−ＣＳＦを用いた臨床治療にお
ける投与については注射による投与以外の方法は知られ
ていないが、注射による投与は医師等に限られる上に、
患者に苦痛を与える。Ｇ−ＣＳＦでは、患者に対する連
続投与の必要性も多いため、より簡便な投与方法が望ま
れている。
【０００３】最近、Ｇ−ＣＳＦの経鼻、経肺投与に関す
る研究（町田他、日本薬学会第１１１年会、講演要旨集
第４分冊、第３９頁、１９９２年）や経口投与に関する
研究〔高田他、Chem.Pharm.Bull.37, 838 (1989)；野村
英昭他、日本薬学会第１１０年会、講演要旨集第４分
冊、第８４頁、１９９０年）があるが、界面活性剤を吸
収促進剤として併用するものであり、界面活性剤による
副作用が懸念されること等の問題がある。
る研究（町田他、日本薬学会第１１１年会、講演要旨集
第４分冊、第３９頁、１９９２年）や経口投与に関する
研究〔高田他、Chem.Pharm.Bull.37, 838 (1989)；野村
英昭他、日本薬学会第１１０年会、講演要旨集第４分
冊、第８４頁、１９９０年）があるが、界面活性剤を吸
収促進剤として併用するものであり、界面活性剤による
副作用が懸念されること等の問題がある。
【０００４】Ｇ−ＣＳＦを有効成分とする経鼻投与用製
剤については、ＷＯ９２／１１０２２に開示されている
が、その吸収効率は未だ十分なものとはいえない。
剤については、ＷＯ９２／１１０２２に開示されている
が、その吸収効率は未だ十分なものとはいえない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｇ−
ＣＳＦを簡便かつ効率的に体内に吸収させるための製剤
を提供することにある。
ＣＳＦを簡便かつ効率的に体内に吸収させるための製剤
を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはＧ−ＣＳＦ
の経鼻吸収に関して鋭意検討した結果、特定の濃度範囲
のデキストランの添加がＧ−ＣＳＦを効率よく体内に吸
収させる効果を有することを見出し、本発明を完成し
た。本発明は、Ｇ−ＣＳＦの溶液中に０．５〜１０．０
ｍｇ／ｍｌのデキストランを吸収促進剤として含有して
なる経鼻投与用製剤に関する。
の経鼻吸収に関して鋭意検討した結果、特定の濃度範囲
のデキストランの添加がＧ−ＣＳＦを効率よく体内に吸
収させる効果を有することを見出し、本発明を完成し
た。本発明は、Ｇ−ＣＳＦの溶液中に０．５〜１０．０
ｍｇ／ｍｌのデキストランを吸収促進剤として含有して
なる経鼻投与用製剤に関する。
【０００７】本発明で用いられるデキストランの分子量
はとくに制限はなく、例えば、分子量10,000〜2,000,00
0 の範囲のものが用いられる。具体的には、平均分子量
40,000のデキストラン４０、平均分子量70,000のデキス
トラン７０等が用いられる。また、デキストランはデキ
ストラン硫酸等の誘導体を包含する。本発明の製剤中の
デキストランの濃度は０．５〜１０．０ｍｇ／ｍｌの範
囲であればいずれでもよいが、とくに１．０〜３．０ｍ
ｇ／ｍｌが好ましい。
はとくに制限はなく、例えば、分子量10,000〜2,000,00
0 の範囲のものが用いられる。具体的には、平均分子量
40,000のデキストラン４０、平均分子量70,000のデキス
トラン７０等が用いられる。また、デキストランはデキ
ストラン硫酸等の誘導体を包含する。本発明の製剤中の
デキストランの濃度は０．５〜１０．０ｍｇ／ｍｌの範
囲であればいずれでもよいが、とくに１．０〜３．０ｍ
ｇ／ｍｌが好ましい。
【０００８】本発明で用いられるＧ−ＣＳＦは、顆粒球
コロニー刺激因子の定義に包含されるペプチドであれば
天然からの抽出物，組換えＤＮＡ技術を利用して得られ
るもの，天然型のＧ−ＣＳＦのアミノ酸配列の一部が他
のアミノ酸に置換されたものあるいは一部が削除もしく
は付加されたもの等の誘導体等をいずれも包含する。こ
れらのＧ−ＣＳＦは糖鎖の有無に制限されることなく用
いうる。天然型Ｇ−ＣＳＦは米国特許第4,883,127 号明
細書にアミノ酸配列が記載されている。
コロニー刺激因子の定義に包含されるペプチドであれば
天然からの抽出物，組換えＤＮＡ技術を利用して得られ
