JPS63146829A - 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、顆粒球コロニー刺激因子含有製剤に関し、特
に保存中の活性成分の損失、不活性化あるいは分解等を
有利に防止し、有効成分を安定化した顆粒球コロニー刺
激因子含有製剤に関するものである。

従来の技術 最近、各種感染症の化学療法においては、耐性菌発生、
原因菌の交代現象、あるいは高い副作用などが臨床的に
重大な問題となっており、そのため、抗生物質、抗菌剤
等による上記の如き化学的療法とは別に感染菌宿主の防
禦機能を活性化するような物質を用いることにより、上
記化学療法の根本的な問題の解決を図ろうとする動きが
ある。

即ち、例えば細菌感染の初期には宿主のもつ防禦機能の
うちで白血球の貧食殺菌作用が最も強く影響すると考え
られており、そこで好中球の増殖、分化成熟を促進する
ことにより宿主の感染防禦機能の元通を図ることが重要
と考えられる。このような作用を示す極めて有用な物質
の一つとして顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−Ｃ３Ｆ）が
あり、既にこれを用いた感染防禦剤が本出願人によらて
別途特許出願されている（特願昭６０−２３７７７号）
。

発明が解決しようとする問題点 上記の如く、各種化学療法においては、各種の回避し得
ない問題があり、そのために被感染体即ち宿主の防禦機
能を賦活化し得るような物質を薬剤として用いる試みが
なされている。

Ｇ−ＣＳ　Ｆは勿論、それ自身に宿主の防禦機能を賦活
化する活性を有し、臨床上の治療効果をさらに十分に発
揮すべく、上述した薬剤との併用の場合に於ても、その
目的を遂行する上で、極めて有用であることが判明した
。

このＧ−Ｃ３Ｆは極めて微量で使用され、通常成人−人
当たり、０．１〜５００μｇ（好ましくは５〜５０μｇ
）のＧ−ＣＳ　Ｆを含有する製剤を１〜７回／週の割合
で投与する。しかしながら、Ｇ−Ｃ３Ｆは不安定で、例
えば温度、湿度、酸素、紫外線等の外的因子の影響を受
けやすく、その結果として会合、重合あるいは酸化分解
などの物理的、化学的変化を生じ、大きな活性の低下を
招く。このことは極めて微量の投与量のＧ−ＣＳ　Ｆを
、しかも極めて正確に投与しようとする治療行為を完全
に遂行できなくするばかりか、有効成分の損失分を予め
見積もって余分に医薬中に添加しておかなければならな
いことを意味する。

そこで、このような問題点を解決し、有効成分の活性の
低下を十分に防止できる製品を開発する必要がある。本
発明の目的はこのような点にある。

即ち、安定なＧ−ＣＳ　Ｆ含有製剤を提供することであ
る。

問題点を解決するための手段 本発明は上記目的とするＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤の安定性を
改善すべく種々検討、研究した結果、製薬上許容される
アミノ酸、含硫還元剤、酸化防止剤もしくはこれらの混
合物を添加することが有効であることを見出し、本発明
を完成した。

即ち、本発明の安定なＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤は、有効成分
としてＧ−ＣＳ　Ｆを含有し、製薬上許容されるアミノ
酸、含硫還元剤および酸化防止剤から成る群から選ばれ
る少なくとも１種を含むことを特徴とする。

また、本発明で使用するＧ−Ｃ３Ｆは、例えば既に出願
されている特願昭５９−１５３２７３号、同６〇−２６
９４５５号、同６０−２６９４５６号、同６０−２７０
８３８号、同６０−２７０８３９号明細書に記載の各種
方法に従って得ることができ、例えばヒトＧ−ＣＳ　Ｆ
は口腔底層患者の腫瘍細胞から採取した細胞株（ＣＮＣ
Ｍ受託番号ｒ　Ｉ　−３１５Ｊ　、同ｒ　Ｉ　−４８３
Ｊ　）の培養により、あるいは更にヒトＧ−ＣＳ　Ｆを
コードする遺伝子を用いて組換体ＤＮＡを作製し、これ
を適当な宿主細胞（例えば大腸菌、Ｃ−１２７細胞、チ
ャイニーズハムスターの卵巣網１等）で発現させるなど
によって得ることができる。

