JPS62209024A - α−インタ−フエロンの安定化に適した処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒトインターフェロン、および一般的なインターフェロ
ンは、その生物学的および化学的性質ならびにその合成
部位によって３種類に分類される。

すなわち、α−インターフェロン、β−インターフェロ
ンおよびγ−インターフェロンであり、それぞれα−Ｉ
ＦＮ、β−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮと略称される。本発
明が関係するα−ＩＦＮの合成部位は白血球であり、適
当なインデューサー（たとえばウィルス、ポリ１１ポリ
Ｃ）により刺激またｔｉ誘導で、白血球はα−［ＦＮを
合成し、放出する。適当なりＮＡ配列によって形質転換
された細菌は、天然のヒ１−α−ＩＦＮと同様の生物学
的活性を有し、夾雑物を含まないきわめて純粋な蛋白質
を比較的太けに得ることができ、たとえば各種ウィルス
感染や悪性腫瘍に対する臨床的投与に使用できるのでイ
ｉ利である。

すべての既知インターフェロンは、抗ウィルス作用、抗
増殖作用、またその程度は様々であるが、免疫調節作用
を有する。初期には抗ウィルス剤として認識されたが、
現在での治療的使用には抗新生物剤としての応用が包含
されている。

インターフェロンの作用の性質から、またそれに伴うの
１作用の発現率から、その投与経路はとくに重要である
。インターフェロンの全身性投与【よ、それが標的組織
のみでなく、健康な、非感染もしくは非形質転換細胞も
しくは臓器にも到達して影響し、副作用を誘発すること
になるので、静脈内投与や筋肉内投与の妨げになってい
る。しかも、全身投与が必ず所望の効果を示すとは限ら
ない。

直接注射が可能であったとしても、たとえばインターフ
ェロンによる治療が可能であり、しかも外的治療および
局所的治療が対応できる（たとえば皮膚、眼、鼻の）ウ
ィルス性疾患もしくは悪性腫瘍または他のＩＩＩ連疾患
のように、インターフェロン、とくにα−ＩＦＮが、第
−選択剤である場合に、本発明は関係する。ごく最近、
ヒト白血球インターフェロン（α−ＩＦＭと同義である
）の局所応用に関し出所は様々の報告がみられるが、驚
くべきことに各種悪性疾患に対する成功率は高いことが
見出された（たとえばＩｋｉｃほか：　ｔａｎｃｅｔ。

１０２２〜１０２４．１９８１、第１巻：　ＩｋｉＣほ
か：　Ｌａｎｃｅｔ、　１０２５〜１０２７　、１９８
１　、第１巻）。将来、各種ウィルス疾患または腫ａ圓
迩疾患に対するα−インターフェロンの局所投与が医学
的重要性を増すであろうことは十分考えられる。

α−インターフェロンならびにインターフェロン一般の
局所投与には、様々な面から、かなりの難問題がある。

医薬処方の面からは、生物学的に活性なα−１ＦＭが室
温および体温のいずれの温度でも適当に長期間にわたっ
て活性を示し、また適用部位において適当に長時間効果
を維持するためには、十分高い安定性をα−ＩＦＮに付
与する必殻がある。α−ＩＦＮは熱にきわめて不安定な
蛋白質であることが知られている。ヒト白血球インター
フェロンと、ゲル成分としてカルボキシメチルセルロー
スを含有し、頚部癌の治療に直接局所投与されるゲルで
は、４℃でも数週間で、活性の８０％までのかなりの低
下が観察されている（Ｈｏｌｌｅｒ　Ｂ、Ｒ，ほか：　
０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　＆　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　。

６２　：　６２５〜６２９．１９８３＞。

このようなことから必要になる安定性ＩＩ持酸成分、生
物学的に活性な外因性物質の作用によると考えられる投
与部位での不耐性反応を生じたり、α−ＩＦＮの浸透ら
しくは拡散を損なうような性質をもっていてはならない
。

最近では、インターフェロンの安定化のために、様々な
成分が使われるようになっている。［５ｔｉｓ。

ＥｖａｎｓおよびＴ１３Ｓｔａはインタターフエロン含
有ゲルまたは軟膏の製造に賦形剤としてとドロキシエチ
ルセルロースを用いたが、実際の投与条件下では、α−
Ｉ　ＦＮ、β−ＩＦＮまたはγ−ＩＦＮのかなりの喪失
をプロテアーゼ阻害剤の添加によってやっと防止できた
にすぎなかった（ＥＰ−Ａ−０１４２３４５）。