るもの，天然型のＧ−ＣＳＦのアミノ酸配列の一部が他
のアミノ酸に置換されたものあるいは一部が削除もしく
は付加されたもの等の誘導体等をいずれも包含する。こ
れらのＧ−ＣＳＦは糖鎖の有無に制限されることなく用
いうる。天然型Ｇ−ＣＳＦは米国特許第4,883,127 号明
細書にアミノ酸配列が記載されている。
【０００９】具体的な誘導体としては天然型Ｇ−ＣＳＦ
のアミノ酸配列のＮ末端アミノ酸のThr1, Leu3, Gly4,
Pro5およびCys17 がそれぞれAla1, Thr3, Tyr4, Arg5お
よびSer17 に置換された誘導体〔以下（Ala1, Thr3, Ty
r4, Arg5, Ser17)Ｇ−ＣＳＦという、以下他の誘導体に
ついても同様に記載する〕,(Tyr1, Ile3, Arg4, Ser5,
Ser17)Ｇ−ＣＳＦ, (Ala1, Thr3, Tyr4, Arg5, Ser17)
Ｇ−ＣＳＦ，(Ile1, Thr3, Arg4, Ser5, Ser17) Ｇ−Ｃ
ＳＦ，（Arg4, Ser17)Ｇ−ＣＳＦ等（特開昭63-26729
2), (Ala1)Ｇ−ＣＳＦ, (Ser36) Ｇ−ＣＳＦ, (Ser42)
ｈｐＧ−ＣＳＦ,(Ser64) ｈｐＧ−ＣＳＦ, （Ser74)ｈ
ｐＧ−ＣＳＦ, 〔Met -1, Ser17 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ,
〔Met -1, Ser36 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ, 〔Met -1, Se
r42 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ, 〔Met -1, Ser64 〕ｈｐＧ−Ｃ
ＳＦおよび〔Met -1, Ser74 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ（米国特
許第4,810,643 ）等が公知であって、本発明で用いう
る。
のアミノ酸配列のＮ末端アミノ酸のThr1, Leu3, Gly4,
Pro5およびCys17 がそれぞれAla1, Thr3, Tyr4, Arg5お
よびSer17 に置換された誘導体〔以下（Ala1, Thr3, Ty
r4, Arg5, Ser17)Ｇ−ＣＳＦという、以下他の誘導体に
ついても同様に記載する〕,(Tyr1, Ile3, Arg4, Ser5,
Ser17)Ｇ−ＣＳＦ, (Ala1, Thr3, Tyr4, Arg5, Ser17)
Ｇ−ＣＳＦ，(Ile1, Thr3, Arg4, Ser5, Ser17) Ｇ−Ｃ
ＳＦ，（Arg4, Ser17)Ｇ−ＣＳＦ等（特開昭63-26729
2), (Ala1)Ｇ−ＣＳＦ, (Ser36) Ｇ−ＣＳＦ, (Ser42)
ｈｐＧ−ＣＳＦ,(Ser64) ｈｐＧ−ＣＳＦ, （Ser74)ｈ
ｐＧ−ＣＳＦ, 〔Met -1, Ser17 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ,
〔Met -1, Ser36 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ, 〔Met -1, Se
r42 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ, 〔Met -1, Ser64 〕ｈｐＧ−Ｃ
ＳＦおよび〔Met -1, Ser74 〕ｈｐＧ−ＣＳＦ（米国特
許第4,810,643 ）等が公知であって、本発明で用いう
る。
【００１０】Ｇ−ＣＳＦは造血活性、特に好中球数を増
加することが知られている。これらのＧ−ＣＳＦの薬理
活性、毒性等についてはいくつかの報告がある。Ｇ−Ｃ
ＳＦのマウス、ラット、サルにおける急性毒性は３mg/k
g 以上であって、経鼻投与における投与量は成人１日当
り0.5 〜5mg である。(Ala1, Thr3, Tyr4, Arg5, Se
r17) Ｇ−ＣＳＦ（以下、ＮＤ２８という）等の薬理活
性の詳細は、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカ
