JPS58146504A - α―インターフェロン製剤およびその製造方法 - Google Patents

α―インターフェロン製剤およびその製造方法

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JPS58146504A
JPS58146504A JP57224785A JP22478582A JPS58146504A JP S58146504 A JPS58146504 A JP S58146504A JP 57224785 A JP57224785 A JP 57224785A JP 22478582 A JP22478582 A JP 22478582A JP S58146504 A JPS58146504 A JP S58146504A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、安定性が改善されたインターフェロン製剤お
よびその製造法に関−j6゜本発明の製剤は、インター
フェロンが有効成分薬物である無菌溶液類、特には、注
射液の製造に、あるいは点鼻スプレー、点鼻液または点
眼薬としての使用に、あるいは軟膏の製造に有用である
インターフェロンは家々な疾患、特に様々なタイプの細
菌感染の治療に極めて、荀い効果を有することが確i、
gされている。
インターフェロン溶液の周’j(Jな不安定性、・よ、
臨床上あるいは獣医学上使用する安定な・・4成吻y、
−r Kl剤化することを困難にしている。したがって
、滅菌水で再溶解するためのインターフェロンの凍結乾
燥包装品が提唱されている。当該組成物は、再溶解され
る場合、製剤学上受容されるpH4保持すべく緩41を
、また再溶清液の等張化のために十分量の1算化ナトリ
ウムを含有しつる1、しかしながら凍結乾燥された組成
中であってもインターフェロンは、極めて限定された、
不十分な安定性しか示さない。
凍結乾燥インターフェロン組成物へ特定のアミノ酸類お
よびそれらの簡単な誘導体類を添合さぜると、蝋めて高
い安定性を有するm RIJ学上受谷される凍結乾燥品
が得られることが判明した。さらに、本方法では、凍結
乾燥工程自体の大幅な簡略化、凍乾燥品のより良い再溶
解性さらには映品のより良い外観(特にはより低い着色
性)といった利点を得ることが可能である。
従って、本発明は滅菌水で再溶解するために、インター
フェロンおよびこれと共に、該インターフェロンを安定
化させるのに十分な量のアミノ酸あるいはグリシン、α
−アラニンおよび製剤学上受容されるそれら塩類より1
屋択されたアミノ酸誘導体、さらに相溶性緩衝液系から
なる凍結乾燥した製剤を程供することである。この場合
、アミノ酸あるいはその誘導体(遊離アミノ酸に換算し
て)の5から150mg毎に約1×104Lから5X1
0’好ましくはI X 10’からIX、10’国際単
位(I、L)のインターフェロンが含まれる。
本発明による製剤で使用したインターフェロンは、その
起源は限定しえないが、好ましくはヒトインターフェロ
ンまたはヒトに適用できる他のインターフェロン、サラ
にハ、インターフェロン様の生物学的性状を有するポリ
ペプチドである。特に、ヒトインターフェロンとしては
、白血球あるいは線維芽細胞から得られたものを使用で
き、さらには白血球あるいは線維芽胞、または遺伝子工
学すなわち組換えD N A法によりインターフェロン
ないしそれと等価のポリペプチドヲ産生ずる微生物の培
養により調整することもできる。
ヒトインターフェロンハ、α−インターフェロン、β−
インターフェロン、あるいtrxr−インターフェロン
である。したがって数多くのこれらインターフェロン類
は通常キリジャ文字のあとに数字をつけ呼称されること
が公知であることに注意すべきである。また、21固以
北の自生のインターフェロン4の断片が結合したような
、いわゆる、ハイブリッドインターフェロン類も本発明
で使用できる。例えば、欧州特許出願(E P A )
第51873号明細書はインターフェロン類のハイブリ
ッドが開示されている。このようなハイブリッドα−イ
ンターフェロンは例えば、α−2インターフエロンのア
ミノ酸類92〜165からなる断面に、そのカルボキン
末端部で結合しているα−1インターフエロンの最初の
92アミノ酸類からなる。
本発明の製剤で使用するのに特に好ましいタイプのα−
インターフェロンはα−2インターフエo7、特に、例
えばN a g a t a らによって”Natur
e”284巻、316〜620頁(1980)に開示さ
れた組換えDNA方法によって調整されたα−2インソ
ーフエロンである。
本発明の製剤で使用するのに適した別の好ましいタイプ
のα−インターフェロンばα−1インターフエロン、特
に、組換えDNA方法によって調整されたα−1インタ
ーフエロンである。
本発明の製剤中で使用されるα−2インターフエロンの