ヒドロキシエチルセルロースが、その熱に対する安定性
や市販品を入手しやすいことから、ゲルや他のマトリッ
クスの製造にきわめて適していることは、本技術分野の
熟練者によく知られているところである。

α−ＩＦＮ９右マトリックスの製造に用いられる他の賦
形剤に比べてとドロキシエチルセルロースの特筆すべき
利点は、水の沸点で凝結またはゲル化しないこと、水に
きわめてよく溶けること、その溶液の粘度は温度の低下
とともに上昇することなどである。

インターフェロンないしはα−ＩＦＮを、生理的温度で
ヒドロキシエチルセルロース単独により安定化すること
はできない。また、インターフェロンのような蛋白質製
品は、高度に精製されておらず夾雑物を含んでいると、
適当な条件下プロテア−Ｕによる加水分解を受けやすい
こともよく知られでいる。医薬製剤中に含まれるインタ
ーフェロンに適当な安定性を付与する別の試みとしては
、ヒドロキシ−Ｌプルセルロースとは化学的に異なるポ
リサッカライドたとえばデキストランおよびヒドロキシ
エチルデンプンを用い、ヒト血清アルブミン、モノもし
くはジサッカライドまたはアミノ酸を添加した＾ｋａｇ
ｉ、Ｈｉｕｒａおよびｌ１ｏｓｈｉｎｏの方法（ＥＰ−
Ａ−０１５００６７）がある。この場合の製１’ｉｌｌ
　＄よ、主として、静脈内または筋肉内注割による非経
口、全身性投与用のものである。さらに、公知の注射用
インターフェロン安定化剤であるヒト血清アルブミンに
変えて、Ｔｅｒａｎｏは、もっばら化学的に隆飾された
ゼラチンに基づく、水溶液中でのインターフェロンの安
定化について報告し、注射用医薬インターフェロン製品
を製造している（ＥＰ−Ａ−０１６２３３２）。本技術
分野においては、以前から、ゼラチンがインターフェロ
ンの安定化作用を有すること（Ｓｃｄｍａｋ。

Ｊ、Ｊ、　＆　Ｇｒｏｓｓｂｅｒｇ、Ｓ、Ｅ、　　：　
Ｔｅｘ、Ｒｅｐ、Ｂｉｏｌ、Ｈｃｄ、、４１：２７４〜
２７９．１９８２）、ゼラチンおよびその化学修ｉ誘導
体がある種の他の生物学的蛋白質に対し安定化効果を発
揮すること（たとえばＤＥ−Ａ−１１１８７３２、ＥＰ
−Ａ−０１５６２４２）はよく知られている。

局所投与用のゲル、軟膏、全網、スプレー等中のインタ
ーフェロンの安定化については、グリセロール、エリス
リトール、キシリト−ル、ソルビトールおよびマニトー
ルのような各種糖アルコール、ならびにイズロン酸、ガ
ラクツロン酸および他のウロン酸のような各種糖酸、ア
スコルビン酸およびその塩、クエンｌＳ！塩緩衝系、コ
ハクｌ！［！塩緩衝系、酒石酸塩緩衝系、フマールＷａ
塩緩衝系、グリコン酸塩緩衝系、シュウ酸塩１ＩＶｉＪ
系、乳酸塩緩衝系および饋Ｍ塩緩衝系のような各種何ｔ
ａ緩衝系を、各種医薬用賦形剤たとえばワックス、カル
ボキシメヂルセルロースナトリウム、カルボキシビニル
誘導体および水と配合する方法も開示されている（　Ｅ
　））　−Ａ　−００８０８７９）。

上述したすべてのインターフェロン安定化成分、および
とくに、医薬処方組成物、その投与方法（たとえばＥ　
ｌ）　−Ａ　　Ｏ１６２３３２）は、本発明とはり水内
に異なり、比較することは不可能である。

本発明の目的は、上述の要求を満足し、同時に、製造技
術おＪ：び経済性、両者いずれの点でも可能な限り好ま
しい、すなわち、賦形剤マトリックス中に含まれる生物
学的活性物質α−ＩＦＭの要求される至適効果の喪失を
生じない局所投与用の単純な組成を有し、高度に精製さ
れたα−インターフェロンとくに組換え技術で製造され
たα−ＩＦＮのための賦形剤マトリックスの発見にあっ
た。この複雑な目的は、ヒドロキシエチルセルロースと
ゼラチンを一定の比率で配合する本発明によって達成さ
れた。すなわち、本発明によれば、上述の要求に合致す
るのみでなく、驚くべきことにα−ＩＦＮの生物学的活
性に特異的に安定性を付与し、とくに組換えＤＮＡ技術
によって製造され、高度に精製されたα−ＩＦＮの局所
投与用に著しく適した、α−ＩＦＮのための賦形剤およ
び安定剤の製造が可能になる。

