DE3608608A1

DE3608608A1 - Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur systemischen behandlung von autoimmunerkrankungen, viruserkrankungen und malignen erkrankungen des menschen in niedriger dosierung

Info

Publication number: DE3608608A1
Application number: DE19863608608
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl.-Biol. Dr. 7958 Laupheim Brzoska; Johann-Friedrich von Dr. 7901 Hüttisheim Eichborn; Hans-Joachim Dipl.-Biol. Dr. 7958 Laupheim Obert
Original assignee: Bioferon Biochemische Substanzen GmbH and Co
Current assignee: Bioferon Biochemische Substanzen GmbH and Co
Priority date: 1985-06-18
Filing date: 1986-03-14
Publication date: 1986-12-18

Description

Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden
Präparationen zur systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Viruserkrankungen und malignen Erkrankungen des Menschen in niedriger Dosierung Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur systemischen Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Menschen in niedriger Dosierung Alle bekannten Interferone werden auf Grund von Homologien sowohl zwischen den Nukleotidsequenzen ihrer Strukturgene als auch zwischen ihren Aminosäuresequenzen eindeutig in drei Gruppen eingeteilt, die als IFN-alpha, IFN-beta und IFN-gamma bezeichnet werden.
Die verwendeten Bezeichnungen folgen der neuesten Empfehlung des "Interferon Nomenclature Commitee", die von J. Vilcek 1983 in Archives of Virology Vol. 77, S. 283-285, veröffentlicht wurden. Zusätzlich zu den genannten Hauptkriterien kann zur Charakterisierung der IFN-gamma-Gruppe herangezogen werden, daß keine immunologische Kreuzreaktion mit den beiden anderen Gruppen erfolgt sowie ihre biologische Instabilität bei pH 2 im Gegensatz zu IFN-apha und IFN-beta.
IFN-gamma wird nach Stimulation der Gesamtpopulation der Leukozyten, nach der Art der Präparation üblicherweise als buffy coats bezeichnet, durch Mitogene, Antigene oder spezifische Antikörper in einem komplexen Prozeß zusammen mit einer großen Anzahl weiterer Faktoren (Mediatoren) ausgeschüttet wie Interleukin 1 (IL 1), Interleukin 2 (IL 2), koloniestimulierender Faktor (CSF), migrationsinhibierender Faktor (MIF), Makrophagen aktivierender Faktor (MAF), Tumor nekrotisierender Faktor (TNF) Lymphotoxin (LT) und Fibroblastenwachstums-Faktor (FGF). Weitere Faktoren sind beschrieben von J. A. Georgiades et al. in Came, P. E. und Carter, W.A. (eds.), Interferons and Their Applications, Springer Verlag, 1984, und von Waksman, B. H. in Cohen, S.
et al. (eds.), Biology of the Lymphokines, Academic Press Inc., 1979.
Diejenigen Faktoren, die von der Untergruppe der Lymphozyten gebildet werden, bezeichnet man allgemein als Lymphokine. Zu dieser Gruppe wird auch IFN-gamma gerechnet, das hauptsächlich von T-Lymphozyten produziert wird. Die Syntheseleistung der IFN-gamma produzierenden T-Lymphozyten wird ihrerseits wieder von dem Vorhandensein der oben erwähnten Faktoren beeinflußt. Weiterhin existieren etablierte bzw. transformierte Zellinien, die IFN-gamma konstitutiv produzieren, wie von N. Fujii et al. in J. Immunology 130, S. 1683-1686, und A. Zlotnik et al.
in J. Immunology 131, S. 794-800, beschrieben.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Gewinnung von humanem Roh-IFN-gamma wird nachfolgend beschrieben. Als Ausgangsmaterial dienen lymphozytenreiche Plasmafraktionen von Blutkonserven, sogenannte "buffy coats", die gepoolt und durch schonende Zentrifugation bei 600 - 800 g von Plasmaresten befreit werden. Die pelletierten Gesamtleukozyten werden in vorgewärmtem Medium mit einer Dichte von 5 Millionen Zellen/ml suspendiert. Die Zellsuspension wird in aliquots in geeigneten Kultivierungsgefäßen nach Zugabe eines Mitogens (z.B. Phythämagglutinin) und Phorbolester (z.B.
Phorbolmyristylacetat (PMA) bis zu 70 Stunden bei 37 Grad C auf einem Schüttler inkubiert. Die IFN-gamma-haltigen Kulturüberstände werden durch Zentrifugation gewonnen und können bis zur Weiterverwendung bei 4 Grad C gelagert werden. Üblicherweise enthalten die so gewonnenen Präparationen etwa 10.000 Internationale Referenzeinheiten (I.E.) IFN-gamma pro ml.