比活性は望ましくは5 X 1 D ’ 1.U、/ 
mg蛋白(この蛋白はインターフェロン成分の蛋白であ
る)以上、好ましくは1 ×10 ’ 1.U、/ m
g蛋白以上でなければならない。この比活性はNIH参
照標準に比較して抗閑活性を測定することによって、お
よび、標準的方法(例えば、Lowry法)を使用して
全蛋白含量を測定することによって決定できる。同様に
、その他のインターフェロン類を臨床用に使用するのに
も高い比活性が望ましい。
高い比活性レベルで安定性を維持することは従来アミノ
「浚類はアミノ酸自体として、叩ち、グリシンおよびα
−アラニンとして使用することが好ましい。これらの条
件下では、lX10’〜5×10’I、U、のインター
フェロンについて、α−アラニン、または特にグリシン
を約5〜150m、F、好ましくは、5〜25 m&、
特に7〜22m、!i’使用する。
本成分の当該量を含有する組成物は、1mlの減菌水に
より再溶解するのに適合する。
本発明による組成物中の緩衝液系は、生理的に適合し、
再溶解液さらにまた凍結乾燥前の溶液で希望するpHを
保持するために選択される。本発明の再溶解組成、特に
は、α−2インターフエロンを含有する組成のpt−i
は約6.5〜8,0、好捷しくは約7.0〜Z4である
べきである。α−2インターフエロン組成に対する好ま
しい緩衝液系は、リン酸二ナトリしムおよびリン酸−ナ
トリウムから構成されている。
アミノ酸をアミノ酸そのままの形で使用しても。
あるいは対応する塩の形で使用しても、再構成後の組成
物のp H/直を前記のような所望の範囲内の値にあわ
せるのに緩衝液が選定される。
本発明による組成物中に、生理的に適合しかつインター
フェロンに決して有害でないような成分をさらに存在さ
せつる。特に、更に別の安定化剤を添加しうる。好まし
い更に別の安定化剤は、アルブミンであり、特に本組成
物が臨床−ヒ使用するために計画された場合はヒトアル
ブミンである。
アミノ酸(または、アミノ酸に換算したそれら誘導体)
の上記分量すなわち5から110mg (特に好ましく
は5から25mgのグリシン)に対して約10m& ま
で特には約1 m9のアルブミンを添加しつる。
再構成された溶液1ml中のインターフェロン(特に、
α−インターフェロン)の量は約5 X 10’I、U
、未満であるようにしたい場合には、アルブミンを添加
することが非常に望ましい。
本発明、の特に好ましい実、゛血例は列記した成分を下
記の割合で含有する: 1 X 10’からI X 1081.U、のα−イン
ターフェロ7 (%にはα−2インターフエロン);約
5〜25、好ましくは7から22 m、!i’のα−ア
ラニン、特にはグリノン;再溶液中でp )−1約7.
0がらZ4を示すよう計画された適合する緩衝液系:さ
らに約1 mE/のアルブミン。
本発明はさらに上記定義したような新規組成物の製造法
を提供するごとであり、該方法はアミノ酸またはグリシ
ン、α−アラニンあるいはそれらの製剤掌上受容される
塩類より選択されたその誘導体、適合する緩衝液系、ヒ
トアルブミン(任近成分)、およびインターフェロンを
滅菌水へ溶解すること、およびその溶液の凍結乾燥の工
程よりなる。
本発明の組成物の再溶解に使用する水は、1商合成分、
特にはメチルまたはインプロピルp−ヒドロキシ−ベン
ゾエートのような防腐剤を・含有しつる。このような防
腐剤は・得られる溶液が単一用法としてでなく多用法例
えば点鼻、点眼液として使用しつるといった適性を有す
る。
下記実施例は、好ましいインターフェロンがα−2イン
ターフエロンである注射液製造用の滅菌凍結粉末の製造
法を例証−する。しかし、本発明はこれらの実施例によ
って限定されることは1:cい。
実施例1 凍結乾燥用溶液(1000バイアル;1バイアル当りi
 TLt ) 処方 インターフェロン       7.5x10” 01
.U。
米国薬局方無水リン酸二ナトリウム 2.279/1米
国薬局方リン酸−ナトリウム    0.55 g/l
米国薬局方グリシン        20.0f;l/
1米国薬局方ヒトアルブミン      1.09/l
!製造法 1、振と5機を装備した適当な容器に水の一部を詰める
2、 リン酸ナトリウム類を詰め、さらに振とうしなが
ら溶解させる。
6、グリシンを詰め、さらに娠と5しながら溶解させる
4、アルブミンを詰め、さらに振とうしながら溶解させ
る。
5、 インターフェロンを詰め、さらに振とうしながら
溶解させる。
6、本生産量を米国薬局方注射用蒸留水にて最終客員に
する。
Z 無菌区域において、本溶液は、前もって洗浄されそ
の無菌性が試験された滅菌0.2ミクロンフィルターで
無菌的に滅菌容器へ濾過される。
8、本ろ液を無菌的に滅菌バイアルへ充填する。
9 充填したバイアルを無菌的に無菌凍結乾燥機へ入れ
る。