ル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem.Biophy
s.Res.Commun.) 159,103(1989)、ブラッド(Blood) 75,
1788(1990) 、薬理と治療 第19巻，No.6等に、また毒
性は、応用薬理 第41巻，第４号等に記載されている。
加することが知られている。これらのＧ−ＣＳＦの薬理
活性、毒性等についてはいくつかの報告がある。Ｇ−Ｃ
ＳＦのマウス、ラット、サルにおける急性毒性は３mg/k
g 以上であって、経鼻投与における投与量は成人１日当
り0.5 〜5mg である。(Ala1, Thr3, Tyr4, Arg5, Se
r17) Ｇ−ＣＳＦ（以下、ＮＤ２８という）等の薬理活
性の詳細は、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカ
ル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem.Biophy
s.Res.Commun.) 159,103(1989)、ブラッド(Blood) 75,
1788(1990) 、薬理と治療 第19巻，No.6等に、また毒
性は、応用薬理 第41巻，第４号等に記載されている。
【００１１】ＮＤ２８はグラム陰性菌，陽性菌に対して
感染予防効果を有し、真菌(C.alubicans) に対しては感
染予防効果のみならず感染治療効果を有しており臨床効
果が期待できることが知られている（基礎と臨床 第２
５巻，No.13 ）。経鼻投与は鼻粘膜を経由して薬物を吸
収させる投与方法であり、液剤の場合には液剤を鼻粘膜
に滴下、噴霧あるいは綿棒等を用いて塗布して用いられ
る。本発明の製剤は凍結乾燥等により粉末製剤とし、用
時溶解して液剤として用いることもできる。
感染予防効果を有し、真菌(C.alubicans) に対しては感
染予防効果のみならず感染治療効果を有しており臨床効
果が期待できることが知られている（基礎と臨床 第２
５巻，No.13 ）。経鼻投与は鼻粘膜を経由して薬物を吸
収させる投与方法であり、液剤の場合には液剤を鼻粘膜
に滴下、噴霧あるいは綿棒等を用いて塗布して用いられ
る。本発明の製剤は凍結乾燥等により粉末製剤とし、用
時溶解して液剤として用いることもできる。
【００１２】本発明の製剤は通常Ｇ−ＣＳＦと薬理上許
容される希釈物，アジュバント，担体等とからなる組成
物である。液剤には、ｐＨ調整剤、防腐剤、無痛化剤、
等張化剤、抗酸化剤、安定化剤等の添加物を含有でき
る。粉末剤には、賦形剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、無痛化
剤、抗酸化剤、等張化剤、安定化剤等を加えることがで
きる。
容される希釈物，アジュバント，担体等とからなる組成
物である。液剤には、ｐＨ調整剤、防腐剤、無痛化剤、
等張化剤、抗酸化剤、安定化剤等の添加物を含有でき
る。粉末剤には、賦形剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、無痛化
剤、抗酸化剤、等張化剤、安定化剤等を加えることがで
きる。
【００１３】本発明の製剤は一般に経鼻投与用製剤の製
造法を適用して製造できる。例えば、液剤はＧ−ＣＳＦ
とデキストランとを蒸留水または適当な緩衝液、例え
ば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン
酸緩衝液、乳酸緩衝液等の緩衝液に溶解し、孔径が0.2
μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過して得ら
れる。液剤中のＧ−ＣＳＦの量は、0.001 〜100mg/ml、
好ましくは、0.01〜10mg/ml である。粉末剤は例えば、
Ｇ−ＣＳＦとデキストランと賦形剤とを適当な緩衝液に
溶解し、無菌濾過後、投与用容器に小分けして凍結乾燥
し、必要に応じ粉砕して得られる。粉末剤中のＧ−ＣＳ
Ｆの量は、0.0001〜100 重量％、好ましくは、0.001 〜
10重量％である。粉末剤は、用時溶解して液剤として用
いられるが、その際、溶液中のデキストランの濃度が0.