Der IFN-gamma-Gehalt wird durch einen CPE-Reduktionstest in geeigneten Indikatorzellen (z.B. WISH) mit einem Testvirus (z.B. EMC der Maus) gegen den Referenzstandard Gg 23-901-530 des National Institute of Health (USA) als antivirale Aktivität des Präparates bestimmt.
Weitere Methoden zur Gewinnung von IFN-gamma-Präparationen werden von Y.K. Yip et al. in Infektion and Immunity", Okt. 1981, S. 131- 133, Vol. 34 und in den US-PS 4,376,821 und 4,376,822 sowie 4,460,685 beschrieben.
Ein grundsätzlich anderer Weg zur Gewinnung von humanen IFN-gamma-Präparaten wird mit der Einschleusung des humanen Strukturgens mit Hilfe geeigneter Vektoren in heterologe Wirtszellen beschritten. Diese rekombinanten Gene werden konstitutiv oder nach Zugabe spezifischer Induktoren von der Wirtszelle exprimiert.
Auch wenn es sich bei dem Strukturgen um eine eindeutig definierte Sequenz aus Nukleotiden handelt, die zwingend zur Synthese einer daraus ableitbaren Aminosäuresequenz führt, ist das IFN-gamma-Molekül des mit Hilfe der Wirtszelle hergestellten Präparates nicht notwendigerweise mit einem natürlich vorkommenden IFN-gamma identisch.
Diese Möglichkeit der Variation unter Erhaltung der spezifischen Wirkung durch "post processing" wird durch das sogenannte Proteindesign erweitert, durch das das Strukturgen durch chemische bzw.
biochemische Vollsynthese oder Modifikation verändert werden kann.
Als Wirtszellen zur Aufnahme des Humangens können außer Bakterien (z.B. E.coli wie von G. Simons et al. in Gene 28, S. 55-64, 1984, beschrieben) auch Hefen (z.B. Saccharomyces cerevisiae, wie von R. Derynck et al. in Nucleic Acids Research 11, S. 1819-1837, 1983, beschrieben) oder eukaryotische Zellen (wie z.B. Chinese Hamster Ovary Cells, wie von S. J. Scahill et al. in Proc. Nat. Acad. Sci.
USA 80, S. 4654-4658, 1983, Affenzellen, wie von P. W. Gray et al. in Nature 295, S. 503-508, 1982, beschrieben) dienen.
In einigen dieser Systeme reichert sich entweder IFN-gamma bis zu einer Konzentration von mehr als 100.000 I.E. pro ml in der Kulturflüssigkeit an oder es wird im Wirt selbst angereichert und stellt dort bis zu 25 Prozent des Proteingehalts der Zelle dar.
Die Anreicherung bzw. Reinigung der nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen IFN-gamma-Präparationen kann nach den folgenden Methoden einzeln oder in Kombination erfolgen: 1. Controlled Pore Glass (CPG) oder Silica-Gel; 2. Gelfiltration (z.B. AcA 54 oder Sephacel S 200); 3. Ionenaustauschchromatographie (CM-Sepharose oder Phosphocellulose oder DEAE-cellulose); 4. Affinitätschromatographie (Con A-Sepharose oder Poly-U-Sepharose oder Cu-Chelat-Sepharose); 5. Immunaffinitätschromatographie (Anti-IFN-gamma-Sepharose); 6. HPLC (z.B. mit Reversed Phase Materialien).
Entsprechende Verfahren wurden von Y.K. Yip et al. "Partial Purification and Characterization of Human Gamma (Immune) Interferon" in Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 78, S. 1601-1605, 1981, oder von D. Novick et al., EMBO Journal 2, S. 1527-1530, 1983, oder in der DE-PS 3136166 A 1 beschrieben.
Durch geeignete Kombinationen ist eine Reinigung bis zur elektrophoretischen Homogenität möglich, z. Zt. liegt die dabei erreichte maximale spezifische Aktivität bei 100 - 200 Millionen I.E., während die beschriebenen Durchschnittswerte bei 10 und 50 Millionen I.E.
liegen.
Die Interferone (IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma) wurden bisher in sehr unterschiedlichen Dosen und Applikationsweisen bei Patienten therapeutisch eingesetzt. Ein- oder mehrmalig pro Woche verabreichte Dosen bis zu ca. 10 Millionen I.E. werden gemeinhin als niedrig, Dosen ab 20-50 Millionen I.E. als hoch bezeichnet.
