JP2001226287A - 安定な注射用製剤 - Google Patents
安定な注射用製剤Info
- Publication number
- JP2001226287A JP2001226287A JP2000039154A JP2000039154A JP2001226287A JP 2001226287 A JP2001226287 A JP 2001226287A JP 2000039154 A JP2000039154 A JP 2000039154A JP 2000039154 A JP2000039154 A JP 2000039154A JP 2001226287 A JP2001226287 A JP 2001226287A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- interferon
- preparation
- polysorbate
- subtypes
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】１種又は複数種のサブタイプを含有するヒトイ
ンターフェロンαにおいて長期保存が可能な安定な注射
用製剤を提供する。 【解決手段】等電点が４．９〜６．０である１種又は複
数種のサプタイプからなるインターフェロンαとポリソ
ルベート８０を含有し、かつｐＨが６．５〜７．５に調
整された安定な注射用製剤。
ンターフェロンαにおいて長期保存が可能な安定な注射
用製剤を提供する。 【解決手段】等電点が４．９〜６．０である１種又は複
数種のサプタイプからなるインターフェロンαとポリソ
ルベート８０を含有し、かつｐＨが６．５〜７．５に調
整された安定な注射用製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定なインターフ
ェロン製剤に関する。詳しくは、インターフェロンαを
含有する安定な注射用製剤に関する。
ェロン製剤に関する。詳しくは、インターフェロンαを
含有する安定な注射用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターフェロン水溶液は、物理的及び
化学的影響に対して感受性が高く、解決すべき多くの問
題を含んでいる。インターフェロンは他の蛋白質と同様
に、水溶液中で蛋白質分解、酸化、ジスルフイド交換、
オリゴマー化、脱アミド化及びβ−脱離のような化学的
分解、並びに凝集、沈殿及び吸着のような物理的作用を
受けやすい。これらの影響を防ぐ方法として、インター
フェロン水溶液を特定のｐＨに維持することが知られて
いる。特にｐＨ５〜６においては共有結合の分解が最も
少なく、例えばｐＨが４．５〜５．５に調節されたイン
ターフェロンαを含有する溶液製剤が知られている（特
開平8-283176）。また、安定化剤を添加する方法も知ら
れており、例えば非イオン性界面活性剤を含むインター
フェロン水溶液が報告されている（特公昭61−27763
3）。しかし、サブタイプによってはｐＨ調節や安定化
剤の添加により安定化をはかることができるとは限らな
い。すなわち、わずかなアミノ酸組成の違いや糖等の付
加により立体構造等が影響を受け、各サブタイプ間で安
定性が異なるからである（Kathryn C.Zoon, INTERFERON
vol 9,Academic Press, p1-12,1987）。従って、複数
のサブタイプを有するインターフェロン水溶液を安定化
することは容易ではない。サブタイプの異なるインター
フェロンαはそれぞれ異なる物理化学的性質を示すこと
から、例えばインターフェロンαはｐＨ５．０〜７．０
の間で複数の異なる等電点を有し、特に、ナマルバ細胞
由来のインターフェロンαでは４．９〜６．０の間に存
在する（Bodo,G. and Adolf,G.R.The biology of Inter
feron System,Elsevier p113, 1983）。この等電点の相
違は注射剤の性状、吸着性、安定性に大きな影響を及ぼ
す。例えば、インターフェロンα２ａはｐＨ５．９に等
電点を有するため、このｐＨではガラス表面へ吸着する
問題がある。インターフェロンαはヒト生体内で多くの
サブタイプが同時に産生され、これらのサブタイプがイ
ンターフェロンαの効果の発現に重要な役割を果たして
いる。従って、これら物理化学的性質の相違する１種又
は複数種のサブタイプからなるインターフェロンαを含
有する、より安定な注射用製剤の開発が望まれている。
化学的影響に対して感受性が高く、解決すべき多くの問
題を含んでいる。インターフェロンは他の蛋白質と同様
に、水溶液中で蛋白質分解、酸化、ジスルフイド交換、
オリゴマー化、脱アミド化及びβ−脱離のような化学的
分解、並びに凝集、沈殿及び吸着のような物理的作用を
受けやすい。これらの影響を防ぐ方法として、インター
フェロン水溶液を特定のｐＨに維持することが知られて
いる。特にｐＨ５〜６においては共有結合の分解が最も
少なく、例えばｐＨが４．５〜５．５に調節されたイン
ターフェロンαを含有する溶液製剤が知られている（特
開平8-283176）。また、安定化剤を添加する方法も知ら
れており、例えば非イオン性界面活性剤を含むインター
フェロン水溶液が報告されている（特公昭61−27763
3）。しかし、サブタイプによってはｐＨ調節や安定化