本発明の他の利点は、発見された賦形ｐＨｌ／安定化剤
複合体が、とくに長期にわたる局所投与で、アレルギー
にまで及ぶ局所免疫反応を生じることが知られているヒ
ト血清アルブミンを含まないことである。したがって、
本発明はα−ＩＦＮの局所投与用の改良医薬処方に関づ
る。本発明によれば、賦形剤ないしは担体および安定剤
として１能する２つの成分、すなわちヒドロキシエチル
セルロースとゼラチンが両者でα−ＩＦＮに対し、期待
をはるかに越えた活性維持作用を発揮する。α−ＩＦＮ
および一般にインターフニーロンは、裸の形でも他のゲ
ルマトリックス中に導入されたとぎでも、たとえば物理
的彰費に対して不安体な蛋白質であることが知られてい
ることをとくに考慮すれば（たとえば、上述のＨｏｔ　
Ｉｅｒ、　Ｂ、　Ｒ，ほか参照）、本発明の処方物がα
−ＩＦＮの安定性の増大に関し固有の相剰効宋を示すこ
とは、驚くべきことであり、全く予１ｆｆｉ　Ｌ、　４
Ｆ？ないものであった。すなわら、本発明におけるゼラ
チンは、それ自体で安定剤として作用するのではなく、
ヒドロキシエチルセルロースとの複合体においてのみα
−ＩＦＮに対して驚くべき相剰的安定効果を示すことが
発見され、本発明が完成された。

局所投与用の本発明による医薬処方物はウィルス静止剤
として投与するのに好ましく、たとえば、口唇如行疹（
ｌｌａｒｐｅｓ　１ａｂｉａｌｉｓ　）　、伝染性乳頭
肝症を含む陰部１ｎｈ　（ｌｌｃｒｐｅｓ　ｏｅｎｉｔ
ａｌｉｓ）　、いぼ、帯状庖疹（ｌｌｅｒｐｃｓ　ｚｏ
ｓｔｅｒ　）のような皮ｈη、８腔、眼または膣内感染
症の治療に使用される。使用範囲には、擬似病状態およ
び癌状態の局所的治療ら包含される。

本発明は、（１）　　活性物質と複合させた担体賦形剤
および安定剤、（２１抗付管剤、ならびに　（３）必要
に応じ、他の慣用の活性物質たとえば緩衝剤および塩類
、湿潤剤、防腐剤、浸透促進剤、賦形剤からなる、ヒト
α−インターフェロン（α−Ｉ　ＦＮ）を安定化された
状態で含有する局所投与用医薬処方物にｌｌｌ−する。

α−ＩＦＮの賦形剤および安定剤は、セルロース誘導体
（カルボキシメブールセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸
ポリマー（ｃａｒｂａｐｏｌＯ）ならびにそれらの混合
物のような公知物質と酸またはアルカリ消化に付したゼ
ラチンとの組合せである。α−［ＦＮに使用される好ま
しい賦形剤および安定剤は、置換度２．５のヒドロキシ
エチルセルロースを最終製品に対して限定された混合比
０．１〜２重量％と、５ＦＩに０．１〜１０１ｆｆｉ％
のゼラチンである。

これにより、たとえば、それぞれ保存温度−１０、＋４
および＋２１℃で実験期間１４週の場合を含めて実施さ
れ、第１図にグラフで示した安定性挙動実験から明らか
なように、α−ＩＦＮに特巽的な著明な安定化が達成さ
れる。

ゲルの展延性を改良するために抗付着剤を使用すること
が可能であり、また抗付着濾過補剤として、陰イオン性
、陽イオン性、ならびに中性界面活性剤を使用すること
ができる。ポリソルベート２０．６０よＩこは８０のよ
うなポリ１１−キシル化ソルビタンエステルが好ましい
。α−ＩＦＮ％Ｊ剤に至適の範囲６．５〜７．４のｐｌ
＋を有する適当な無機および右礪緩肖溶液は、リン酸ナ
トリウム緩衝系、リン酸水素カリウム−リン酸二水素ナ
トリウムＷ衝系およびクエン酸／リン酸塩緩衝系、グル
タミン酸リン酸カリウムナトリウム［ｉ系およびコハク
酸緩衝系である。

本発明におけるα−ＩＦＮ含有処方物に適当な湿潤剤は
、グリセロール、１．２−プロピレングリコール、ソル
ビトール、ブチレングリコールおにびポリオール（たと
えばボリエヂレングリコール４００）である。