In der Anfangszeit der therapeutischen Anwendung der Interferone standen aufgrund des Fehlens geeigneter biotechnologischer Herstellungsverfahren diese Substanzen lediglich in so geringen Mengen zur Verfügung, daß nur Dosen von weniger als 3 Millionen I.E.
verabreicht werden konnten. Der Einsatz höherer Dosen ist beim IFN-alpha und IFN-beta seit Mitte der siebziger Jahre, beim IFN-gamma seit 1-2 Jahren möglich. Seither werden bei einer systemischen Behandlung Dosen von weniger als 3 Millionen I.E. in der Regel nur in Toleranz- und Toxizitätsprüfungen sowie in pharmakokinetischen Studien eingesetzt.
Für IFN-alpha und IFN-beta gilt, daß bei der systemischen Behandlung von Tumoren und Viruserkrankungen Dosen bis zu ca. 3 Millionen I.E.
entweder unwirksam oder höheren Dosen unterlegen sind (Tumoren: Kirkwood, J.M. und Ernstoff, M.S.: J. Clin. Oncol. 2, 336-352, 1984; Billiau, A.: Contr. Oncol. 20, 251-269, 1984; Bonnem, E.M. und Spiegel, R.J.: J. Biol. Resp. Modif. 3, 580-598, 1984; Viruserkrankungen: Merigan, T.C. et al.: N. Engl. J. Med. 298, 981-987, 1978; Heidemann, E. et al. Dtsch. Med. Wschr. 107, 695-697, 1982; Levin. 5.: Isr. J. Med. Sci. 19, 955-9E8, 1933;tBiliau,A, 0., Greenberg, S.B. und Harmon, M.W., Armstrong, J.A. in CamE,9 y tv v w und Carter, W.A.: Interferons and Their Applications. Springer Verlag, Berlin 1984). Lediglich bei lokaler Behandlung (intratumorale, peritumorale, intraventrikuläre, intrathekale, intraläsionale, periläsionale oder intranasale Applikation) zeigen Dosen von weniger als 3 Millionen I.E. örtlich eine vergleichbare Wirksamkeit wie eine systemische Applikation höherer Dosen (Literatur s.o.).
Bei akuten Viruserkrankungen wie Herpes zoster hat sich eine Dosis von 0,5 Millionen I.E. IFN-alpha oder IFN-beta pro kg Körpergewicht und Tag bewährt, d.h. bei Erwachsenen täglich ca. 30 Millionen I.E. (Merigan, T.C.: s.o.; Heidemann, E. et al.: Onkologie 7, 210-212, 1984). Chronische Viruserkrankungen wie die chronisch aktive Hepatitis B werden in der Regel mit 3-10 Millionen I.E. IFN-alpha oder IFN-beta täglich oder 3mal wöchentlich behandelt (Müller, R. et al.: Z. Gastroenterologie 20, 105-109, 1982; Billiau, A.: Levin, S.: s.o.). Bei der Multiplen Sklerose und Amyotrophen Lateralsklerose, bei denen eine Virusätiologie diskutiert wird, wurden täglich 6 Millionen bzw. 100-200 Millionen I.E. IFN-alpha systemisch verabreicht (Knobler, R.L. et al.: Neurology 34, 1273-1279, 1984; Färkkilä, M.A. et al.: Act. Neur. Sci. 69, 184-185, 1984).
Aufgrund von In-vitro-Untersuchungen gilt IFN-gamma als weniger antiviral wirksam als IFN-alpha oder IFN-beta (z.B. Munoz, A., Carrasco, L.: FEMS Microbiol. Letters 21, 105-111, 1984). Aus diesem Grunde wurde IFN-gamma für die systemische Behandlung von Viruserkrankungen bislang nicht verwendet.
Ausgehend von vorklinischen Untersuchungen, in denen sich IFN-gamma stärker antiproliferativ bzw. antitumoral zeigte als IFN-alpha oder IFN-beta, wurde vermutet, daß IFN-gamma bei malignen Erkrankungen therapeutisch wirksam ist. Bezüglich der Behandlung von Patienten mit Tumoren sind bislang aber keine Daten publiziert, die bei diesen Erkrankungen einen deutlichen Effekt oder gar eine Überlegenheit über die anderen Interferone zeigen (Yamazaki, S.: Jpn. J. Med.
Sci. Biol. 37, 209-223, 1984; Sherwin, S.A. et al.: J. Biol. Resp.
Modif. 3, 599-607, 1984; Guttermann, J.U. et al.: Cancer Res.