10、本溶液を無菌的に凍結乾燥する。
11、無菌的にバイアルに栓をする。
12、シールをあてさらにバイアルの形に密封する3゜
1、棚を一60℃まで予冷却する。
26  バイアルを棚収納室へ詰める。
ろ1本溶解を凍結させる。冷却器を一45℃またはそれ
以Fの冷却する。減圧を開始する。棚温を−ろ0°Cに
少なくとも12時間保持する。
4、少くとも約24時間で棚温な+25°Cまで徐々に
不断なく上昇させる。
5、生成物の温明が+25°Cに到達後、棚の収能室を
滅菌窒素ガスで大気圧になるまで満たす。
該室内のバイアルに栓をする。
6、小室内よりバイアルを取り出しさらに密封する。
実施例2 インターフェロンがα−2インターフエロンである本発
明の好ましい製剤を実施例1の方法に従って調整した。
インターフェロンにはα−2インターフエロンを使用し
、グリシンのがわりにα−アラニンな使用した。
インターフェロンがα−1インターフエロンである本発
明の好ましい製剤を実施例1の方法に従って製造した。
インターフェロンとしてα−1インターフエロンを使用
した。
本定明の別の好ましい製qすを実唾例1の方法に従って
製造した。インターフェロンにはα−1インターフエロ
ンを使用し、グリッツのかわりにα−アラニンを使用し
た。
′F記の表は、様々な貯#、乗件Fにおける各種製剤カ
ラノα−2インターフェロンの回収率を示す。
貯蔵時間   貯蔵温度       製剤目 開始直後     100  100  1001  
    25     −   −   863   
    4     89   67   −3   
      25        83       
     2ろ6410652− 6      25     106−−6     
 35     115   −   −* 製剤 に本発明による凍結乾燥された製剤; II:pH7,4の、食塩水およびリン酸緩衝液■:凍
結乾・操された■の製剤

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)  インターフェロンおよび該インターフェロン
    を安定化させるのに十分な量の、グリシン、α−アラニ
    ンおよび薬学的に受容できるその塩類から選択されるア
    ミノ酸またはその誘導体、ならびに相溶性緩衝剤系から
    なる、滅菌水で再構成させる、凍結乾燥医薬組成物。 (2)約lX10’〜5X108インターフェロン単位
    のインターフェロンおよびアミノ酸またはその誘導体5
    〜150m、!9あたり0〜約10m、9のヒトアルブ
    ミンを含有し、前記アミノ酸誘導体の重量はいずれも遊
    離アミノ酸として計算することからなる特許請求の範囲
    第1項に記載の組成物。 (3)゛アミノ酸またはその誘導体5〜150 mgあ
    たりヒトアルブミンを約1 mli含有する特許請求の
    範囲第1項または第2頃に記載の組成物。 (4)緩衝剤系は再構成後の組成物のpH値を約6.5
    〜8.0に保つように設計されている特許。N求の範囲
    第1頃、2項または6項に記載の組成物。 (5)緩衝剤系は再構成後の組成物のp I−1値を約
    7、0−7.4に保つように設計されている特許請求の
    範囲第4頃に記載の組成物。 (6)緩衝剤系はリン酸水素シナl−IJウム訃よびリ
    ン酸二水系ナトリウムからなる特許請求の範囲第1項、
    2項、6項、4項または5項に記・代の組成物・ (7)  インターフェロンはヒトインターフェロンで
    ある特許請求の範囲第1項、2項、3項、4頃。 5項または6項に記載の組成物。 (8)  インターフェロンOまα−インターフェロ/
    である特許請求の範囲第7項記載の組成物。 (9)インターフェロンはβ−インターフェロンである
    特許請求の範囲第7頃に記載の組成物。 QO)  インターフェロンはα−2インターフエロン
    である特許請求の範囲第8項に記載の組成物。 0υ インターフェロンはCl−1インターフエロンで
    ある特許請求の範囲第8頃に記載の組成物。 α2 インターフェロンハ組換えDNA法iよって1自
    されたものである特許請求の範囲第1項。 2項、3項、4項、5項、6項、7項、8項、9項、1
    0項または11項に記載の組成物。 α湯 インターフェロンの1 X 10’〜5X10’
    インタ一フエロン単位あたりグリシンまたはα−アラニ
    ンを5〜25mg 含有する特許請求の範囲第1項、2
    項、6項、4項、5項、6項、7埠。 8項、9項、10項、11項または12項に記載の組成
    物。 (14)  インターフェロンの1×104〜5×10
    8インターフエロン単位あたりグリシンまたはα−アラ
    ニンを7〜22 mg含有する特許請求の範囲第1項、