剤の添加により安定化をはかることができるとは限らな
い。すなわち、わずかなアミノ酸組成の違いや糖等の付
加により立体構造等が影響を受け、各サブタイプ間で安
定性が異なるからである（Kathryn C.Zoon, INTERFERON
vol 9,Academic Press, p1-12,1987）。従って、複数
のサブタイプを有するインターフェロン水溶液を安定化
することは容易ではない。サブタイプの異なるインター
フェロンαはそれぞれ異なる物理化学的性質を示すこと
から、例えばインターフェロンαはｐＨ５．０〜７．０
の間で複数の異なる等電点を有し、特に、ナマルバ細胞
由来のインターフェロンαでは４．９〜６．０の間に存
在する（Bodo,G. and Adolf,G.R.The biology of Inter
feron System,Elsevier p113, 1983）。この等電点の相
違は注射剤の性状、吸着性、安定性に大きな影響を及ぼ
す。例えば、インターフェロンα２ａはｐＨ５．９に等
電点を有するため、このｐＨではガラス表面へ吸着する
問題がある。インターフェロンαはヒト生体内で多くの
サブタイプが同時に産生され、これらのサブタイプがイ
ンターフェロンαの効果の発現に重要な役割を果たして
いる。従って、これら物理化学的性質の相違する１種又
は複数種のサブタイプからなるインターフェロンαを含
有する、より安定な注射用製剤の開発が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、１種
又は複数種のサブタイプを含有するヒトインターフェロ
ンαにおいて長期保存が可能な注射用製剤を提供するこ
とにある。
又は複数種のサブタイプを含有するヒトインターフェロ
ンαにおいて長期保存が可能な注射用製剤を提供するこ
とにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、１種又は複数種のサ
ブタイプを含有するヒトインターフェロンαにおいて、
ポリソルベート８０の添加及び最適なｐＨを維持するこ
とにより、長期保存が可能なことを見いだし本発明を完
成させるに至った。即ち、本発明は、（１）等電点が
４．９〜６．０である１種又は複数種のサプタイプから
なるインターフェロンαとポリソルベート８０を含有
し、かつｐＨが６．５〜７．５に調整された安定な注射
用製剤、（２）インターフェロンαの含量が製剤１ｍＬ
当たり１〜２０ＭＵである（１）記載の注射用製剤、
（３）インターフェロンαがナマルバ細胞由来である
（１）または（２）記載の安定な注射用製剤、（４）ポ
リソルベート８０の含量が製剤１ｍＬ当たり ０．０１
〜１ｍｇである（１）乃至（３）記載の安定な注射用製
剤、（５）塩化ナトリウムを含有する（１）乃至（４）
記載の安定な注射用製剤、（６）トロメタモールを含有
する（１）乃至（５）記載の安定な注射用製剤、（７）
グリシンを含有する（１）乃至（６）記載の安定な注射
用製剤に関する。
解決すべく鋭意研究を行った結果、１種又は複数種のサ
ブタイプを含有するヒトインターフェロンαにおいて、
ポリソルベート８０の添加及び最適なｐＨを維持するこ
とにより、長期保存が可能なことを見いだし本発明を完
成させるに至った。即ち、本発明は、（１）等電点が
４．９〜６．０である１種又は複数種のサプタイプから
なるインターフェロンαとポリソルベート８０を含有
し、かつｐＨが６．５〜７．５に調整された安定な注射
用製剤、（２）インターフェロンαの含量が製剤１ｍＬ
当たり１〜２０ＭＵである（１）記載の注射用製剤、
（３）インターフェロンαがナマルバ細胞由来である
（１）または（２）記載の安定な注射用製剤、（４）ポ
リソルベート８０の含量が製剤１ｍＬ当たり ０．０１
〜１ｍｇである（１）乃至（３）記載の安定な注射用製
剤、（５）塩化ナトリウムを含有する（１）乃至（４）
記載の安定な注射用製剤、（６）トロメタモールを含有
する（１）乃至（５）記載の安定な注射用製剤、（７）
グリシンを含有する（１）乃至（６）記載の安定な注射
用製剤に関する。
【０００５】インターフェロンαはウイルス複製及び細
胞増殖を阻害し、免疫応答を調整する、高度に相同性の
種特異的蛋白質のファミリーを意味し、アミノ酸配列の
一部が置換、欠失、又は糖鎖等の結合により複数種のサ
ブタイプが存在する。代表的なインターフェロンαサブ
タイプとしては、 インターフェロンα２ａ、α２ｂ、
α２ｃがあげられるが、その他、インターフェロンα
１、α４、α５、α６、α７ａ、α７ｂ、α７ｃ、α
８、α１０、α１３、α１４、α１７ａ、α１７ｂ、α
１７ｃ、α２１、α７８、α８８、λ２等があげられ
る。本発明では、上記サブタイプの中から選ばれる等電
点が４．９〜６．０であるサブタイプを含むものであれ
ばいずれを用いても良い。特に、ナマルバ細胞由来の天
然型インターフェロンαの精製混合物が好適である。サ
ブタイプの等電点とは上記各サブタイプの特有の等電点
をいい、常法に従って測定される等電点をいう。等電点
の測定法としては、例えば新生化学講座１タンパク質
分離・精製・性質 ３３５−３３６（１９９０）に示さ
れる測定法がある。複数種のサブタイプを含むインター
フェロンαの場合、各サブタイプの含有量は特に制限は
ないが、好ましくは各サブタイプの比率が２〜５０％の
範囲であるサブタイプ混合物が好ましい。本発明で用い
られる複数種のサブタイプとしては、２種以上であれば