5 〜10.0mg/ml の範囲になるように調製する。
造法を適用して製造できる。例えば、液剤はＧ−ＣＳＦ
とデキストランとを蒸留水または適当な緩衝液、例え
ば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン
酸緩衝液、乳酸緩衝液等の緩衝液に溶解し、孔径が0.2
μｍのメンブランフィルターを用いて無菌濾過して得ら
れる。液剤中のＧ−ＣＳＦの量は、0.001 〜100mg/ml、
好ましくは、0.01〜10mg/ml である。粉末剤は例えば、
Ｇ−ＣＳＦとデキストランと賦形剤とを適当な緩衝液に
溶解し、無菌濾過後、投与用容器に小分けして凍結乾燥
し、必要に応じ粉砕して得られる。粉末剤中のＧ−ＣＳ
Ｆの量は、0.0001〜100 重量％、好ましくは、0.001 〜
10重量％である。粉末剤は、用時溶解して液剤として用
いられるが、その際、溶液中のデキストランの濃度が0.
5 〜10.0mg/ml の範囲になるように調製する。
【００１４】本発明の製剤は、投与後速やかに吸収さ
れ、血液中の白血球を有効に増加させることができる。
また、制癌剤等による副作用である白血球減少症を治療
でき、さらに、当該製剤は先天性好中球減少症、再生不
良性貧血のような疾病や各種感染症のようにＧ−ＣＳＦ
を長期間にわたり投与し続ける必要のある場合に、患者
に苦痛を与えずに投与することができる。
れ、血液中の白血球を有効に増加させることができる。
また、制癌剤等による副作用である白血球減少症を治療
でき、さらに、当該製剤は先天性好中球減少症、再生不
良性貧血のような疾病や各種感染症のようにＧ−ＣＳＦ
を長期間にわたり投与し続ける必要のある場合に、患者
に苦痛を与えずに投与することができる。
【００１５】以下に、本発明の実施例を示す。
【００１６】
実施例１ ５ｍｇの(Ala1, Thr3, Tyr4, Arg5, Ser17) Ｇ−ＣＳＦ
（ＮＤ２８）および５ｍｇのデキストラン４０（名糖産
業社製、以下同じ）を蒸留水１０ｍｌに溶解した。この
溶液をプラスチック製容器に１ｍｌずつ小分けして液剤
を得た。
（ＮＤ２８）および５ｍｇのデキストラン４０（名糖産
業社製、以下同じ）を蒸留水１０ｍｌに溶解した。この
溶液をプラスチック製容器に１ｍｌずつ小分けして液剤
を得た。
【００１７】実施例２ ５ｍｇのＮＤ２８および５ｍｇのデキストラン４０を蒸
留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに小
分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに小
分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００１８】実施例３ ５ｍｇのＮＤ２８および１０ｍｇのデキストラン４０を
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００１９】実施例４ ５ｍｇのＮＤ２８および２０ｍｇのデキストラン４０を
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００２０】実施例５ ５ｍｇのＮＤ２８および３０ｍｇのデキストラン４０を
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００２１】実施例６ ５ｍｇのＮＤ２８および４０ｍｇのデキストラン４０を
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００２２】実施例７ ５ｍｇのＮＤ２８および１００ｍｇのデキストラン４０
を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアル
に小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアル
に小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００２３】実施例８ ５ｍｇのＮＤ２８および２０ｍｇのデキストラン４０を
０．９ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶
解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳鉢で粉砕後、プラ
スチック容器に小分けし、粉末製剤を得た。
０．９ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶
解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳鉢で粉砕後、プラ
スチック容器に小分けし、粉末製剤を得た。
【００２４】実施例９ ５ｍｇのＮＤ２８および４０ｍｇのデキストラン７０
（シグマ社製、以下同じ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、
１ｍｌずつガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤を得た。
（シグマ社製、以下同じ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、
１ｍｌずつガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤を得た。
【００２５】実施例１０ ５ｍｇのＮＤ２８および１００ｍｇのデキストラン７０
を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアル
に小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアル
に小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００２６】実施例１１ ５ｍｇのＮＤ２８および２０ｍｇのデキストラン４０を
２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加した１０
ｍｌの蒸留水に溶解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳
鉢で粉砕後、プラスチック容器に小分けし、粉末製剤を
得た。
２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加した１０
ｍｌの蒸留水に溶解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳
鉢で粉砕後、プラスチック容器に小分けし、粉末製剤を
得た。
【００２７】実施例１２ ５ｍｇのＮＤ２８および２０ｍｇのデキストラン７０を
２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加した１０
ｍｌの蒸留水に溶解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳
鉢で粉砕後、プラスチック容器に小分けし、粉末製剤を
得た。
２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを添加した１０
ｍｌの蒸留水に溶解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳
鉢で粉砕後、プラスチック容器に小分けし、粉末製剤を
得た。
【００２８】実施例１３ ５ｍｇのＮＤ２８および２０ｍｇのデキストラン４０を
２ｍｇのゼラチンを添加した１０ｍｌの蒸留水に溶解し
凍結乾燥した。得られた粉末を乳鉢で粉砕後、プラスチ
ック容器に小分けし、粉末製剤を得た。
２ｍｇのゼラチンを添加した１０ｍｌの蒸留水に溶解し
凍結乾燥した。得られた粉末を乳鉢で粉砕後、プラスチ
ック容器に小分けし、粉末製剤を得た。
【００２９】実施例１４ ５ｍｇのＮＤ２８および２０ｍｇのデキストラン４０を
２ｍｇのヒアルロン酸ナトリウムを添加した１０ｍｌの
蒸留水に溶解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳鉢で粉
砕後、プラスチック容器に小分けし、粉末製剤を得た。
２ｍｇのヒアルロン酸ナトリウムを添加した１０ｍｌの
蒸留水に溶解し凍結乾燥した。得られた粉末を乳鉢で粉
砕後、プラスチック容器に小分けし、粉末製剤を得た。
【００３０】実施例１５ ５ｍｇの糖鎖を有さないヒト天然型Ｇ−ＣＳＦおよび２
０ｍｇのデキストラン４０を蒸留水１０ｍｌに溶解し、
１ｍｌずつガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤を得た。
０ｍｇのデキストラン４０を蒸留水１０ｍｌに溶解し、
１ｍｌずつガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤を得た。
【００３１】実施例１６ ５ｍｇの糖鎖を有するヒト天然型Ｇ−ＣＳＦおよび２０
ｍｇのデキストラン４０を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１
ｍｌずつガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥し、
凍結乾燥製剤を得た。
ｍｇのデキストラン４０を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１
ｍｌずつガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥し、
凍結乾燥製剤を得た。
【００３２】実施例１７ １ｍｇのＮＤ２８および４０ｍｇのデキストラン４０を
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアルに
小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００３３】比較例１ ５ｍｇのＮＤ２８を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌず
つガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾
燥製剤を得た。
つガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾
燥製剤を得た。
【００３４】比較例２ ５ｍｇのＮＤ２８および２００ｍｇのデキストラン４０