44, 4164-4171, 1984; Niederle et al. in Kirchner, H. und Schellekens H.: The Biology of the Interferon System 1984, Elsevier, Amsterdam 1985).
Eine Aussage über eine therapeutisch effektive Dosis von IFN-gamma liegt demnach erst recht nicht vor. Ebenfalls fehlen Hinweise auf mögliche Effekte dieser Substanz bei anderen Erkrankungen.
In eigenen klinischen Studien zur therapeutischen Wirksamkeit von IFN-gamma wurden Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen behandelt. Um die optimal wirksame Dosis von IFN-gamma zu ermitteln, wurden Dosen von 50.000 I.E. bis zu 100 Millionen I.E. ein- oder mehrmalig pro Woche systemisch verabreicht. Bei diesen Studien zeigte sich überraschend, daß IFN-gamma im Gegensatz zu IFN-alpha oder IFN-beta bei sehr verschiedenen Erkrankungen therapeutisch wirksam war und die effektivste Dosis von IFN-gamma bei allen Erkrankungen in dem sehr niedrigen Bereich von 0,1 bis 2 Millionen I.E. bzw. ca. 10 - 200 ug lag.
Die Wirksamkeit von IFN-gamma zeigte sich zunächst bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen (siehe Patentanmeldung 85111183.1).
Dieses Ergebnis überraschte, da bestimmte Formen der rheumatischen Erkrankungen Autoimmunerkrankungen sind, bei denen Antikörper gegen körpereigene Substanzen gebildet werden. IFN-gamma wurde bislang nämlich bei Autoimmunerkrankungen für kontraindiziert gehalten. Es verstärkt die Expression von Oberflächenantigenen sowohl der Klasse I als auch der Klasse II (Trinchieri, G.T. und Perussia, B.: Immunology Today 6, 131-136, 1985). Lokale aberrante Expression der Oberflächenantigene der Klasse II gilt u.a. als Ursache für die Bildung von Auto-Antikörpern und somit lokaler Destruktion (Editorial, Lancet ii, 78-79, 1985). Außerdem stimuliert IFN-gamma generell die Bildung von Antikörpern (Trinchieri, G.T.
und Perussia, B. s.o.; Leibson, H.J. et al.: Nature 309, 799-801, 1984).
Unerwartet war daher, daß IFN-gamma auch bei anderen Autoimmunerkrankungen therapeutisch wirksam war wie bei Multipler Sklerose (Beispiel Nr. 1), Amyotropher Lateralsklerose (Nr. 2) und Morbus Crohn (Nr. 3). Weiterhin zeigte sich ein therapeutischer Effekt dieser Substanz auch bei Asthma (Beispiel Nr. 4), bei Allergien (Nr. 5, 6), bei Psoriasis (Nr. 7) und bei nicht rheumatisch bedingten Schmerzen (Nr. 7-10).
Außerdem war überraschend, daß bei Viruserkrankungen IFN-gamma trotz der geringen In-vitro-Aktivität nicht nur in gleicher Dosierung wie IFN-alpha oder IFN-beta, sondern in wesentlich niedrigerer Dosierung als die beiden anderen Interferontypen wirksam war (Beispiel Nr. 11-15). Weiterhin war in der Regel nur bei den Patienten, die mit niedrigen Dosen behandelt wurden, eine Wirkung des IFN-gamma festzustellen (Beispiel Nr. 15).
Ebenfalls unerwartet zeigte IFN-gamma bei malignen Erkrankungen nur im niedrigen Dosisbereich therapeutische Effekte (Beispiel Nr. 7, 16-22).
Die Überlegenheit der sehr niedrigen über die höheren Dosen zeigte sich bei 3 Patienten besonders eindrucksvoll: Der therapeutische Effekt des IFN-gamma verschwand, als bei ihnen die Dosis erhöht wurde (Beispiel Nr. 8, 9, 13).
Für die systemische Behandlung können natürliches IFN-gamma und rekombinantes IFN-gamma wie folgt dosiert werden: intravenös als Bolus oder über mehrere Minuten, Stunden, Tage oder Wochen, intramuskulär und/oder subkutan. Eine systemische Behandlung liegt bei Läsionen oder Tumoren immer dann vor, wenn die Applikation von IFN-gamma weiter als 3 cm vom Rand der Läsion bzw. des Tumors erfolgt. Bei allen Applikationsformen können auch die dem Fachmann bekannten Depotformen verwendet werden, z.B. Mikro- und Nanokapseln, Liposomen und Pflaster. Eine Dosis von 0,1 Millionen I.E. bis zu 2 Millionen I.E. bzw. 10 ug bis 200 ug kann pro Tag einmalig gegeben werden oder portioniert mehrmalig. Bei mehrtägiger Gabe 6 kann die Dosis von 0,1-2,0 x 10 I.E. bzw. ca. 10-200 ug wie folgt verabreicht werden: a) an aufeinanderfolgenden Tagen b) alle 2 bis 6 Tage c) 1mal pro Woche d) alle 2 bis 4 Wochen e) 1mal pro Monat f) jedesmal bei Verschlechterung des Krankheitsbildes.