特に制限はない。インターフェロンα注射剤は腎癌、多
発性骨髄腫、白血病、慢性及び急性Ｂ型／ｃ型肝炎等の
種々の病状の処置に有効である。通常は皮下又は筋肉内
に１日あたり３〜９ＭＵが投与される。
胞増殖を阻害し、免疫応答を調整する、高度に相同性の
種特異的蛋白質のファミリーを意味し、アミノ酸配列の
一部が置換、欠失、又は糖鎖等の結合により複数種のサ
ブタイプが存在する。代表的なインターフェロンαサブ
タイプとしては、 インターフェロンα２ａ、α２ｂ、
α２ｃがあげられるが、その他、インターフェロンα
１、α４、α５、α６、α７ａ、α７ｂ、α７ｃ、α
８、α１０、α１３、α１４、α１７ａ、α１７ｂ、α
１７ｃ、α２１、α７８、α８８、λ２等があげられ
る。本発明では、上記サブタイプの中から選ばれる等電
点が４．９〜６．０であるサブタイプを含むものであれ
ばいずれを用いても良い。特に、ナマルバ細胞由来の天
然型インターフェロンαの精製混合物が好適である。サ
ブタイプの等電点とは上記各サブタイプの特有の等電点
をいい、常法に従って測定される等電点をいう。等電点
の測定法としては、例えば新生化学講座１タンパク質
分離・精製・性質 ３３５−３３６（１９９０）に示さ
れる測定法がある。複数種のサブタイプを含むインター
フェロンαの場合、各サブタイプの含有量は特に制限は
ないが、好ましくは各サブタイプの比率が２〜５０％の
範囲であるサブタイプ混合物が好ましい。本発明で用い
られる複数種のサブタイプとしては、２種以上であれば
特に制限はない。インターフェロンα注射剤は腎癌、多
発性骨髄腫、白血病、慢性及び急性Ｂ型／ｃ型肝炎等の
種々の病状の処置に有効である。通常は皮下又は筋肉内
に１日あたり３〜９ＭＵが投与される。
【０００６】本発明に用いられるポリソルベート８０は
製剤１ｍＬ当たり ０．００１〜１０ｍｇの範囲で用い
ることができ、特に０．０１〜１ｍｇの範囲が好まし
い。ｐＨは６．５〜７．５の範囲で安定化をはかること
ができるが、特に、６．８〜７．１が好適である。本発
明においては、必要により等張化剤、緩衝剤及び添加剤
を適宜添加することができる。塩化ナトリウムは等張化
剤として用いられ、注射剤の浸透圧比を１〜２に維持す
る濃度が添加される。トロメタモールおよびグリシンは
緩衝剤として用いられ、ｐＨを維持できる濃度であれば
特に制限はないが、好ましくはトロメタモールが製剤１
ｍＬ当たり１〜２ｍｇ、グリシンが製剤１ｍＬ当たり
０．５〜１ｍｇの量が好ましい。
製剤１ｍＬ当たり ０．００１〜１０ｍｇの範囲で用い
ることができ、特に０．０１〜１ｍｇの範囲が好まし
い。ｐＨは６．５〜７．５の範囲で安定化をはかること
ができるが、特に、６．８〜７．１が好適である。本発
明においては、必要により等張化剤、緩衝剤及び添加剤
を適宜添加することができる。塩化ナトリウムは等張化
剤として用いられ、注射剤の浸透圧比を１〜２に維持す
る濃度が添加される。トロメタモールおよびグリシンは
緩衝剤として用いられ、ｐＨを維持できる濃度であれば
特に制限はないが、好ましくはトロメタモールが製剤１
ｍＬ当たり１〜２ｍｇ、グリシンが製剤１ｍＬ当たり
０．５〜１ｍｇの量が好ましい。
【０００７】本発明にかかる注射剤は例えば以下の方法
により製造することができる。すなわち、１種または複
数種のインターフェロンαサブタイプ、塩化ナトリウ
ム、トロメタモールおよびグリシン等を含む水溶液にポ
リソルベート８０を所定量添加し、ｐＨ調整後、所定の
インターフェロン濃度に希釈する。その後、無菌条件下
にて、除菌ろ過し、バイアル等の密封容器に充填するこ
とにより得ることができる。また、上記以外の添加剤、
例えばヒト血清アルブミン等を添加する場合には除菌ろ
過前に添加することができる。
により製造することができる。すなわち、１種または複
数種のインターフェロンαサブタイプ、塩化ナトリウ
ム、トロメタモールおよびグリシン等を含む水溶液にポ
リソルベート８０を所定量添加し、ｐＨ調整後、所定の
インターフェロン濃度に希釈する。その後、無菌条件下
にて、除菌ろ過し、バイアル等の密封容器に充填するこ
とにより得ることができる。また、上記以外の添加剤、
例えばヒト血清アルブミン等を添加する場合には除菌ろ
過前に添加することができる。
【０００８】
【実施例】次に実施例、比較例および試験例を挙げて本
発明を詳しく説明するが、本発明の範囲は何らこれらに
よって限定されるものではない。 実施例１ インターフェロンα（ＮＡＭＡＬＷＡ 住友製薬） 39.8
MU/mL、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメタモール1.22
mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1 からなるインター
フェロンα水溶液 25.1μLを4mL用ガラスバイアルへ分
注し、ポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液10μL
を加えた。その後、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメ
タモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1からな
る緩衝液を添加し、全量を1.0mLとした。その後、ゴム
栓で密封し、注射用製剤を得た。