    2項、6項、4項、5項、6項、7項。 8項、9項、io項、11項または12項に記載の組成
    物。。 05  α−アラニン、グリイン、またはその薬学的に
    受容できる塩5〜150mFあたりインターフェロンを
    lX10’〜lX10’インターフェロン単位含有し、
    グリシンまたはα−アラニンのされる特許請求の範囲第
    1項、2項、6項、4頃。 5項、6項、7項、8項、9項、io項、11項または
    12項に記載の組成物。 (16)  α−アラニン、グリニンまたはその薬学的
    に受容できる塩5〜25mgあたりインターフェロンを
    lX10’〜lX108インターフェロン単位含有し、
    グリシンまたはα−アラニンの64体の重量はいずれも
    遊離アミノ酸として計算される特許請求の範囲第1項、
    2項、6頃、4項、5項、6項、7項、8項、9項、i
    o項、11項または12項に記載の組成物。 07)グリシン7〜22mgあたりインターフェロンと
    lX10’〜I X 10’インターフェロン単位含有
    し、グリシンの誘導体の重量はいずれも遊離アミノ酸と
    しと計算される特許請求の範囲第1項、2項、6項、4
    項、5項、6項、Z頃、8項、9項、10項、11項ま
    たは12項に記載の組成物。 賭α−インターフェロンを1xio’〜1×106 ;
    α−アラニンまたはグリシンを約5〜25mg p再構
    成溶液のpE(値を約70−7.4にするように設計さ
    れた相溶性緩衝剤系;およびヒトアルブミンを約1 m
    g含有する特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 (11α−インターフェロンをlX10’〜1×10a
    インタ一フエロン単位;グリシンな約7〜22mg ;
    再構成溶液のpH値を約7.0−7.4にするように設
    計された相溶性緩衝剤系;およびヒトアルブミンを約1
     mg含有する特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 (至) α−インターフェロンはα−2インターフエロ
    ンである特許請求の範囲第18項または19項に記載の
    組成物。 0υ α−インターフェロンばα−1インターフエロン
    である特許請求の範囲第18項または19項に記載の組
    成物。 四 緩衝剤系はリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二
    水素ナトリウムの混合物である特許請求の範囲第18項
    、19項、20項または21項に記載の組成物。 (ハ)アミン1波はグリシンである特許請求の範囲第1
    項、2ノ目、6項、 4JA、 5項、6項、7項。 8項、9項、10項、11項、12項、16項。 14項、15項、16項、17項または18項に記載の
    組成物。 (24)アミノ酸はα−アラニンである特許請求の範囲
    第1項、2項、6項、4項、5項2,6項、7項、8項
    、9項、10項、11項、12項、16項、14項、1
    5項、16項、17項または18項に記載の組成物。 (25)おおむね本書に述べられたとうりの特許請求の
    範囲第1項に記載の組成物。 (ハ)おおむね本書に実施例と関連して述べられたとう
    りの特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 (27)グリシン、α−アラニンおよびその薬学的に受
    容できる塩、頑から礪択されるアミノ酸またはその誘導
    体、相溶性緩衝剤系、任は成分のヒトアルブミン、およ
    びインターフェロンを滅菌水に溶解し;そして、得られ
    た溶液を凍結乾燥する。ことからなる特許請求の範囲4
    1項に記載の組成物の喪造方法。 (至)特許請求の範囲第27項に記載の方法によって常
    に製造される特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 ■ インターフェロンおよび相溶性緩衝剤系からなり、
    滅菌水で再構成される、凍結乾燥包装品+)l物の安定
    化方法であって、グリシン、α−アラニンおよび薬学的
    に受容できるその塩類から選択されるアミノ酸またはそ
    の誘導体を組成物の安定化に有効な量だけ、凍結乾燥前
    建該組成物に添合することからなる方法。
JP57224785A 1981-12-23 1982-12-21 α―インターフェロン製剤およびその製造方法 Granted JPS58146504A (ja)

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