Die Dosis von 0,1-2,0 x 106 I.E. bzw. ca. 10 ug bis 200 ug bezieht sich auf einen Patienten von 60 kg Körpergewicht und 170 cm Körpergröße, entsprechend 1,74 qm Körperoberfläche (Dubois u. Dubois, Arch. intern. Med. 17, 863, 1916). Entsprechend wird für den einzelnen Patienten die individuelle Dosis ermittelt, d.h. 0,06-1,2 x 106 I.E. pro m2 Körperoberfläche.
Zur Steigerung der Effektivität der Interferon-gamma-Präparationen können folgende Substanzen zusätzlich gegeben werden: a) Verabreichung von anderen Interferonen und/oder anderen von Leukozyten gebildeten bzw. durch gentechnologische Verfahren hergestellten Zell-Mediatoren wie IL 1, IL 2, CSF, MIF, MAF, TNF, LT und FGF; b) Verabreichung von in der Therapie von Autoimmunerkrankungen, Sklerosen, Asthma, allergischen Erkrankungen, Psoriasis, Schmerzen, Viruserkrankungen und malignen Erkrankungen bisher verwendete Substanzen wie Alkylanzien, Folsäureantagonisten, Antimetabolite des Nukleinsäurestoffwechsels, Spindelgifte, Antibiotika, Immuntherapeutika, Pyrimidinanaloga, Purinnukleoside, Amine, Triazolnukleoside, Kortikoide, Kalzium, Antihistaminika, Retinoide, lichtsensibilisierende Substanzen, Inhibitoren der Lipoxygenase bzw. Cyclooxygenase, Fumarsäure und deren Salze, Analgetika, Psychopharmaka, Lokalanästhetika, Spasmolytika, Antirheumatika, Kalzium-Antagonisten und Betablocker.
Detaillierte Angaben hierzu werden gemacht und weitere Substanzen sind beschrieben von: Fischer, J. (Hrsg.): Taschenbuch der Onkologie, München-Wien-Baltimore, 1984; De Clercq, E.: Biochem.
J. 205, S. 1-13, 1982; Nicholson, K.G.: Lancet ii, S. 503-506, S. 562-564, S. 617-621, S. 677-682, S. 736-739, 1984; Braun-Falco, O. et al.: Dermatologie und Venerologie. 3. Aufl. Berlin 1984; Nietsch, P.: Schmerztherapie aktuell, Folge 1-10, medwelt 35, 1984; Senn, H.J. und Glaus, A.: medwelt 35, 1235-1240, 1984; Foley, K.M.: N. Engl. J. Med. 313, 84-95, 1985.
c) Radiologische Maßnahmen wie Bestrahlung oder Einführen radioaktiver Substanzen wie beschrieben von: Fletcher, G.H.: Textbook of Radiotherapy, Philadelphia 1980; Scherer, E. (Hrsg.): Strahlentherapie-radiologische Onkologie, Berlin 1982.
Zur Herstellung der jeweiligen Darreichungsform werden die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe verwendet, z.B. Serumeiweißstoffe wie humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Partialglyceridgemische gesättigter Pflanzenfettsäuren, Wasser sowie Salze bzw. Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid und Zn-Salze.
BEISPIEL 1 Patient: N. F., männlich, 38 J., 53 kg, 169 cm Diagnose: Multiple Sklerose Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: subcutan Therapieschema: 3mal pro Woche 10 ug Ergebnis: Nach 6 Wochen waren die Funktionen der oberen und. unteren Extremitäten gebessert.
Die Hyperreflexie der Arme und der Beine war verschwunden. Die Areflexie des Oberbauches besserte sich, die Schwindelanfälle verschwanden, Morgensteife war nicht mehr zu beobachten.
BEISPIEL 2 Patient: W. W., männlich, 61 J., 65 kg, 175 cm Diagnose: Amyotrophe Lateralsklerose Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus menschlichen Leukozyten Applikationsweise: intramuskulär Therapieschema: 3mal pro Woche über 4 Wochen, Dosis von 0,1 x 106 auf 1 x 106 I.E. steigernd.