発明を詳しく説明するが、本発明の範囲は何らこれらに
よって限定されるものではない。 実施例１ インターフェロンα（ＮＡＭＡＬＷＡ 住友製薬） 39.8
MU/mL、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメタモール1.22
mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1 からなるインター
フェロンα水溶液 25.1μLを4mL用ガラスバイアルへ分
注し、ポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液10μL
を加えた。その後、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメ
タモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1からな
る緩衝液を添加し、全量を1.0mLとした。その後、ゴム
栓で密封し、注射用製剤を得た。
【０００９】比較例１ ポリソルベート８０ を加えなかった他は、実施例１と
同様にして注射用製剤を得た。 実施例２ 実施例１のポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液1
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水
溶液を30μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。 実施例３ 実施例１のポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液1
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水
溶液を100μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。
同様にして注射用製剤を得た。 実施例２ 実施例１のポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液1
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水
溶液を30μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。 実施例３ 実施例１のポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液1
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水
溶液を100μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。
【００１０】実施例４ 実施例１のポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液1
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 10mg/mLからなる水
溶液を30μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。 実施例５ 実施例１のポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液1
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 10mg/mLからなる水
溶液を100μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。 試験例１ 実施例１乃至５と比較例１の製剤を５℃で、２４時間静
置した。その後、インターフェロンα力価をラジオイム
ノアッセイ（ＲＩＡ）法により測定した。その結果を表
１に示す。
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 10mg/mLからなる水
溶液を30μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。 実施例５ 実施例１のポリソルベート８０ 1mg/mLからなる水溶液1
0μLに代えて、ポリソルベート８０ 10mg/mLからなる水
溶液を100μL加えた他は、実施例１と同様にして注射用
製剤を得た。 試験例１ 実施例１乃至５と比較例１の製剤を５℃で、２４時間静
置した。その後、インターフェロンα力価をラジオイム
ノアッセイ（ＲＩＡ）法により測定した。その結果を表
１に示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】実施例６ インターフェロンα（ＮＡＭＡＬＷＡ 住友製薬） 39.8
MU/mL、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメタモール1.22
mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1 からなるインター
フェロンα水溶液 34.7mLを200mL用ポリスチレンボトル
に分注し、ポリソルベート８０ 100mg/mL からなる水溶