本発明におけるＧ−Ｃ３Ｆとしては高純度に精製された
ヒ）Ｇ−Ｃ３Ｆであれば全て使用できるが、と）Ｇ−Ｃ
３Ｆ産生細胞を培養して得られる培養上清から単離して
得られるもの及びヒ）Ｇ−Ｃ３Ｆ活性を有するポリペプ
チドをコードする遺伝子を組み込んだ組換えベクターで
宿主を形質転換して得られる形質転換体が産生ずる、ヒ
）Ｇ−Ｃ３Ｆ活性を有するポリペプチドまたは糖蛋白質
が好ましい。

具体的には、次の（ｉ）及び（ｉｉ）で示すＧ−Ｃ３Ｆ
が特に好ましく用いられる。

（ｉ）次の理化学的性質を有すると）Ｇ−Ｃ３Ｆ０■分
子量ニドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動法による測定で 約１９．０００±１．０００゜ ■等電点：ｐｌ＝５．５±０．１　、ｐＩ＝　５．８±
０．１、ｐｒ＝６．ｔ±０．１の三つの等電点のうち少
なくとも１つを有する。

■紫外部吸収：　２８０ｎｍに極大吸収を有し、２５０
ｎｍに極少値をもつ。

■Ｎ末端から２１残基目迄のアミノ酸配列が次の如くで
ある。

Ｈ２Ｎ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇ　１　ｙ−Ｐｒｏ
−八ｌ　ａ−３ｅ　ｒ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒ　ｏ−Ｇ
ｌｎ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｃｙ
ｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇ１″ｎ−Ｖａｌ−（ｉｉ）下記
のアミノ酸配列またはその一部で表わされるヒト顆粒球
コロニー刺激因子活性を有するポリペプチド又はこれと
糖鎖部を有する糖蛋白質を含有するヒトＧ−ＣＳ　Ｆｏ （Ｍｅｔ）、　Ｔｈｒ　　Ｐｒｏ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｙ
　　Ｐｒｏ　　Ａｌａ　　Ｓｅｒ　　Ｓｅｒ　　Ｌｅｕ
Ｐｒｏ　　Ｇｉｎ　　Ｓｅｒ　　Ｐｈｅ　　Ｌｅｕ　　
Ｌｅｕ　　Ｌｙｓ　　Ｃｙｓ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｕ　　
ＧｌｎＶａｌ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｊｌｅ　Ｇｌｎ　Ｇａ
ｙ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ａｈａ　Ａｌａ　ＬｅｕＧｌｎ　
Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　　（Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ
）、　Ｃｙｓ　Ａｌａ　ＴｈｒＴｙｒ　　Ｌｙｓ　　Ｌ
ｅｕ　　Ｃｙｓ　　Ｈｉｓ　　Ｐｒｏ　　Ｇｌｕ　　Ｇ
ｌｕ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　Ｌｅｕしｅｕ　　Ｇｌｙ
　　ｔｌｉｓ　　Ｓｅｒ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｙ　　Ｉｌ
ｅ　　Ｐｒｏ　　Ｔｒｐ　　Ａｌａ　　Ｐｒ。

Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇ
ｉｎ　Ａｆａ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　ＬｅｕＡｌａ　Ｇｌｙ
　Ｃｙｓ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ旧ｓ　Ｓｅ
ｒ　Ｇｌｙ　ＬｅｕＰｈｅ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　
Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｇ
ｌｕＧｌｙ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ
　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　ＡｓｐＴｈｒ　　
Ｌｅｕ　　Ｇｌｎ　　Ｌｅｕ　　Ａｓｐ　　Ｖａｌ　　
Ａｌａ　　Ａｓｐ　　Ｐｈｅ　　八ｌａ　　ＴｈｒＴｈ
ｒ　Ｉｌｅ　Ｔｒｐ　Ｇｉｎ　Ｇｌｎ　Ｍｅｔ　Ｇｌｕ
　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　ＭｅｔＡｈａ　　Ｐｒｏ　
　Ａｌａ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｎ　　Ｐｒｏ　　Ｔｈｒ　
　Ｇｌｎ　　Ｇｌｙ　　Ａｌａ　　ＭｅｔＰｒｏ　　Ａ
ｈａ　　Ｐｈｅ　　Ａｌａ　　Ｓｅｒ　　八ｌａ　　Ｐ
ｈｅ　　Ｇｉｎ　　Ａｒｇ　　Ａｒｇ　　ＡｌａＧｌｙ
　　Ｇｌｙ　　Ｖａｔ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　Ａｌａ
　　Ｓｅｒ　　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｎ　　５ｅｒ
Ｐｈｅ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｕ　　Ｖａｌ　　Ｓｅｒ　　
Ｔｙｒ　　Ａｒｇ　　Ｖａｌ　　Ｌｅｕ　　Ａｒｇ　　
ＨｉｓＬｅｕ　Ａｌａ　Ｇｉｎ　Ｐｒｏ　　（但しｍは
０又は１を表わし、ｎはＯ又はｌを表わす）。