を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアル
に小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイアル
に小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００３５】比較例３ ５ｍｇのＮＤ２８および１０００ｍｇのデキストラン４
０を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイア
ルに小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
０を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌずつガラスバイア
ルに小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００３６】比較例４ １ｍｇのＮＤ２８を蒸留水１０ｍｌに溶解し、１ｍｌず
つガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾
燥製剤を得た。
つガラスバイアルに小分けした後、凍結乾燥し、凍結乾
燥製剤を得た。
【００３７】以下に、本発明の製剤を経鼻投与したとき
の血中濃度の変化を実験例により示す。経鼻投与により
体内に吸収された血液中のＧ−ＣＳＦの濃度の測定は以
下に示すＮＦＳ６０−ＭＴＴ法により行った。
の血中濃度の変化を実験例により示す。経鼻投与により
体内に吸収された血液中のＧ−ＣＳＦの濃度の測定は以
下に示すＮＦＳ６０−ＭＴＴ法により行った。
【００３８】ＮＦＳ６０−ＭＴＴ法 ９６穴マイクロプレート上にマウス由来のＮＦＳ６０細
胞を４×１０5 個／ｍｌの濃度で５０μｌずつ分注し、
次いでＧ−ＣＳＦの理論濃度が５ｎｇ／ｍｌまで予め希
釈した標準液および被験液をプレート上で二倍段階希釈
する。このマイクロプレートを５％ＣＯ2 インキュベー
ター内で３７℃、約４０時間培養する。次いでリン酸緩
衝食塩水にＭＴＴ〔3-(4,5-Dimethylimidazol-2-yl)-2,
5-diphenyl-tetrazolium bromide〕を２ｍｇ／ｍｌとな
るように溶解し、このＭＴＴ溶液を１０μｌずつマイク
ロプレートに加える。このプレートを５％ＣＯ2 インキ
ュベーター内で３７℃、約５時間インキュベートした
後、ジメチルスルフォキシドを１２５μｌ加え、形成さ
れたホルマザンを溶解する。溶解後、マイクロプレート
光度計を用いて、プレート各穴の５５０ｎｍの吸光度を
測定し、標準品の値と比較して被験液のＧ−ＣＳＦ濃度
を求める。
胞を４×１０5 個／ｍｌの濃度で５０μｌずつ分注し、
次いでＧ−ＣＳＦの理論濃度が５ｎｇ／ｍｌまで予め希
釈した標準液および被験液をプレート上で二倍段階希釈
する。このマイクロプレートを５％ＣＯ2 インキュベー
ター内で３７℃、約４０時間培養する。次いでリン酸緩
衝食塩水にＭＴＴ〔3-(4,5-Dimethylimidazol-2-yl)-2,
5-diphenyl-tetrazolium bromide〕を２ｍｇ／ｍｌとな
るように溶解し、このＭＴＴ溶液を１０μｌずつマイク
ロプレートに加える。このプレートを５％ＣＯ2 インキ
ュベーター内で３７℃、約５時間インキュベートした
後、ジメチルスルフォキシドを１２５μｌ加え、形成さ
れたホルマザンを溶解する。溶解後、マイクロプレート
光度計を用いて、プレート各穴の５５０ｎｍの吸光度を
測定し、標準品の値と比較して被験液のＧ−ＣＳＦ濃度
を求める。
【００３９】実験例１ 雄性ウイスター系ラットをエーテル麻酔下、頸動脈にカ
ニューレを挿入した。実施例２〜７および比較例２およ
び３の製剤を１バイアル当り１ｍｌの蒸留水で溶解し、
この水溶液５０μｌをポリエチレンチューブを装着した
マイクロシリンジを用い、ラットの鼻腔内に投与した。
経時的に頸動脈より採血後、血液をヘパリン処理し遠心
分離を行い血漿を得た。得られた血漿を１０％牛胎児血
清を含有したＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、希釈液中
のＧ−ＣＳＦ濃度をＮＦＳ６０−ＭＴＴ法により測定
し、ラットの経時的な血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を求め、
８時間目までの血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度の変化より血中
濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。その結果
を第１表に示す。
ニューレを挿入した。実施例２〜７および比較例２およ
び３の製剤を１バイアル当り１ｍｌの蒸留水で溶解し、
この水溶液５０μｌをポリエチレンチューブを装着した
マイクロシリンジを用い、ラットの鼻腔内に投与した。
経時的に頸動脈より採血後、血液をヘパリン処理し遠心
分離を行い血漿を得た。得られた血漿を１０％牛胎児血
清を含有したＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、希釈液中
のＧ−ＣＳＦ濃度をＮＦＳ６０−ＭＴＴ法により測定