Danach 1mal pro Woche 0,5 x 106 I.E. über 4 Wochen.
Ergebnis: Unter Therapie besserten sich die Funktionen der oberen Extremität. Die Hände konnten wieder gebeugt und gestreckt werden, auch waren mäßige Streckungen und Beugungen sowie geringfügige Rotationen im Ellenbogengelenk möglich. Beim Schultergelenk war wieder eine geringe Elevation möglich.
BEISPIEL 3 Patient: I. B., männlich, 44 J., 57 kg Diagnose: M. Crohn Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus menschlichen Leukozyten Applikationsweise: intramuskulär bzw. intravenös Therapieschema: 3-4mal pro Woche über 8 Wochen, Dosis 6 von 0,02 auf 0,5 x 10 I.E. steigernd Ergebnis: Der Crohnindex war durch die Therapie von 290 auf 59 gefallen. (In den Crohnindex gehen mehrere Faktoren ein: u.a. Anzahl der Stühle, Bauchschmerzen, Allgemeinbefinden, Gewicht. Diese werden mit Punkten bewertet: Je höher die Punktzahl ist, desto ausgeprägter ist die Erkrankung.) BEISPIEL 4 Patient: I. K., weiblich, 56 J.
Diagnose: Asthma bronchiale Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: subcutan Therapieschema: 3 Injektionen im Abstand von 3 Tagen mit jeweils 100 ug Ergebnis: Nach der Therapie war die Atemnot der Patientin deutlich verringert. Die edikation mit Kortikosteroiden war nicht mehr notwendig. Die Gabe von Theophyllin konnte in der Dosis auf die Hälfte reduziert werden.
BEISPIEL 5 Patient: C. L., weiblich, 43 J.
Diagnose: Allergie gegen Apfelsinen seit mehreren Jahren Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus menschlichen Leukozyten Applikationsweise: subcutan Therapieschema: 0,1 x 106 I.E. einmal pro Woche über 4 Wochen Ergebnis: Bereits nach der ersten Injektion war die Allergie verschwunden. Die Besserung hielt 6 Monate nach Therapieende an.
BEISPIEL 6 Patient: J. W., männlich, 26 J.
Diagnose Hustenanfälle und Niesen aufgrund einer Kuhhaarallergie (Patient ist Landwirt) Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: subcutan Therapieschema: 2 x 50 ug täglich Ergebnis: Unter der Therapie verschwanden die allergischen Reaktionen. Der Patient konnte zum ersten Mal seit Beginn der Erkrankung nachts durchschlafen.
BEISPIEL 7 Patient: W. R., männlich, 74 J., 64 kg, 170 cm Diagnose: Hypernephrom mit cutanen, pulmonalen und ossären Metastasen Psoriasis vulgaris Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli und Difluoromethylornithin (DFMO) Applikationsweise: IFN-gamma intravenös, DFMO oral Therapieschema: IFN-gamma zunächst täglich 50 ug über 10 Tage, dann täglich 100 ug über 7 Tage, DFMO täglich 3 x 4 g Ergebnis: Am 7. Tag gingen die Schmerzen zurück, am 14. Tag war der Patient vollkommen schmerzfrei. Ab dem 12. Tag bildete sich die Psoriasis vulgaris zurück und war bei Therapieende annähernd komplett verschwunden.
Bei der Entlassung des Patienten nach 17 Therapietagen war eine partielle Rückbildung der cutanen und der Lebermetastasen nachweisbar. Der Allgemeinzustand des Patienten hatte sich deutlich gebessert.
BEISPIEL 8 Patient: G. S., männlich, 57 J., 91 kg, 182 cm Diagnose: Hypernephrom mit Knochenmetastase im rechten Oberarmschaft starke Schmerzen und geringe Beweglichkeit des rechten Armes Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intramuskulär Therapieschema: 100 ug 4mal pro Woche über 2 Wochen, danach Erhöhung der Dosis auf 200, 400, 800 und 1600 ug anschließend 2100 ug 1mal pro Woche über 4 Wochen Ergebnis: Nach der 1. Injektion von 100 ug waren die Schmerzen deutlich verringert, und der Patient konnte den Arm wesentlich besser bewegen, nach der 8. Injektion von 100 ug hatte er keine Schmerzen mehr.
Vier Tage nach der 1. Injektion von 2100 ug traten wieder Schmerzen im Oberarm auf.