皮膚耐性のある適当な防腐剤の例としては、たとえば、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルにバエステル）好まし
くはｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、または安息香酸、
ソルビン酸、クロルヘキシジンニグルコン酸塩、塩化ベ
ンザルコニウムおよび臭化ヘキサデシルトリメチルアン
モニＣクム（臭化はトリモニウム〉を挙げることができ
る。

α２−［ＦＮと適合性のある適当な浸透促進剤は５０重
量％までのジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）である。

非アルコール性ハイドロゲルに最も適当など一クルは水
である。

皮膚、眼内もしくは鼻腔内または他の体腔部への局所投
与に適した医薬剤型としては、たとえば、ハイドロゲル
がある。ハイドロゲルは一般に、０．１〜２．０重量％
のゼラチンおよびセルロース誘導体の両者、および／ま
たはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンもし
くはポリアクリル酸を含有し、所望の粘度に応じて相互
の割合を調整する必要がある。ポリビニルアルコールま
たはポリビニルピロリドンを使用する場合、その１５重
量％までが必要である。膣用全網の製造に際しては、同
様に所望の粘度に応じて、ゼラチンの割合を１０重量％
までに増量する必要がある。

以下の実施例には、本発明に従い、主としてセルロース
誘導体とゼラチン、杭付着剤、活性物質としてのα−Ｉ
ＦＮおよび各種添加剤からｌ！ｌ造され、含有α−ＩＦ
Ｎが安定化されている医薬処方物の’ｌＪ造について詳
細に説明する。多くの改良−３よび変更が本発明の範囲
から逸脱することなく可能なことｔよ自明のとおりであ
り、これらも本発明の主題に包含される。以下の実施例
はいかなる意味にＪｊいても、本発明を限定１−るもの
ではない。

実施例中、 ニパギンＭ＝１）−ヒドロキシ安息香酸メヂル、ポリソ
ルベー１−２０　＝ポリオキシエチレン（２０）　’）
　）Ｌｔ　ヒ’）　ンモ／　７　ウＬ／−ト（ｒｖｅｃ
ｎ　Ｒ２０）、ポリソルベート４０＝ポリオキシエヂレ
ン（２０）ソルビタンモノステアレート（■ＷｅｅｎＲ
６０）ポリソルベート８０＝ポリオキシエチレン（２０
）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ　”　８０　
）、塩化ベンザルコニウム−アルキル基は８〜１８個の
炭素原子を有する塩化アルキルジメヂノしベンジルアン
１ニウムの混合物、 臭化セトリモニウム＝染化ヘキサデシルトリメプルアン
モニウム であり、 ３．２ｘ１０　１ｔＪ　　ｔｘ、、−Ａｒｑインターフ
ェロンはこの物質１１Ｉ！Ｊに相当する。

４ユ（ハイドロゲル） ゲル物質ｉ　ｏｏｙ中組成： α２−　Ｉ　ＦＮ　　　　　　　　　１×ｌ０８Ｉｌｌ
ニパギンＭ　　　　　　　　　　　　Ｏ，２０Ｊゼラチ
ン、Ｂｌｏｏｍ　１６０−２００　　　　０．５０　ｇ
ＮａＣｊ！　　　　　　　　　　　　　０．４８ｇＫ　
Ｃ１０，０１２ｇ Ｎａ）−Ｉ　　ＰＯ”　２Ｈ２００，０５９３９Ｋ　２
　１１　Ｐ　Ｏ４・　３　トＩ　　２　０　　　　　　
　　　　　　　０．０４０７　　　ｇグルタミン酸ナト
リウム　　　　　０．０６３６　ｇ・１−１□０ ポリソルベート２０　　　　　　　０．１ｇ脱イＡン水
全吊１００ｇとする　’１６．７９４４　ｇα２−１ｒ
Ｎハイドロゲルは次のようにして製造する。ニパギンＭ
を８０℃で水に溶解し、ついでこの溶液を室温に冷ｆＪ
Ｉ　Ｌ、、冷却期間中にゼラチンを溶液に導入する。ゼ
ラチンが完全に溶解したならば、室温ｒＮａｃｊ！、Ｋ
Ｃｌ、 Ｎａ１−Ｉ　　　　　Ｐ　Ｏ−２Ｆｌ　２　０１　　Ｋ
　２　　トＩ　Ｐ　ｏ　４　　・３Ｈ２０、グルタミン
酸ナトリウム・ＨＰＯおよびポリソルベート２０を順次
、溶液に加える。次に濾過して滅菌したのら、微生物を
含まないヒドロキシエチルセルロースを溶液にふりかけ
、撹拌下に８０℃に再び加熱する。室温に冷却し、注意
深く撹拌を続けながら、０．０ＩＮ塩酸と凍結乾燥α２
−ＩＦＮからなるα２−ＩＦＮ含有の酸性１％ポリソル
ベート８０溶液を加え、均一に分散させる。この混合物
を空気層流条件下に滅菌アルミニウムチューブに充填す
る。