液を200μL添加した。そして、塩化ナトリウム 8.8mg/m
L、トロメタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH
7.1からなる緩衝液を添加し、全量を200mLとした。1M塩
酸溶液又は1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.1に
調整した。除菌フィルターにてろ過後、4mL用ガラスバ
イアルへ1.0mL充填した。ゴム栓で密封し、注射用製剤
を得た。 実施例７ 1M塩酸溶液を用いてpHを6.8に調整した他は、実施例６
と同様にして注射用製剤を得た。 実施例８ 1M塩酸溶液を用いてpHを6.5に調整した他は、実施例６
と同様にして注射用製剤を得た。
MU/mL、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメタモール1.22
mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1 からなるインター
フェロンα水溶液 34.7mLを200mL用ポリスチレンボトル
に分注し、ポリソルベート８０ 100mg/mL からなる水溶
液を200μL添加した。そして、塩化ナトリウム 8.8mg/m
L、トロメタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH
7.1からなる緩衝液を添加し、全量を200mLとした。1M塩
酸溶液又は1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.1に
調整した。除菌フィルターにてろ過後、4mL用ガラスバ
イアルへ1.0mL充填した。ゴム栓で密封し、注射用製剤
を得た。 実施例７ 1M塩酸溶液を用いてpHを6.8に調整した他は、実施例６
と同様にして注射用製剤を得た。 実施例８ 1M塩酸溶液を用いてpHを6.5に調整した他は、実施例６
と同様にして注射用製剤を得た。
【００１３】比較例２ 1M塩酸溶液を用いてpHを6.0に調整した他は、実施例６
と同様にして注射用製剤を得た。 比較例３ 1M塩酸溶液を用いてpHを5.0に調整した他は、実施例６
と同様にして注射用製剤を得た。 試験例２ 実施例６、７、８と比較例２、３の製剤を１０℃で、１
２ヶ月保存した。その後、製剤の溶状を目視検査により
確認した。その結果を表２に示す。
と同様にして注射用製剤を得た。 比較例３ 1M塩酸溶液を用いてpHを5.0に調整した他は、実施例６
と同様にして注射用製剤を得た。 試験例２ 実施例６、７、８と比較例２、３の製剤を１０℃で、１
２ヶ月保存した。その後、製剤の溶状を目視検査により
確認した。その結果を表２に示す。
【００１４】
【表２】
【００１５】実施例９ インターフェロンα（ＮＡＭＡＬＷＡ 住友製薬） 21.5
MU/mL、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメタモール1.2
2mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1 からなるインター
フェロンα水溶液 27.9mLを200mL用ポリスチレンボトル
に分注し、ポリソルベート８０ 100mg/mL からなる水溶
液を600μL添加した。そして、塩化ナトリウム 8.8mg/m
L、トロメタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH
7.1からなる緩衝液を添加し、全量を200mLとした。1M塩
酸溶液又は1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.1に
調整した。除菌フィルターにてろ過後、4mL用ガラスバ
イアルへ1.0mL充填した。ゴム栓で密封し、注射用製剤
を得た。 比較例４ ポリソルベート８０ を加えなかった他は、実施例９と
同様にして注射用製剤を得た。 試験例３ 実施例９、比較例４の製剤を１０℃で保存し、製造直
後、３、６、９、１２ヶ月保存後にインターフェロンα
の力価をラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法により測定
した。また、溶状を製造直後、１２ヶ月保存後に目視検
査した。その結果を表３に示す。
MU/mL、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロメタモール1.2
2mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1 からなるインター
フェロンα水溶液 27.9mLを200mL用ポリスチレンボトル
に分注し、ポリソルベート８０ 100mg/mL からなる水溶
液を600μL添加した。そして、塩化ナトリウム 8.8mg/m
L、トロメタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH
7.1からなる緩衝液を添加し、全量を200mLとした。1M塩
酸溶液又は1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.1に
調整した。除菌フィルターにてろ過後、4mL用ガラスバ
イアルへ1.0mL充填した。ゴム栓で密封し、注射用製剤
を得た。 比較例４ ポリソルベート８０ を加えなかった他は、実施例９と