BEISPIEL 9 Patient: P. H., männlich, 51 J., 84 kg, 182 cm Diagnose: Hypernephrom mit pulmonalen und ossären Metastasen Schmerzen in der Beckenregion und dem Lendenwirbelsäulen-Kreuzbein-Bereich Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intramuskulär Therapieschema: 100 ug 4mal pro Woche über 2 Wochen, danach Erhöhung der Dosis auf 200 ug Ergebnis: Nach der 2. Injektion von 100 ug waren die Schmerzen deutlich verringert und nahmen nach der 3. Injektion von 100 ug weiter ab. Nach der 4. Injektion von 200 ug traten die Schmerzen wieder zunehmend auf.
BEISPIEL 10 Patient: H.K., männlich, 86 kg, 181 cm Diagnose: Pankreas-Karzinom mit Lebermetastasen Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intravenös Therapieschema: täglich 100 ug Ergebnis: Ab dem 2. Tag trat eine deutliche Linderung der Tumorschmerzen ein. Der Patient benötigte deutlich geringere Mengen an starken Analgetika.
BEISPIEL 11 Patient: E. S., weiblich Diagnose: Zoster oticus mit Hörstörung und Facialisparese Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus menschlichen Leukozyten Applikationsweise: intramuskulär Therapieschema: 0,5 x 10 I.E. 2mal pro Tag über 5 Tage Ergebnis: Nach 5 Tagen Therapie war der Zoster nahezu abgeheilt, und die Funktion des Nerven hatte sich normalisiert.
BEISPIEL 12 Patient: T. S., männlich, 51 J.
Diagnose: Zoster oticus mit Facialisparese Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intramuskulär Therapieschema: 100 yg 2mal pro Tag über 5 Tage Ergebnis: Nach 5 Tagen Therapie war der Zoster nahezu abgeheilt, und die Funktion des Nervs hatte sich normalisiert.
BEISPIEL 13 Patient: K.A., männlich Diagnose: akute Ertaubung im Rahmen eines viralen Infekts Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intramuskulär Therapieschema: 100 ug 2mal pro Tag über 7 Tage anschließend 500 ug 2mal pro Tag über 6 Tage Ergebnis: Unter Therapie mit 100 ug kam es zu einer Besserung des Hörvermögens, das sich unter der Therapie mit 500 ug wieder um 30 dB verschlechterte.
BEISPIEL 14 Patient: M. K., weiblich, 39 J.
Diagnose: chronisch aktive Hepatitis B Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus menschlichen Leukozyten Applikationsweise: intravenös Therapieschema: 5mal pro Woche über 10 Wochen, Dosis von 0,05 x 10 auf 2,0 x 1 I.E. steigernd Ergebnis: Unter der Therapie sank die DNAP von 17422 auf 5546 ab.
BEISPIEL 15 Patienten: 7 Männer, 1 Frau Diagnose: Condylomata acuminata bedingt durch humane Papillomviren (HPV) Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: subcutan Therapieschema: 1 Woche Therapie, 4 Wochen Pause 1 Woche Therapie, 4 Wochen Pause 1 Woche Therapie während der Therapiewoche täglich jeweils 200 ug bzw. 400 ug Ergebnis: Bei den 4 Patienten, die mit 200 ug behandelt wurden, verschwanden innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Therapie die Kondylome teilweise (1 Patient) bzw. völlig (3 Patienten) Bei den 4 Patienten, die mit 400 ug therapiert wurden, zeigte sich kein Rückgang der Hauterscheinungen.
BEISPIEL 16 Patient: G. P., männlich, 61 J.
Diagnose: Schmincke-Tumor mit Rezidiv der Lungen-Metastasen Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus menschlichen Leukozyten Applikationsweise: intravenös 6 Therapieschema: 0,5x10 I.E. täglich außer samstags über 12 Wochen Ergebnis: Nach der 12wöchigen Therapie war eine partielle Remission des ausgedehnten Rezidivs der Lungenmetastasen festzustellen.
Der Patient konnte aus der Klinik entlassen werden.
BEISPIEL 17 Patient: H. E., männlich Diagnose: faustgroße Haut-Metastase eines malignen Melanoms, Primärtumor chirurgisch entfernt Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intravenös Therapieschema: 100 ug 3-5x/Woche über 5 Wochen Ergebnis: Nach 3 Wochen Therapie hatte sich die Metastase um 90 % verkleinert und blieb dann stabil.