４ｇ（ハイドロゲル） ゲル物質１００ｇ中組成： α２−　［Ｆ　Ｎ　　　　　　　　　ｌｘ　１０１０Ｉ
ｌｌぜラチン、Ｂｌｏｏｍ　１ｔ３０−２００　　　　
０．１ｙＮａＣ！！　　　　　　　　　　　　　０．３
５ｇＮａ　　　　　ＨＰＯ−２ト１２　　ｏ　　　　　
　　　　　　０１１６　　９ＫＨ，、ＰＯ４０，０９９ １，２−プロピＩ／＞’ｊ’）コ−）Ｌ／　　１０．０
０ｇポリソルベート　８０　　　　　　０．１Ｊ塩化ベ
ンザルコニウム　９０％　０．０２　ｆｆ脱イオン水　
　　　　　　全ｆ１１００ｇとするα２−ＩＦＮハイド
ロゲルは次のようにして製造する。塩化ベンザルコニウ
ムを３０℃で水に溶解し、’０５でプロピレングリコー
ルを加え、ついで溶液にゼラチンを導入する。ゼラチン
が完全に溶解したならば、室温でＮａＣｊ！、 Ｎａ　　ＨＰＯ−２Ｈ２０、Ｋ１−１□ＰＯ４およびポ
リソルベート８０を順次加える。濾過して滅菌したのち
、微生物を含まないヒドロキシエチルセルロースをふり
かけ、この溶液を撹拌しながら８０℃に２０分間加熱す
る。ｉ！ｍに冷却したのら、ｆｆ息深く撹拌しながら、
凍結乾燥α２−ＩＦＮを０．０ＩＮ塩酸および０．１％
ポリソルベート８０に溶かした酸性ポリソルベートα２
−ＩＦＮ溶液を加え、均一に分散させる。この混合物を
空気ｖ４Ｒ条ｆｔ−Ｆに滅菌アルミニウムデユープに充
填する。

λユ（ハイドロゲル） ゲル物質１００７中組成： α２−　Ｉ　ＦＮ　　　　　　　　　１×１０６［０ピ
ラブン、Ｂｌｏｏｍ　１６０−２００　　　　１．０ｇ
ポリソルベー１−　２０　　　　　０．１ｇグリセロー
ル　　　　　　　　　　５８０ｇコハク酸　　　　　　
　　　　　　０２４３り［１ルヘキシジンーグルコン酸
塩０．０５　ｊＪＩＮ−Ｎａ０１−１（加えｒｐＨ６、
Ｏに’ｊる）Ｐ１１イオ”、ｉ水金ｒｉ’ｐ　１００．
Ｏｓとするα２−ＩＦＮハイドログルは次のようにして
装造する。約３０℃でクロルヘキシジングルコン酸塩、
グリセロールおよびゼラチンを溶解づる。次ニコハク酸
を加え、ｐＨをＩＮ　　ＮａＯＨで６．０に調整し、ポ
リソルベー１−２０を加える。微生物を含まないヒト０
キシエチルセルロースをふりかけ、この溶液を撹拌しな
がら８０℃に２０分間加熱する。室温に冷却したのち、
注意深く撹拌し４Ｔがら、酸性ポリソルベートα２＝［
ＦＮ溶液を加え、均一に分散させる。充填はＶＡｌおよ
び２ど同様に実施する。

Ｍ４１用ゲルとしてのハイドロゲル） ゲル物！？１００ｇ中の組成： α２−　Ｉ　ＦＮ　　　　　　　　１ｘ１０８［Ｕポリ
ソルベート　６０　　　　　　０．１！Ｊピラブーン、
Ｂｌｏｏｍ　１６０−２００　　　　０．５９ソルビト
一ル溶液７０％　　　　　２．０ｇクエン酸・ｌ−１２
００，１３０！Ｊ Ｎａ　　１−ＩＰＯ−２１−１２００，３０ｇＮ　ａ　
Ｃ１０，５９ 塩化ベンザルコニウム　９０％　０．０２　ｇ脱イオン
水　　　　　　　仝吊１００９とするα２−ＩＦＮハイ
ドロゲルを次のようにして製造する。ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースをｌｊ２痒しながら４０℃で水に溶
解する。ついで溶液を室温に冷２Ｊ！　Ｌ、、冷却期間
中にゼラチンを導入する。ゼラチンが溶解したら、次に
順次、塩化ペンＩＪ”ル］ニウム、ソルビトール溶液、
クエン酸、リン酸水素ニナ１−リウム、ＮａＣｊ！およ
びポリソルベート６０を導入する。生成したゲルを室温
で注意深く撹ＩＴ　Ｌながら、α２−ｉｒＮ含右含有１
％ポリソルベート溶液を導入し、均一に分散さＶる。