なおこれらのＧ−Ｃ３Ｆの詳細な製造方法については、
本出願人が先に出願した特願昭５９−１５３２７３号、
特願昭６０−２６９４５５号、特願昭６０−２６９４５
６号、特願昭６０−２７０８３８号、特願昭６０−２７
０８３９号明細書を参照されたい。

又、その他の方法としてＧ−Ｃ３Ｆ産生細胞と自己増殖
能を有する悪性腫瘍細胞とを細胞融合して得られるハイ
ブリドーマをマイトジェンの存在下または不在下で培養
することによって得ることもできる。

これ等の方法で得られたヒ）　Ｇ−ＣＳ　Ｆ含有液は必
要により公知の手段でさらに精製、濃縮した後凍結保存
するかまたは凍結乾燥などの手段により水分を除去して
保存することができる。

このようにして得たヒトＧ−ＣＳ　Ｆは全て本発明によ
って安定なＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤とすることができる。

本発明の安定なＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤をえるために使用す
る安定化剤としてのアミノ酸は、グリシン、トレオニン
、トリプトファン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチ
ジン、アルギニン、システィン、シスチン、メチオニン
などであり、また含硫還元剤としてはＮ−アセチルシス
テイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チ
オジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロ
ール、チオソルビトール、チオグリコール酸およびその
塩、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ
亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ乳酸、ジチ
オスレイトール、グルタチオン並びに炭素原子数１〜７
のチオアルカン酸などのスルフヒドリル基を有する温和
な含硫還元剤などを例示でき、更に酸化防止剤としては
、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチ
ルヒドロキシアニソール、ｄβ−α−トコフェローノペ
酢酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩
、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン
酸ステアレート、没食子酸トリアミノペ没食子酸プロピ
ルなどあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（
ＥＤＴＡ）　、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナト
リウムの如きキレート剤を例示できる。

安定な本発明のＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤は、これらの群から
選ばれた少なくとも１種を含むものである。

このアミノ酸、含硫還元剤、酸化防止剤もしくはその混
合物は、顆粒球コロニー刺激因子１重量部に対し１重量
部〜１０．０００重量部の範囲内の量で使用することが
好ましい。

更に本発明の安定なＧ−ＣＳ　Ｆ含有製剤は、その製剤
化の目的のために、希釈剤、溶解補助剤、等張化剤、賦
形剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、緩衝剤および吸着防止剤
等を含有することができる。

本発明の安定化されたＧ−ＣＳ　Ｆ含有製剤は、経口、
各種の注射等の非経口投与形式として使用でき、該投与
形式に応じた様々な剤形で実現できる。例えば、錠剤、
先側、カプセル剤、頚粒剤、懸濁剤等の経口投与剤、あ
るいは静注、筋注、皮下性、皮内注等の溶液、懸濁注射
剤、凍結乾燥製剤、あるいは串刺、経鼻剤、膣剤等の経
粘膜投与剤形をその典型的なものとして例示できる。

作用 上記の如く、感染症等の化学療法においては、抗生物質
、抗菌剤等の薬剤の他、患者の抵抗力、活性などといっ
た免疫応答力にもすいた防禦機能自体をも同時に改善す
るために、この目的で有効な成分を添加併用することが
、臨床上極めて有用な手段であることが判明してきた。

この種の成分の一つであるＧ−Ｃ３Ｆは極めて微潰で使
用される。従って、このＧ−ＣＳ　Ｆを極低濃度の水溶
液等として取扱う場合には、例えば注射器等に入れたり
、アンプル等の容器に収容して使用することが多い。こ
のような場合、Ｇ−Ｃ３Ｆは各種外的因子、例えば、温
度、湿度、酸素、紫外線等の因子により影響をうけ、会
合、重合あるいは酸化等を受ける。このような物理的、
化学的変化はＧ−ＣＳ　Ｆの大きな活性の低下を招く。