同様にして注射用製剤を得た。 試験例３ 実施例９、比較例４の製剤を１０℃で保存し、製造直
後、３、６、９、１２ヶ月保存後にインターフェロンα
の力価をラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法により測定
した。また、溶状を製造直後、１２ヶ月保存後に目視検
査した。その結果を表３に示す。
【００１６】
【表３】
【００１７】実施例１０ インターフェロンα２ｂ 8MU/mL、塩化ナトリウム 8.8m
g/mL、トロメタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、
pH 7.1 からなるインターフェロンα２ｂ水溶液37.5mL
にポリソルベート８０ 100mg/mL からなる水溶液を300
μL添加する。そして、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロ
メタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1から
なる緩衝液を添加し、全量を300mLとする。1M塩酸溶液
又は1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.1に調整
し、除菌フィルターにてろ過をおこなう。4mL用ガラス
バイアルへ1.0mLずつ充填し、ゴム栓で密封することに
よりインターフェロンα２ｂ注射用製剤を得ることがで
きる。
g/mL、トロメタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、
pH 7.1 からなるインターフェロンα２ｂ水溶液37.5mL
にポリソルベート８０ 100mg/mL からなる水溶液を300
μL添加する。そして、塩化ナトリウム 8.8mg/mL、トロ
メタモール1.22mg/mL、グリシン0.76mg/mL、pH 7.1から
なる緩衝液を添加し、全量を300mLとする。1M塩酸溶液
又は1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.1に調整
し、除菌フィルターにてろ過をおこなう。4mL用ガラス
バイアルへ1.0mLずつ充填し、ゴム栓で密封することに
よりインターフェロンα２ｂ注射用製剤を得ることがで
きる。
【００１８】
【発明の効果】表1、表２及び表３に示される如く、本
発明技術により長期間安定の注射用製剤が得られるよう
になった。
発明技術により長期間安定の注射用製剤が得られるよう
になった。
Claims (7)
- 【請求項１】等電点が４．９〜６．０である１種又は複
数種のサプタイプからなるインターフェロンαとポリソ
ルベート８０を含有し、かつｐＨが６．５〜７．５に調
整された安定な注射用製剤。 - 【請求項２】インターフェロンαの含量が製剤１ｍＬ当
たり１〜２０ＭＵである請求項１記載の安定な注射用製
剤。 - 【請求項３】インターフェロンαがナマルバ細胞由来で
ある請求項１または２記載の安定な注射用製剤。 - 【請求項４】ポリソルベート８０の含量が製剤１ｍＬ当
たり ０．０１〜１ｍｇである請求項１乃至３記載の安
定な注射用製剤。 - 【請求項５】塩化ナトリウムを含有する請求項１乃至４
記載の安定な注射用製剤。 - 【請求項６】トロメタモールを含有する請求項１乃至５
記載の安定な注射用製剤。 - 【請求項７】グリシンを含有する請求項１乃至６記載の
安定な注射用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000039154A JP4536194B2 (ja) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | 安定な注射用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000039154A JP4536194B2 (ja) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | 安定な注射用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001226287A true JP2001226287A (ja) | 2001-08-21 |
| JP4536194B2 JP4536194B2 (ja) | 2010-09-01 |
Family
ID=18562765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000039154A Expired - Lifetime JP4536194B2 (ja) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | 安定な注射用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4536194B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072135A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preparations d'interferon alpha liquide pour injection et procede de stabilisation de celles-ci |
