DE3803312A1 - Verwendung eines interferonenthaltenden gels - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die besondere Verwendung eines interferonenthaltenden Gels.

Die sog. "topische Anwendung" des Wirkstoffs "rekombiniertes Interferon (IFNa) bei Warzen und verschiedenen anderen Infektionen, wird schon in der DE-OS 36 03 444 beschrieben.

Als Träger und Stabilisator für die pharmazeutische Zubereitungsform werden Cellulosederivate, Polyvinylalkohole, PVP oder Polyacrylsäure-Polymerisate oder Mischungen davon und Gelatine, die sauer oder alkalisch aufgeschlossen ist, sowie zusätzlich ein Antiadhäsionsmittel und ggf. weitere übliche Hilfsstoffe beschrieben.

Nachteilig hat sich jedoch bemerkbar gemacht, daß eine vollständige Abheilung mit dem oberflächlich auf die Warzen und dergleichen aufgetragenen IFN-Hydrogel der obigen DE-OS nicht erzielt werden kann.

Überraschenderweise hat sich jedoch gezeigt, daß dasselbe interferonenthaltende Gel erfolgreich zur vollständigen und rezidivfreien Abheilung eingesetzt werden kann, wenn die entsprechenden Haut- und Genitalwarzen und dergleichen vorher chirurgisch entfernt werden, z. B. durch Elektrochirurgie.

Im folgenden sollen hierzu einzelne Erklärungen gegeben und zwei Fälle geschildert werden:

Die theoretische Annahme für den topischen Einsatz von rIFNa2c Gel bei kutanen und genitalen HPV Infektionen ist, IFN in hoher Konzentration direkt an den Ort der infizierten Zellen zu bringen ohne systematische toxische Nebenwirkungen zu verursachen. Wie die vorgenannten Untersuchungen zeigen, scheint dies nicht möglich zu sein. Wahrscheinlich gelangt IFN in Gelform nicht bis zu den HPV infizierten Basalzellen am Grunde des Epithels, sondern hat nur Effekte an den oberflächlichen Stachel- und Körner- bzw. Hornzellen der Epidermis. Die Wirksamkeit der systemischen (subkutanen) low-dose (Intervall-) Therapie beruht wahrscheinlich v. a. auf den immunmodulierenden Eigenschaften der IFN's, weniger auf der direkten anitviralen Wirkung. Allerdings kann derzeit nicht ausgeschlossen werden, daß bei HPV Infektionen auch ein dualer Wirkmechanismus (antiviral und immunmodulierend) und möglicherweise auch antiproliferative Effekte von IFN zum Tragen kommen. Auf die Bedeutung der IFN-induzierten zellvermittelten Abwehrvorgänge bei der Regression von Warzen und Kondylomen deutet nicht nur hin, daß Patienten mit gestörter zellulärer Immunität wie Nierentransplantierte, HIV-Infizierte und Hodgkinpatienten nicht auf die systemische IFN-Therapie ansprechen, sondern daß Warzen bei diesen Patienten monate- und jahrelang persistieren (Spencer und Andresen 1970) und trotz ausgedehnter operativer Eingriffe ständig rezidivieren. Dies ist v. a. bei den genitalen und analen HPV Infektionen der Fall. Wahrscheinlich ist dies auf den multifokalen HPV-Befall der Urogenital und Analregion (Infektion z. B. der Portio, Vagina und Vulva; Infektion der Analschleimhaut und der Perianalzone; Infektion der Harnröhre und des Genital) zurückzuführen.

Die adjuvante Therapie mit Interferon Gel nach chirurgischer Entfernung der Warzenbeete ist erfolgreich bei immunkompe­ tenten und immundefekten Patienten mit ausgedehnten Warzen­ beeten. Im Gegensatz zur topischen Monotherapie kommen die für die Papillomvirusinfektion in Frage kommenden Targetzellen - die Basalzellen - in direkten Kontakt mit IFN Gel. In den eigenen Untersuchungen zeigte sich, daß ausgedehnte genitale Warzen, die nicht auf die heute zur Verfügung stehenden Methoden wie Elektrochirurgie, Kryo- und Laserchirurgie abheilten, sondern ständig rezidivierten, unter der adjuvanten IFN Geltherapie nach vorausgehender Elektrochirurgie vollständig und erstmals ohne Rezidivneigung abheilten. Der Wirkmechanismus des lokal als Hydrogel applizierten IFN's beruht dabei wahrscheinlich darauf, nicht infizierte Epithelzellen vor der (Re)Infektion mit Papillomviren zu schützen. Welche zusätzliche Rolle dabei Interferon-stabilisierende Komponenten des IFN-Gels, wie z. B. Gelatine haben, kann nicht beurteilt werden. Die folgenden beiden Fallberichte sollen unterstreichen, daß die adjuvante Therapie mit IFN Gel eine Novität darstellt, deren Bedeutung v. a. immundefekten Patienten zugute kommen kann. Weiterhin soll damit gezeigt werden, daß im Gegensatz zur postulierten antiviralen/immunmodulierenden Aktivität der systemischen Therapie hier v. a. der protektive Charakter der IFN's zur Geltung kommt.