生成物を空気層流条件下に滅菌アルミニウムチューブに
充填する。

４支（服用ゲルとしてのハイドロゲル）ゲル物質１００
ｇ中組成： α２−　［ＦＮ　　　　　　　　　１ｘ１０８１０ポリ
アクリルＦｌ（ＭＷ：約３００万）０．１９ゼラチン、
Ｂｌｏｏｍ　１６０−２００　　　　０．３３ポリソル
ベート　２０　　　　　　０．１９ソルビト−ル溶液　
７０％　　　　２．０ｇグリセロール　　　　　　　　
　１．ＯｇＮａＣｊ！、　　　　　　　　　　　　０１
１３臭化セトリモニウム　　　　　　　０．０１９１Ｎ
　　Ｎａ０）−１（加えテｐｉｔ　７．４　ト’Ｊ−？
ｒ　）脱イオン水　　　　　　　全量１００ｔＪとする
α２−［ＦＮハイドロゲルを次のようにして製造する。

ポリアクリル酸とゼラチンを室温で撹拌しながら水に溶
解し、ソルビトール溶液、グリセロール、ＮａＣｊ！、
臭化ｕトリモニウムおよびポリソルベートを順次導入す
る。完全に溶解したら、溶液を滅菌濾過し、室温で撹拌
しながら、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約７．６に調
整する。この間にゲルが形成する。このゲルに室温で、
塩酸（０，００１Ｎ）および１％ポリソルベートを含有
するα２−ＩＦＮ溶液を注意深く撹拌しながら導入し、
均一に分散させる。生成物を前例と同様に空気ＶｙＩＪ
ａ下にｍ菌アルミニウムチューブに充填する。

例６（腟用全網）゛ 腔用全網練桑１００！Ｊ中組成： ａ２−　Ｉ　ＦＮ　　　　　　　　１ｘ１０８１０ヒド
ロキシエチルセルロース　　０．１ｇゼラチン、Ｂｌｏ
ｏｍ　１６０−２００　　　１０．０！ＪＮａ　　）Ｉ
ＰＯ−２１−１２０，１６９Ｋｌ１２ＰＯ４０，０９Ｉ
Ｊ ポリソルベート　２０　　　　　　０．１！Ｊグリセロ
ール　　　　　　　　　５７゜０ｇ脱イオン水　　　　
　　　全ｆｆ１１００ｇとするヒドロキシエチルセルロ
ースをゼラチンとともに、寸でにＮａ　　ＨＰＯ”２Ｈ
２０゜Ｋ　Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｏ４およびポリソルベー１−を
含有するグリ廿ロールと水のΩ合物に約４０〜５０℃で
溶解して、膣坐剤を調製する。まだ粘稠なときに（約３
７〜４０℃）、１％ポリソルベートとＩｇ（０，０ＯＩ
Ｎ）を含むα２−ＩＦＮ溶液を注意深く撹拌しながら加
え、この溶液を直ちに適当な冷却した型に注ぎ固化させ
る。

例７（ゼラチンを含まないハイドロゲルとゼラチン含有
ハイドロゲルの安定性試験） ゲル物質１００ｇ中の組成 ａ２−　Ｉ　ＦＮ　　　　　１ｘ１０１０１ｘ１０８［
ＵニパギンＭ　　　　　　　　　Ｏ，２９０，２ｇゼラ
チンＢｌｏｏｍ　１６０−２００　　−　　　　０．５
ｇＮａＣｆ１　　　　　　　　　０．４８　ｇｏ、４８
９Ｋ　ＣＩ　　　　　　　　　　　０．０１２９　　０
．０１２７Ｎ　ａ　　ＨＰｏ　　・２　Ｈ２００，０８
６ｇ０．０８６ｇＫＨＰｏ　　　　・　３　　Ｈ２００
，０１２ｇ　　　Ｏ，０１２！？ポリソルベート　２０
　　０．１９　　０．１３ヒドロキシエチル　　　　ｚ
、ｏｇ２．０ｇセルロース（たとえばＮａｔｒＯ３Ｏｌ
”　２５０ＨＸ　）脱イオン水　　　　　　　　全５４
１００ｇとする第１図〜第３図に、ゼラチン非添加（点
線）およびゼラチン添加（実線）の上記組成α２−ＩＦ
ＮハイドＯゲルをアルミニウムチューブに充填し、その
安定性を示す。各点は６回の実験の平。