このことにより容器内の薬液中の有効濃度、あるいは所
定単位用量中の成分の目的とする活性を維持することが
困難であるといった問題がみられた。従って、治療上必
要とされる以上の量を、不安定のために損失する量を考
慮し、予め添加しておく必要があった。

そこで、本発明ではＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤にアミノ酸、含
硫還元剤および酸化防止剤からなる群から選ばれた少な
くとも１種を添加することにより上記問題点を解決した
。これらの添加剤は、例えば温度、湿度で促進される自
動酸化の速度を抑制し、もしくはこれらにもとすく会合
あるいは重合を防止し得るものと考える。

これらの結果から推測される現象は、Ｇ−Ｃ３Ｆが高分
子蛋白質ゆえに詳細な反応機構は明らかではないがＧ−
ＣＳ　Ｆの安定化のために効果的に働いている。このよ
うな問題は注射用溶液、懸濁剤などにおいて顕著なもの
であるが、その他の錠剤等の製剤過程にふいても同様に
みられる問題であり、アミノ酸あるいは含硫還元剤ある
いは酸化防止剤の使用は、このような場合にも有効であ
る。

これらのアミノ酸、含硫還元剤および酸化防止剤から選
ばれる少なくとも１種を添加することによってＧ−ＣＳ
　Ｆは大巾に安定化され、以下の実施例で実証するよう
に長期に亘りＧ−Ｃ３Ｆの活性を有効に維持することが
できる。これらは、上記の添加剤の使用により、Ｇ−Ｃ
ＳＦ分子が外的因子から保護され、これらの間の例えば
会合、重合の確率が大巾に減じられたためと推測する。

このような理由から、アミノ酸、含硫還元剤および酸化
防止剤からなる群から選ばれる少なくとも１種もしくは
その混合物としての添加剤の使用量は、特にその下限は
臨界的であり、上記の如くＧ−ＣＳ　Ｆ含有製剤中のＧ
−Ｃ３ＦＩ重量部に対し１重量部〜１０．０００重量部
の範囲内であることが好ましい。

上記の如く、本発明によれば効果的にＧ−ＣＳ　Ｆの安
定性を維持し得ることから、極微量成分としてのＧ−Ｃ
Ｓ　Ｆの極めて特異性の高い有効性と活性を治療上利用
することが可能となり、更に高価な成分の浪費を防止し
得ることから、製品コストの低下という面でも目的を達
成することが可能となる。

実施例 以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明する。

しかしながら、本発明は以下の例によって何隻制限され
るものではない。

尚、以下の実施例に右いてＧ−Ｃ３Ｆの残存活性の測定
は以下の如〈実施した。

（ａ）マウス骨髄細胞を用いる軟寒天法ウマ血清０．４
ｍＬ被検体０．１ｍｌ、　Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ（メス）マウ
スの骨髄細胞浮遊液０．１ｍｌ　（０，５〜１×１０５
有核細胞）、寒天を０．７５％含む改変マツコイ５Ａ＠
養液Ｑ、４ｍｌを混合し、直径３５ｍｍ（７）組織培養
用プラスチックディッシニに入れて固まらせた後、３７
℃、５％炭酸ガス／９５％空気、１００％湿度の条件に
て５日間培養し、形成されたコロニー数（５０個以上の
細胞からなる集落を１コロニーとする）を数え、１個の
コロニーを形成する活性を１単位（Ｕｎｉｔ）とした。

尚、上記（ａ）の方法において用いた、「改変マツコイ
５Ａ培養液」は次の如くして作製した。

改変マツコイ５Ａ培養液（２倍濃度） マツコイ５Ａ培養液〔ギブコ（ＧＩＢＣＤ）社製）　１
２ｇ、ＭＥＭアミノ酸ビタミン培地（日永製薬社製）２
、５５　ｇ　、重炭酸ナトリウム２．１８　ｇ　、ペニ
シリンＧカリウム５０．０００単位を２回蒸溜水５００
１に溶解後、０．２２μｍのミリポアフィルタ−にて濾
過滅菌を行った後使用した。