BEISPIEL 18 Patient: K. W., männlich, 59 J., 73 kg, 178 cm Diagnose: maligne Mastozytose mit diffuser Knochenmarks- und Leberinfiltration und extramedullärer Blutbildung Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intravenös Therapieschema: 50 ug 5mal pro Woche über 5 Wochen Ergebnis: Nach 5 Wochen Therapie zeigte sich eine Volumenabnahme der vergrößerten Leber und ein Absinken der Alkalischen Phosphatase von 1 700 E/l auf 1 000 E/l (Normbereich bis ca. 190 E/l).
BEISPIEL 19 Patient: U. F., 54 Jahre Diagnose: progredientes polymorphzel liges Immunocytom Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intravenös Therapieschema: 50 ug 5mal pro Woche über 4 Wochen Ergebnis: Nach 2 Wochen Therapie war die Erkrankung nicht mehr progredient, nach weiteren 2 Wochen gingen die Lymphknotenschwellungen zurück.
BEISPIEL 20 Patient: G. K., männlich, 50 J., 85 kg, 172 cm Diagnose: M. Hodgkin Stadium IVb, Metastasen in Leber, Lunge, Knochenmark und abdominalen Lymphknoten Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus menschlichen Leukozyten Applikationsweise: zunächst subkutan, dann intravenös Therapieschema: täglich über 3 Wochen, Dosis von 0,01x106 auf 1,0x106 I.E. steigernd Ergebnis: Bei Therapieende war eine deutliche Verkleinerung der Lebermetastasen festzustellen. Außerdem hatte sich die B-Symptomatik verbessert.
BEISPIEL 21 Patient: F. D., männlich, 46 J., 64 kg, 183 cm Diagnose: Pseudomyxoma peritonei mit 4 Fisteln in der Bauchwand Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intramuskulär Therapieschema: 100 ug 4mal pro Woche über 2 Wochen Ergebnis: Nach der 3. Injektion von 100 ug hatten sich 2 von 4 Fisteln geschlossen.
BEISPIEL 22 Patient: B.C., weiblich, 36 J., 52 kg Diagnose: Synovial-Sarkom mit pulmonalen und pleuralen Metastasen sowie Pleuraerguß Primärtumor durch Amputation des Beins entfernt Substanz: humane IFN-gamma-Präparation aus E.coli Applikationsweise: intravenös Therapieschema: täglich 50 ug Ergebnis: Nach 14 Therapietagen war der Pleuraerguß verschwunden.

Claims

Patentansprüche 1. Verwendung von Interferon-gamma enthaltenden Präparationen zur systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Viruserkrankungen und malignen Erkrankungen des Menschen in der Dosierung von 0,1 bis 2 Millionen Internationale Referenzeinheiten (I.E.) bzw. ca. 10 -200 ug als Tagesdosis, zu verabreichen in Abständen von täglich bis zu monatlich, bezogen auf einen erwachsenen Patienten von etwa 60 kg Körpergewicht und 1,7 m2 Köreroberfläche.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Multipler Sklerose.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose.
4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Morbus Crohn.
5. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Asthma.
6. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von allergischen Erkrankungen.
7. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung psoriatischer Erkrankungen.
8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von Psoriasis vulgaris.
9. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Schmerzen.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von tumorbedingten Schmerzen.
11. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung akuter Viruserkrankungen.
12. Verwendung nach Anspruch 1 zur Beandln chronischer Viruserkrankllnclon
13. Verwendung nach Anspruch 1 zur Prophylaxe von akuten Viruserkrankungen.
14. Verwendung nach Anspruch 1 zur Prophylaxe von chronischen Viruserkrankungen.
15. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von durch humane Papillomviren (HPV) bedingte Erkrankungen.
16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung von Condylomata acuminata.
17. Verwendung nach Anspruch 1 zur adjuvanten Therapie von malignen Erkrankungen.
18. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Interferongamma von menschlichen Zellen oder durch gen-technologische Verfahren produziert wird.
19. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Interferon-gamma enthaltende Präparation zusätzlich andere Interferone und/oder andere durch Leukozyten gebildete bzw. durch gen-technologische Verfahren hergestellte Zell-Mediatoren enthält.
20. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich andere bisher in der Therapie von Autoimmunerkrankungen, Multipler Sklerose, Amyotropher Lateralsklerose, Morbus Crohn, Asthma, allergischen Erkrankungen, psoriatischen Erkrankungen, Schmerzen, Viruserkrankungen und malignen Erkrankungen verwendete Substanzen verabreicht werden.
21. Verwendung von Interferon-gamma enthaltenden Präparationen nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Präparation in einer intravenös, intramuskulär oder subkutan zu verabreichenden Applikationsform vorliegt.
22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Fachmann für Polypeptidtherapeutika bekannten Depotformen verabreicht werden.