し、ラットの経時的な血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を求め、
８時間目までの血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度の変化より血中
濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。その結果
を第１表に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】実験例２ 実施例１７および比較例４の製剤を１バイアル当り１ｍ
ｌの蒸留水で溶解し、この水溶液５０μｌを実験例１と
同様にラットに投与し、ラットの経時的な血漿中のＧ−
ＣＳＦ濃度を求め、８時間目までの血漿中のＧ−ＣＳＦ
の濃度変化よりＡＵＣを算出した。その結果を第２表に
示す。
ｌの蒸留水で溶解し、この水溶液５０μｌを実験例１と
同様にラットに投与し、ラットの経時的な血漿中のＧ−
ＣＳＦ濃度を求め、８時間目までの血漿中のＧ−ＣＳＦ
の濃度変化よりＡＵＣを算出した。その結果を第２表に
示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】以上の結果から、溶液中のデキストランの
濃度が０．５〜１０．０ｍｇ／ｍｌである製剤は、デキ
ストランを含まない製剤およびデキストランの濃度が２
０ｍｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌである製剤よりも
Ｇ−ＣＳＦが容易に血液中に吸収されることは明らかで
ある。
濃度が０．５〜１０．０ｍｇ／ｍｌである製剤は、デキ
ストランを含まない製剤およびデキストランの濃度が２
０ｍｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌである製剤よりも
Ｇ−ＣＳＦが容易に血液中に吸収されることは明らかで
ある。
【００４４】
【発明の効果】本発明により、Ｇ−ＣＳＦを簡便かつ効
率的に体内に吸収させるための製剤が提供される。
率的に体内に吸収させるための製剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/02 A61K 47/36 A61P 7/00 A61P 31/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）
の溶液中に０．５〜１０．０ｍｇ／ｍｌのデキストラン
を含有し、デキストラン／顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ
−ＣＳＦ）の重量比が０より大きく２０以下である経鼻
投与用製剤。 - 【請求項２】 デキストラン／顆粒球コロニー刺激因子
（Ｇ−ＣＳＦ）の重量比が１〜２０の範囲である請求項
１記載の経鼻投与用製剤。 - 【請求項３】 デキストラン／顆粒球コロニー刺激因子
（Ｇ−ＣＳＦ）の重量比が２〜６の範囲である請求項１
記載の経鼻投与用製剤。 - 【請求項４】 顆粒球コロニー刺激因子が（Ala1, Th
r3, Tyr4, Arg5, Ser17）Ｇ−ＣＳＦである請求項１〜
３のいずれかに記載の経鼻投与用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22149392A JP3181391B2 (ja) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | 経鼻投与用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22149392A JP3181391B2 (ja) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | 経鼻投与用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665090A JPH0665090A (ja) | 1994-03-08 |
| JP3181391B2 true JP3181391B2 (ja) | 2001-07-03 |
Family
ID=16767581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22149392A Expired - Fee Related JP3181391B2 (ja) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | 経鼻投与用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3181391B2 (ja) |
-
1992
- 1992-08-20 JP JP22149392A patent/JP3181391B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0665090A (ja) | 1994-03-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
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