実施例Ｉ Ｇ−Ｃ３Ｆ５０μｇに第１表に示す添加剤を添加したＧ
−ＣＳ　Ｆ５０／Ｊ　ｇ／ｒｎＩｌ含有製剤（２０ｍ　
Ｍリン酸緩衝液、１００　ｍＭ塩化ナトリウム含有、ｐ
Ｈ７，４）を無菌的に調製し、次いで凍結乾燥製剤を製
造した。Ｇ−Ｃ８Ｆ活性の経時変化は上記（ａ）マウス
骨髄細胞を〜用いる軟寒天法で測定した。結果は第１表
に示す。尚、表中活性（％）とは、初期単位に対する相
対割合であり、以下の式で定義される。

凍結乾燥条件は以下の通りである： 安定化剤を添加したＧ−Ｃ３Ｆ溶液を無菌サルファ処理
ガラスバイアルに入れ、−４０℃以下で４時間凍結し、
−４０℃から０℃、真空度０．０３から０．ＩＴｏｒｒ
で、４８時間−次乾燥した。次いで０℃から２０℃、真
空度０．０３から０．０８Ｔｏｒｒで１２時時間法乾燥
し、バイアル内部を無菌乾燥窒素ガスで大気圧になるま
で置換する。次いで凍結乾燥用ゴム栓で打栓し、アルミ
ニウムキャップで密封する。

第１表 実施例２ Ｇ−Ｃ３Ｆ５０μｇに第２表に示す添加剤を添加したＧ
−ＣＳ　ＦＩＯ／Ｊ　ｇ／ｒｎｌ含有製剤（２０ｍＭリ
ン酸緩衝液、１００ｍＭ塩化ナトリウム含有、ｐＨ７，
４）を無菌的に調製し、サルファ処理ガラスバイアル内
に無菌的に充填、密封してＧ−ＣＳ　Ｆ溶液製剤を製造
した。これらの溶液製剤について、Ｇ−Ｃ３Ｆ活性の経
過時変化を実施例１と同様の方法で測定し、その結果を
第２表に示した。

発明の効果 以上詳しく述べたように、本発明によれば、アミノ酸、
含硫還元剤、酸化防止剤の少なくとも１種を所定量で用
いたことにより、製剤中に極微量で存在するＧ−ＣＳ　
Ｆの温度、湿度、酸素、紫外線等の外的因子にもとすく
会合、重合あるいは酸化の結果として生ずる有効成分の
損失、活性の低下等に関する諸問題点を効果的に解決す
ることが可能となった。

従って、患者に対するＧ−ＣＳ　Ｆの投与量を極めて正
確に投与、管理することが可能となり、しかも高価なＧ
−Ｃ３Ｆを有効利用できるのでＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤のコ
スト低減を図ることも可能となる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として顆粒球コロニー刺激因子を含有し
   、製薬上許容されるアミノ酸、含硫還元剤および酸化防
   止剤から成る群から選ばれる少なくとも１種を含むこと
   を特徴とする安定な顆粒球コロニー刺激因子含有製剤。
2. （２）上記アミノ酸、含硫還元剤および酸化防止剤から
   なる群から選ばれた少なくとも１種を、顆粒球コロニー
   刺激因子１重量部に対し１重量部〜１０，０００重量部
   の範囲内の量で含有することを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の安定な顆粒球コロニー刺激因子含有製剤
   。
3. （３）上記アミノ酸が、グリシン、トレオニン、トリプ
   トファン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、ア
   ルギニン、システイン、シスチン、メチオニンから成る
   群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項または第２項に記載の安定な顆粒
   球コロニー刺激因子含有製剤。
4. （４）上記含硫還元剤が、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ
   −アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコ
   ール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオ
   ソルビトール、チオグリコール酸およびその塩、チオ硫
   酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
   リウム、亜硫酸ナトリウム、チオ乳酸、ジチオスレイト
   ール、グルタチオン並びに炭素原子数１〜７のスルフヒ
   ドリル基を有する温和な含硫還元剤から成る群から選ば
   れた少なくとも１種であることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の安定な顆粒球コロニー
   刺激因子含有製剤。
5. （５）上記酸化防止剤が、エリソルビン酸、ジブチルヒ
   ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｄｌ
   −α−トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩
   、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン
   酸ステアレート、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピ
   ルおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴ
   Ａ）、ポリリン酸塩から成る群から選ばれた少なくとも
   １種であることを特徴とする特許請求の範囲第１項また
   は第２項に記載の安定な顆粒球コロニー刺激因子含有製
   剤。