| WO2006033453A1 (ja) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Juntendo Educational Foundation | インターフェロン作用物質の活性増強剤 |
| CN104095809A (zh) * | 2014-07-19 | 2014-10-15 | 成都天台山制药有限公司 | 克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62209024A (ja) * | 1986-02-05 | 1987-09-14 | ドクトル カ−ル ト−メ− ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク | α−インタ−フエロンの安定化に適した処方物 |
| JPS6391331A (ja) * | 1986-10-03 | 1988-04-22 | Senjiyu Seiyaku Kk | 眼科用水性組成物 |
| JPH06340549A (ja) * | 1993-04-09 | 1994-12-13 | Hayashibara Biochem Lab Inc | ネコの呼吸器疾患治療剤とその治療剤を用いる治療方法 |
| JPH10506912A (ja) * | 1994-10-11 | 1998-07-07 | シェーリング コーポレイション | 安定な、水性αインターフェロン溶液処方物 |
| WO1999059621A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Schering Corporation | Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having g chronic hepatitis c infection |
| JPH11513891A (ja) * | 1996-05-22 | 1999-11-30 | グラクソ、グループ、リミテッド | 細胞系 |
-
2000
- 2000-02-17 JP JP2000039154A patent/JP4536194B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62209024A (ja) * | 1986-02-05 | 1987-09-14 | ドクトル カ−ル ト−メ− ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク | α−インタ−フエロンの安定化に適した処方物 |
| JPS6391331A (ja) * | 1986-10-03 | 1988-04-22 | Senjiyu Seiyaku Kk | 眼科用水性組成物 |
| JPH06340549A (ja) * | 1993-04-09 | 1994-12-13 | Hayashibara Biochem Lab Inc | ネコの呼吸器疾患治療剤とその治療剤を用いる治療方法 |
| JPH10506912A (ja) * | 1994-10-11 | 1998-07-07 | シェーリング コーポレイション | 安定な、水性αインターフェロン溶液処方物 |
| JPH11513891A (ja) * | 1996-05-22 | 1999-11-30 | グラクソ、グループ、リミテッド | 細胞系 |
| WO1999059621A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | Schering Corporation | Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having g chronic hepatitis c infection |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072135A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preparations d'interferon alpha liquide pour injection et procede de stabilisation de celles-ci |
| WO2006033453A1 (ja) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Juntendo Educational Foundation | インターフェロン作用物質の活性増強剤 |
| CN104095809A (zh) * | 2014-07-19 | 2014-10-15 | 成都天台山制药有限公司 | 克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法 |
| CN104095809B (zh) * | 2014-07-19 | 2016-08-03 | 成都天台山制药有限公司 | 克林霉素磷酸酯注射液药物组合物和制法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4536194B2 (ja) | 2010-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4644203B2 (ja) | 安定性を高めた免疫グロブリン配合物 | |