均値を表す、定損はＥＬＩＳＡによって行った。

安定性の挙動は１４週間（３，５力月）にねたって追跡
した。驚くべきことに、全く予期し得ない、安定性の差
は保存温度が高いほどより明瞭になるという結果が得ら
れた。１４週の全期間にねたる生物学的安全性の結果を
まとめ、容筒（ｎ＝１１）の算術平均（Ｘ）を求めると
、以下の表に示すような様相をヱした。表中、１０．０
の値は１００ｇ中のα２＝、［ｌ”Ｎ１０　　［Ｕに相
当し、活性１００％に等しい。

この表から、とドロキシエチルセルロースとゼラチンの
組合せの安定効果は明らかである。ゼラチンを添加した
処方の活性は、冷蔵庫に（＋４℃）保存しｌこ場合、３
．５力月後にも実際に低下は認められなかったのに対し
、ゼラチン非添加処方物では約２５％の低下がみられた
。したがって、市販製品は、実際には冷ｉ序温度で保存
するのが好ましい。２１℃で保存した場合、ゼラチン非
添加処方物では３．５力月の保存ｍ間で活性の喪失は初
１１の数７のほぼ半分に達したが、ヒドロキシエチルセ
ルロースとゼラチンを用いた本発明の処方物では、この
期間の活性の喪失は１１％にすぎず、α２−ＩＦＮの安
定性の増加比は３０％以上に相当する。

例１に記載した処方物を、内部保護ラツノ」−を施した
アルミニウムチューブに充填し、保存温度４℃および１
２℃で４４週間（１０力月）続番プた別の保存試験では
、初期の値に比べ、ＥＬＩＳＡ活竹の喪失は認められな
かった。