Fall 1

83jähriger Patient mit chronisch rezidivierenden Riesen­ kondylomen der perianalen Haut und der Analschleimhaut. Die Ursache der im Alter sehr seltenen Analkondylomatose bleibt unklar. Der Patient ist laut eigenen Angaben weder homo­ sexuell, noch konnten Hinweise auf einen schweren Defekt der zellulären Immunität gefunden werden. Auffällig sind häufige Konsultationen von Proktologen wegen "Hämorrhoiden" (iatrogen Übertragung der HPV Infektion?). Die 5 Jahre vor Aufnahme des Patienten hier erstmals beobachtete Condylomata acuminata wurden insgesamt viermal operativ abgetragen und zum Teil mit Freihauttrans-plantaten gedeckt. Die analen Condylomate acuminata wurden ebenfalls mehrmals operativ entfernt. Es kam jedoch ca. 4 Wochen nach der Operation zu Redidiven. Bei der langen Vorgeschichte und dem fortgeschrittenen Alter wurde von mir auf eine systematische IFN Behandlung ver­ zichtet. Die kondylomatösen, lappigen Tumoren werden in Lokalanästhesie mit der Schere abgetragen und die Reste elektroakustisch entfernt. In einer Reihe von entnommenen Biopsaten ergaben sich ausschließlich Zeichen chronischer fibromatös umgewandelter Condylomata acuminata. Zeichen der beginnenden malignen Entartung waren nicht nachweisbar. Anal waren intraoperativ anulär angeordnete Condylomata acuminata sichtbar. Auf die Operation dieser Kondylome wird vorläufig verzichtet. Nach einer viertägigen antiseptischen Wundbehandlung mit einer jodhaltigen Salbe (Betaisodona-Salbe®) erfolgt die topische Therapie mit IFN a2c Hydrogel (Thomae/Böhringer) fünfmalige Applikation pro die unter der fetthaltigen Gaze Adaptic®). Diese Therapie erfolgt während 2 Monaten. Trotz der weiterbestehenden analen Kondylome erstmals rezidivfreie langsame Abheilung. Nebenwirkungen traten bisher nicht auf.

Fall 2

19jährige Frau mit Buschke-Löwenstein-Tumor-ähnlichen Riesenkondylomen der gesamten Genitoanalregion Histologisch fanden sich Zeichen der Virusproduktion (Koilozytose) und virologisch ließ sich eine HPV 6-Infektion über Southern Blot identifizieren. 26 Monate vor Auftreten der Condylomata acuminata wurde ein Morbus Hodkin diagnostiziert und mit Polychemotherapie und Radiotherapie behandelt. Die Condylomata acuminata wurden mehrmals mit den zur Verfügung stehenden "zerstörerischen" chirurgischen Methoden wie Elektrokoagulation, Kryochirurgie und zuletzt CO₂-Laserchirurgie behandelt. Regelmäßig kam es ca. 3-5 Wochen nach Therapie zum Rezidiv der Kondylome. Wegen der massiven Schmerzhaftigkeit und wegen des Umfangs der Tumoren konnte die Patienten nur mit Mühen gehen. Jegliche chirurgische Therapie wurde von der Patienten abgelehnt. Es wurde deshalb versucht, systematisch mit rIFNa2c (fa. Thomae/Böhringer-Ingelheim) zu behandeln. Dieser Entschluß wurde gefaßt, da bekannt ist, daß IFN zumindest keinen negativen Effekt auf das Krankheitsbild der Lymphogranulomatose hat. RIFNa2c wurde s. c. in die laterale Bauchhaut täglich in der Dosierung von 5 × 10⁶I. E. über insgesamt 7 Tage verabreicht. Nach dieser Woche erfolgte ein vierwöchiger Beobachtungszeitraum (Intervall). Zusammen bilden diese 5-Wochen - 1 Woche Therapie, 4 Wochen Intervall - einen therapeutischen Zyklus. Trotz vier solcher Zyklen kam es zu keiner nennenswerten Reaktion der riesenhaften Kondylome. Unter zwei weiteren Zyklen mit ebenfalls s. c. appliziertem rIFN y (Bioferon, Laupheim) änderte sich das klinische ebenfalls nur unwesentlich. Wegen der Erfolglosigkeit wurden schließlich die gigantischen kondylomatösen Tumoren am 18. 2. 87 mit der Schere scharf abgetragen bzw. zusätzlich elektrochirurgisch entfernt. Histologisch fanden sich auch in diesem Fall ausschließlich Veränderungen, die für Condylomata acuminata typisch sind. Nach einer viertägigen antiseptischen Wundheilung mit Betaisodona-Salbe® erfolgte die topische Therapie mit rIFNa2c Hydrogel ab dem 21. 12. 86 (fünfmalige Applikation am Tag). Diese Behandlung wurde konsequent fortgesetzt bis Ende März 1987. In dieser Zeit heilte die Haut langsam, aber erstmals rezidivfrei ab. Am 13. 1. 88 wurde die Patienten erneut untersucht. Hierbei wurde weiterhin ein rezidivfreier guter Hautzustand ohne Hinweis auf eine HPV Infektion festgestellt.

Claims (1)

1. Verwendung eines interferonenthaltenden Gels zur vollstän­ digen und rezidivfreien Abheilung von vorher chirurgisch entfernten Haut- und Genitalwarzen und Präcanzerosen bzw. Schutz davor auch bei immungeschwächten Personen.