JPS60260523A - インタ−フエロンの凍結乾燥医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ウィルスの増殖を阻止するとともに１腫瘍の
増殖を阻止する効果が認められ、医薬品としての応用に
期待が寄せられているインターフェロンにおいて、活性
の安定性を改良した凍結乾燥インターフェロン製剤に関
するものである。

（従来の技術） インターフェロンは、ウィルスまたはその他の誘発物質
の刺激により、人を含む動物細胞から産生される糖蛋白
質である。あるいは組み換えＤＮＡ技術によシ、ヒトイ
ンターフェロン遺伝子を挿入したプラスミツド金感染さ
せた微生物または細胞に産生させるこ七もできる。この
場合、インターフェロンは糖鎖を持たない蛋白として得
られる。

これまでのところ、糖鎖があるか、ないかＫよっては、
両者の間に生物学的活性および化学的性質等圧ついて大
差のないことが知られている。

インターフェロンは、かな９不安定な蛋白質であり、精
製初期の純度の低いインターフェロン液の活性は比較的
安定であるが、医薬品用として精製度を高めるに伴って
、急速に不安定になることが知られている。このような
インターフェロン活性の不安定さは、臨床上一定した力
価の注射液を投与する上での妨けとなっている。また、
極微量（通常１０〜１００μ？）で高価なインターフェ
ロンが、その活性を喪失している点でも不経済で６９、
解決を迫られている。かかる技術課題に対して、従来、
凍結乾燥することによシ、多くの生理活性蛋白が安定的
に保存できることが知られている。しかしながら、凍結
乾燥によっても、なお、インターフェロンの活性を安定
化する効果は不十分で実用的ではない。そこで、人血清
アルブミンを安定剤として添加することが提唱され、実
用に供されている。しかし、人血清アルブミンは人血を
精製して製造する関係上、その大量人手に困難が伴う上
に、人血由来ということで、その取扱いに制約がある。

また、血液中の微量成分の混入バラツキ等品質の安定性
の点でも問題であり、価格的にも非常に高価なものＫな
らざるをえない。

（発明が解決、しようとする問題点） 前述のように、インターフェロンの安定剤トシて、人血
清アルブミンは、大量入手が困難であり、高価なもので
ある等の点から、人血清アルブミンにかわる安価で多量
入手の容易な安定剤の開発が切望されていた。

（問題を解決するための手段） 前記問題点を解決すべく本発明者は、毒性等の点から医
薬品組成物として使用可能な多くの添加剤について鋭意
検討を行った。その結果、驚くべきことには、酸処理し
たゼラチンを添加したインターフェロン液を凍結乾燥品
とした組成物に滅菌水を加えて溶解せしめたところ、凍
結乾燥前の活性が安定に保持されていることを見い出し
、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、酸処理ゼラチンを含有してなるイ
ンターフェロンの凍結乾燥医薬組成物に関するものであ
る。

本発明でいうインターフェロンとは、細胞に抗ウィルス
活性を与えるもので、インターフェロンの種類は特に限
定するものではないが、具体的にはヒトインターフェロ
ンま九はヒトに適用可能な他のインターフェロン、さら
にはインターフェロン様生理活性ポリペプチツドである
。糖鎖の付いたインターフェロンおよび組み換えＤＮＡ
法で作られた微生物の培養によって産生された。糖鎖の
ないインターフェロンのどちらでもかまわない。また、
周知のいずれの型のインターフェロンにも適用可能であ
る。すなわち、白血球やリンパ芽球により主として産生
されるα型、繊繊芽細胞よシ産生されるβ型、およびリ
ンパ球の一種であるＴ細胞によって産生されるｒ型であ
る。インターフェロンの中でも、と９わけ不安定なｒ型
に％に有効である。

本発明で使用する酸処理ゼラチンの等電点は７から９で
あシ、好ましく＃ｉ日本薬局方収載の精製ゼラチンであ
る。分子量としては３竿から５万、好ましくは４千から
２万である。また、酸処理ゼラチンの添加量は、インタ
ーフェロン１μｔから１０００μｔＫ対し２１〜数百９
、好ましくは数９から数１０ダの範囲である。使用ある
いは保存にあｆｃ、！ｌ）、緩衝剤を共存させるとと４
ありうる。この場合、共存させる緩衝剤としては、通常
、リン酸第−ナトリウム、リン酸第二ナトリウム等が用
いられる。

さらＫ、凍結乾燥方法についても特に限定を受けるもの
ではない。例えば、精製インターフェロン液を無菌バイ
アルに入れ、所定量の緩衝剤と酸処理ゼラチンを添加し
た後、−！ｉｌＣ〜−４０ｃで凍結せしめ、−３０Ｃ〜
−１０Ｃ１真空度約０、”１　ｗ■Ｈｇで数１０′時間
、次いで、約０．０１１＋ｌｌＨｇで数時間、真空乾燥
せしめればよい。

（発明の効果） 本発明によれば、インターフェロンの安定剤が安価で多
量入手が容易であって、後記実施例から明らかなように
、凍結乾燥前の活性が安定に葆゛持される。

（実施例） シリコン処理した５ＩＩＫｇのガラス製バイアル瓶に５
遺伝子工学で生産精製したｒ型インターフェロン（比活
性１０丁Ｕ／ダ、活性１０テＵ／ｄ）１００μｔを添加
した。これに１酸処理ゼラチンを表１に示したとおり添
□加し、＋−ＭｏＣ１１時間で凍結せしめ、＝１ａＣ，
真空度０．０４１１１１Ｈｇで、凍結乾燥機（共和真空
社製ＲＬ−２０ＭＢ　）　ｔ−用いて凍結緘燥し、常法
によシ□バイアルを無菌状態下で封栓した。

比較の次めに、前記酸処理ゼラチンの代りＫ、ＰＢ８溶
液、アルカリ処理ゼラチン、ヒト血清アルブミンをそれ
ぞれ添加し九場合および無添加の場合について、全く同
様に凍結乾燥、封栓した。

′　上記バイアルｔ−４ｔｌｌ’で１ケ月放置し友後、
生□理食塩水溶液１．０−を添加し、よく振って凍結乾
燥粉末を再溶解させ、２５ＣＩＣ３時間置いた後、溶液
中のインターフェロンの活性を測定した。

（残存線活性／凍結前活性）Ｘ　１００で活性残存率（
チ）′ｆ：求めた。結果を表１に示した。

表　１ 上記のとおり、酸処理ゼラチンは安定化効果を示した。

さらに、比較例（１）、　（２）　、　ｆ３１　、　（
４１のそれぞれのサンプルについて、生理食塩水に酸処
理ゼラチンを１　％＞！び°“添カル１似外１・前記実
施例２１　同じ処理を行なったが、活性残存率に変化は
認められなかった。したがって、酸処理ゼラチンを用い
て所望の保存活性の安定化効果を得るためには、凍結乾
燥前にこれを添加しておくが必要である。

代理人　清　水　猛 ・°・、）Σ” 牛□□−一

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 酸処理ゼラチンを含有してなるインターフェロンの凍結
   乾燥医薬組成物。