保存　　　　　　例１のハイドロゲル ＋４℃　　Ｘ　（Ｇ）９．６　　　　Ｘ　（６）１１．
０

【図面の簡単な説明】

第１図は一１０℃に保存した場合、第２図は＋４℃に保
存した場合、第３図は＋２１℃に保存した場合の安定性
をそれぞれ対照をおいて示した図である。実線は本発明
のゼラ升ン添加処方物、点線はピラヂン非添加処方物で
ある。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）賦形剤ないしは担体および安定剤として（ａ）セ
   ルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
   ロリドンもしくはポリアクリル酸ポリマーまたはそれら
   の混合物、および（ｂ）あらかじめ酸またはアルカリ消
   化に付したゼラチン、ならびにさらに抗付着剤および適
   当な場合、他の慣用の補助剤を含むことを特徴とする含
   有α−インターフェロンが安定化されている局所投与用
   医薬処方物
2. （２）ハイドロゲルであり、賦形剤ないしは担体および
   安定剤として（ａ）セルロース誘導体、ポリビニルアル
   コール、ポリビニルピロリドンもしくはポリアクリル酸
   ポリマーまたはそれらの混合物、および（ｂ）あらかじ
   め酸またはアルカリ消化に付したゼラチン、ならびにさ
   らに抗付着剤および適当な場合、他の慣用の補助剤を含
   むことを特徴とする、含有α−インターフェロンが安定
   化されている特許請求の範囲第１項に記載の局所投与用
   医薬処方物
3. （３）賦形剤ないしは担体および安定剤としてヒドロキ
   シエチルセルロースおよびゼラチンを、最終製品に基づ
   いてそれぞれ０．１〜２．０重量％含有することを特徴
   とする特許請求の範囲第２項に記載の医薬処方物
4. （４）賦形剤ないしは担体および安定剤としてヒドロキ
   シエチルセルロースおよびゼラチンを含有し、ゼラチン
   の量は最終製品に基づいて０．１〜１０重量％であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の医薬処方
   物
5. （５）ゼラチンはＢｌｏｏｍ１６０〜２００、ヒドロキ
   シエチルセルロースは置換度２．５であることを特徴と
   する特許請求の範囲第３項および第４項に記載の医薬処
   方物
6. （６）抗付着剤は、陰イオン、陽イオンまたは中性界面
   活性剤、好ましくはポリエトキシル化ソルビタンエステ
   ルからなることを特徴とする特許請求の範囲第１項から
   第５項までのいずれかに記載の医薬処方物
7. （７）抗付着剤はポリソルベート２０、６０もしくは８
   ０またはそれらの混合物であることを特徴とする特許請
   求の範囲第６項に記載の医薬処方物
8. （８）含有α−インターフェロンはヒトα−インターフ
   ェロンをコードするＤＮＡ配列で形質転換された細胞培
   養から得られることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   から第７項までのいずれかに記載の医薬処方物
9. （９）含有α−インターフェロンは大腸菌の形質転換細
   胞から得られることを特徴とする特許請求の範囲第８項
   に記載の医薬処方物
10. （１０）含有α−インターフェロンの比活性は最終製品
    １００ｇ中１×１０＾５〜１×１０＾１＾０ＩＵである
    特許請求の範囲第９項に記載の医薬処方物
11. （１１）さらに補助剤として緩衝系、湿潤剤、皮膚耐性
    のある防腐剤、α−インターフェロンと適合性のある浸
    透促進剤およびビークルを含有することを特徴とする特
    許請求の範囲第１項から第１０項までのいずれかに記載
    の医薬処方物
12. （１２）緩衝系はリン酸塩ナトリウム緩衝系、リン酸水
    素カリウム／リン酸二水素ナトリウム緩衝系、クエン酸
    ／リン酸塩緩衝系、グルタミン酸−リン酸−カリウム−
    ナトリウム緩衝系、コハク酸塩緩衝系またはそれらの混
    合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１１項に
    記載の医薬処方物
13. （１３）特定の緩衝溶液は６．０〜７．４の範囲のｐＨ
    を有することを特徴とする特許請求の範囲第１２項に記
    載の医薬処方物
14. （１４）湿潤剤として、グリセロール、１，２−プロピ
    レングリコール、ソルビトール、ブチレングリコール、
    ポリエチレングリコール４００のようなポリオールまた
    はこれらの混合物を含有することを特徴とする特許請求
    の範囲第１１項に記載の医薬処方物
15. （１５）皮膚耐性を有する防腐剤として、ｐ−ヒドロキ
    シ安息香酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クロルヘ
    キシジンニグルコン酸塩、塩化ベンザルコニウム、臭化
    ヘキサデシルトリメチルアンモニウムまたはこれらの混
    合物を含有することを特徴とする特許請求の範囲第１１
    項に記載の医薬処方物
16. （１６）α−インターフェロンと適合性を有する浸透促
    進剤として、５０重量％までのジメチルスルホキシドを
    含有することを特徴とする特許請求の範囲第１１項に記
    載の医薬処方物
17. （１７）ゲルに用いるビークルは水であることを特徴と
    する特許請求の範囲第１１項に記載の医薬処方物
18. （１８）口唇■行疹（Ｈｅｒｐｅｓ　ｂａｂｉａｌｉｓ
    ）、伝染性乳頭腫症を含む陰部疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ　ｇ
    ｅｎｉｔａｌｉｓ）いぼ、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ　ｚ
    ｏｓｔｅｒ）に対する皮膚、鼻腔、眼および膣内ウィル
    ス静止剤として、ならびに擬似癌状態および癌状態の局
    所治療の両者に用いられる特許請求の範囲第１項から第
    １７項までのいずれかに記載の医薬処方物
19. （１９）（ａ）最終製品に基づいて０．１〜２．０重量
    ％のゼラチンを８０℃までの水に溶解し、この溶液に抗
    付着剤を添加し、（ｂ）所望によりこの溶液に防腐剤お
    よび湿潤剤、塩類、緩衝系および浸透促進剤を加え、（
    ｃ）この溶液に８０℃までで、カルボキシエチルセルロ
    ースもしくはカルボキシメチルセルロース、メチルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
    ニルアルコール、ピリビニルピロリドン、ポリアクリル
    酸またはそれらの混合物を、最終製品に基づいて０．１
    〜２．０重量％、ポリビニルアルコールまたはポリビニ
    ルピロリドンの場合は１５重量％までを導入し、（ｄ）
    これに、最終製品１００ｇあたり１×１０＾５〜１×１
    ０＾１＾０のα−インターフェロンを均一に分散し、こ
    の混合物を滅菌容器に充填することを特徴とする含有α
    −インターフェロンが安定化されている局所投与用医薬
    処方物の製造方法
20. （２０）（ａ）ヒドロキシエチルセルロース０．１〜２
    ．０重量％を１０重量％までのゼラチンとともに、６０
    ℃までの温度で水／グリセロール混合物中に溶解し、（
    ｂ）４０〜５０℃で、ポリソルベートおよび塩酸を含有
    するα−ＩＦＮ溶液を撹拌しながら注意深く加え、（ｃ
    ）この溶液を直ちに適当な型に注ぐことを特徴とする膣
    内投与用医薬処方物の製造方法