| TW518219B (en) | Erythropoietin solution preparation | |
| EP2726090B1 (en) | Arginine - free tnfr : fc- fusion polypeptide compositions | |
| RU2113845C1 (ru) | Водный раствор интерферона | |
| US20210077624A1 (en) | VEGF Antagonist Formulations | |
| JP5753692B2 (ja) | タンパク質製剤 | |
| KR20080071192A (ko) | 면역글로불린 융합 단백질 제형 | |
| KR101419884B1 (ko) | 단백질과 Fc 도메인을 융합한 융합 단백질의 안정화용 조성물 | |
| TW201414496A (zh) | 抗體及蛋白質配方 | |
| EA029215B1 (ru) | Стабильные водные составы адалимумаба | |
| SE460576B (sv) | Mot graensskiktspolymerisation med hjaelp av fosfolipid stabiliserad insulinpreparation | |
| IE58161B1 (en) | Stable composition of interleukin-2 | |
| US20230183328A1 (en) | HIGH CONCENTRATION ANTI-Abeta PROTOFIBRIL ANTIBODY FORMULATIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
| JP2022166159A (ja) | Ｖｅｇｆアンタゴニストを含む液体組成物 | |
| JP3701675B2 (ja) | ＩＦＮ−β液体製剤 | |
| ES2304602T3 (es) | Formulaciones liquidas de la proteina de union al factor de necrosis tumoral tbp-1. | |
| JP2001226287A (ja) | 安定な注射用製剤 | |
| AU4065393A (en) | Pharmaceutical compositions containing IL-6 | |
| KR100351495B1 (ko) | α-인터페론BDBB를포함하는수성액상제제 | |
| WO2002083165A1 (fr) | Preparations stables destinees a etre injectees | |
| CN101896199A (zh) | 含有中和乙型肝炎病毒的人抗体的药物制剂 | |
| EP0063328A2 (en) | Compositions containing secretin and method for preventing the adsorption of secretin | |
| WO2002072135A1 (fr) | Preparations d'interferon alpha liquide pour injection et procede de stabilisation de celles-ci | |
| TW434020B (en) | Methods for preventing adsorption of thrombopoietin (TPO), and stable top-containing compositions | |
| AU2020364480A1 (en) | Stable liquid composition, method for preparing same, and formulation comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070205 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20070209 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100323 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100521 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100615 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100616 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130625 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4536194 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |