ES2304602T3 - Formulaciones liquidas de la proteina de union al factor de necrosis tumoral tbp-1. - Google Patents

Formulaciones liquidas de la proteina de union al factor de necrosis tumoral tbp-1. Download PDF

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Abstract

Una formulación acuosa, farmacéuticamente aceptable y estable de la proteína de unión del TNF que comprende TBP-1, un tampón y un agente de isotonicidad, en el que el tampón es tampón fosfato y mantiene el pH en el intervalo de 6 a 7 y en el que el agente de isotonicidad se selecciona a partir del grupo que consiste en cloruro de sodio y manitol.

Description

Formulaciones líquidas de la proteína de unión al factor de necrosis tumoral TBP-1.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a formulaciones líquidas y estables de proteínas de unión del TNF.
Antecedentes de la invención
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha), una potente citoquina, produce un amplio espectro de respuestas biológicas, que son mediadas por la unión a un receptor de la superficie celular. Stauber et al. "Human tumor necrosis factor-alpha receptor: purification by immunoaffinity chromatography and initial characterization" (J. Biol. Chem. 263: 19098-19104,1988) aislaron el receptor para el TNF-\alpha humano a partir de la línea celular del linfoma histiocítico humano. Hohmann et al. "Two different cell types have different major receptors for human tumor necrosis factor (TNF-\alpha)" (J. Biol. Chem. 264: 14927-14934,1989) concluyeron que hay 2 proteínas diferentes que sirven como receptores principales para el TNF-\alpha, una asociada a células mieloides y otra asociada a células
epiteliales.
Usando anticuerpos monoclonales, Brockhaus et al. "Identification of two types of tumor necrosis factor receptors on human cell lines bymonoclonal antibodies" (Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 3127-3131,1990) obtuvieron pruebas para 2 proteínas de unión al TNF distintas, ambas de las cuales se unen a TNF-\alpha y a TNF-\beta específicamente y con alta afinidad. Gray et al. "Cloning of human tumor necrosis factor (TNF) receptor cDNA and expression of recombinant soluble TNF-binding protein" (Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 7380-7384,1990) aislaron el cDNA para uno de los receptores. Encontraron que éste codificaba una proteína de 455 aminoácidos que se dividía en un dominio extracelular de 171 restos y un dominio citoplásmico de 221 restos. Aggarwal et al. "Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by gamma-interferon" (Nature 318: 665-667,1985) mostraron que los factores de necrosis tumoral alfa y beta inician sus efectos en la función de las células uniéndose a los receptores de la superficie de células comunes. Los receptores de TNF-\alpha y TNF-\beta tienen tamaños diferentes y son expresados diferencialmente en líneas celulares diferentes (véase Hohmann et al., 1989; y Engelmann et al. "Two tumor necrosis factor-binding proteins purified from human urine: evidence for immunological cross-reactivity with cell surface tumor necrosis factor receptors". (J. Biol. Chem. 265: 1531-1536, 1990)).
El TNF-\alpha-R, denominado por algunos TNFR55, es el más pequeño de los 2 receptores. Los cADNs para ambos receptores han sido clonados y su secuencia de ácidos nucleicos ha sido determinada (véase Loetscher et al. "Molecular cloning and expression of the human 55 kd tumor necrosis factor receptor." (Cell 61: 351-359, 1990); Nophar et al. "Soluble forms of tumor necrosis factor receptors (TNF-Rs): the cDNA for the type I TNF-R, cloned using amino acid sequence data of its soluble form, encodes both the cell surface and a soluble form of the receptor" (EMBO J. 9: 3269-3278,1990); Schall et al. "Molecular cloning and expression of a receptor for human tumor necrosis factor." (Cell 61: 361-370,1990); Smith et al. "A receptor for tumor necrosis factor defines an unusual family of cellular and viral proteins." (Science 248: 1019-1023,1990).
Se sabe que las proteínas sufren diversos rutas degradativas, especialmente la desamidación, la agregación, el recorte de la estructura peptídica y la oxidación. Muchas de estas reacciones pueden ser reducidas considerablemente por la eliminación de agua de la proteína.
Sin embargo, el desarrollo de una formulación acuosa para proteínas farmacéuticas tiene la ventaja de eliminar los errores de reconstitución, aumentando con ello la exactitud de la medicación, así como la simplificación del uso del producto clínicamente, aumentando así el cumplimiento terapéutico. Así, es un objetivo de esta invención proporcionar una formulación acuosa de proteínas de unión del TNF, que proporcione un control aceptable de los productos de degradación, sea estable con fuerte agitación (lo que induce a la agregación), y sea resistente a la contaminación microbiana (lo que permite un envase de "uso múltiple" o "multidosis").
Descripción de la invención
El objeto principal de la presente invención es por lo tanto una formulación estable y acuosa farmacéuticamente aceptable de la proteína de unión del TNF que comprende TBP-1, un tampón y un agente de isotonicidad, en el que el pH de la solución es mantenido entre 6 y 7 usando tampón fosfato.
El agente de isotonicidad es un agente farmacéuticamente aceptable que incluye una sal neutra o azúcar seleccionado a partir de cloruro de sodio o manitol.
Puede ser incluido un conservante en la formulación para retardar el crecimiento microbiano y así proporcionar un envase de "uso múltiple" o "multidosis" de la proteína de unión del TNF. Los conservantes incluyen fenol, alcohol bencílico, meta-cresol, metil-paraben, propil-paraben, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los conservantes preferidos incluyen m-cresol y alcohol bencílico.
\newpage
Las formulaciones líquidas de la invención también pueden ser liofilizadas, de ser necesario.
De acuerdo con la presente invención, las "proteínas de unión del TNF" significan proteínas, que tienen una afinidad por TNF-\alpha y TNF-\beta que comprenden, por completo o en parte el fragmento soluble extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1), también denominado superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 1A (TNFRSF1A), o el receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFAR) o TNFR 55-KD o TNFR 60-KD (véase la descripción en OMIM*191190 http://www.ncbi.nim.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM).
De acuerdo con una realización preferida de la invención la proteína de unión del TNF es la h-TBP-1 recombinante (fragmento recombinante, extracelular, soluble del receptor 1 de TNF humano, que comprende la secuencia de aminoácidos correspondiente al fragmento de 20-180 aminoácidos de Nophar et al.), cuyo nombre internacional no registrado es "onercept".
En la tentativa de encontrar una formulación estable y líquida, fueron evaluados el efecto del pH/tampón, la fuerza iónica y los excipientes. La descripción que sigue describe experimentos llevados a cabo con TBP-1 (onercept).
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Ejemplos Materiales
Sustancia farmacéutica onercept (suministrada por el Istituto di Ricerca Cesare Serono, Ardea, Italia)
Acetonitrilo (Merck)
Ácido acético glacial (Merck)
Sulfato de amonio (Merck)
Ácido cítrico (Merck)
Monohidrato de D(+)-glucosa (Merck)
D(+)-manitol (Merck)
Ácido orto-fosfórico (Merck)
Sacarosa (Merck)
Azida de sodio (Merck)
Cloruro de sodio (Merck)
Hidróxido de sodio (Merck)
Sulfato de sodio anhidro (Merck)
Monohidrato de dihidrógeno-fosfato de sodio (Merck)
Dihidrato de hidrógeno-fosfato de disodio (Merck)
Ácido trifluoroacético (Baker)
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Equipo
Sistemas HPLC (Waters)
Pipetas calibradas (Gilson)
Soportes de acero inoxidable (Sartorius)
pH-metro (mod. 713, Metrohm)
Osmómetro (Osmomat 030, Gonotec)
Filtros de membrana 0,45 \mum y 0,22 \mum (cod. HVLP04700 y GWVP04700, Millipore)
Columna TSK gel G2000 SWXL (cod. 08540, Toso Haas)
Columna TSK gel Fenilo-5PW Vidrio 0,8 cm IDx7,5 (cod. 08804, TosoHaas)
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Material de envase principal
Viales de vidrio de borosilicato tipo I (DIN 2R, Nuova Ompi)
Tapones de goma Flurotec (S2F452, D777-1, B2-40, Daikyo Seiko)
Jeringuillas de vidrio de borosilicato tipo I (cuerpo de jeringuilla HYPAK SCF con aguja fija y aguja con protector de SCF 1,0 mL de longitud W7974 grey-Becton Dickinson)
Tapones Flurotec, 1 mL-1 BG B2-40c FLT 4023/50 gr (Daykio)
Tapones de bromobutilo (tapones de émbolo HYPAK SCF -BSCF 1,0 mLL 4023/50 grey (Becton Dickinson)
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Ensayos analíticos y métodos
Los siguientes ensayos analíticos y métodos fueron usados:
\bullet
pH (potenciómetro)
\bullet
aspecto (color, claridad/opalescencia, partículas) (inspección visual)
\bullet
pureza y ensayo por SE-HPLC (instrucción de trabajo TF 08/01)
\bullet
pureza por HI-HPLC (instrucción de trabajo TF 09/01)
\bullet
osmolalidad (medida crioscópica), en tiempo cero sólo
\bullet
bioensayo
Antes de todo, fueron evaluados el efecto del pH/tampón, la fuerza iónica y los excipientes. La compatibilidad con los tapones (revestidos y no revestidos) fue evaluada también. Una vez seleccionadas las mejores condiciones, las tres fuerzas siguientes fueron investigadas en jeringuillas pre-rellenas:
10 mg/mL
50 mg/mL
60 mg/mL
Un estudio de estabilidad fue realizado hasta 3 meses después del almacenaje a +5\pm3ºC; +25\pm2ºC y +40\pm2ºC y fueron llevados a cabo los siguientes análisis:
pH
aspecto (color, claridad/opalescencia, partículas; por inspección visual)
ensayo (por SE-HPLC)
pureza (por SE-HPLC)
pureza (por HI-HPLC)
osmolalidad (en tiempo cero sólo)
bioensayo
\newpage
Efecto del pH
Para analizar el efecto del pH/tampón, fueron preparadas soluciones de onercept a 5 mg/ml y 50 mg/ml por dilución de la sustancia farmacéutica en los tampones 10 mM siguientes a diferentes pH:
1.
acetato de sodio a pH 4, 5 y 6
2.
citrato de sodio a pH 4, 5, 6 y 7
3.
fosfato de sodio a pH 5, 6, 7 y 8
Las soluciones (aproximadamente 20 ml/serie) fueron rellenas en viales de vidrio de 3 ml (volumen de relleno 1 ml), fueron encapsuladas, taponadas y almacenadas a +5\pm3ºC, +25\pm2ºC y +40\pm2ºC para analizarlas semanalmente en 1 mes.
Se muestran los resultados mediante las gráficas de las Figuras 1, 2 y 3 y con la Tabla 1:
TABLA 1 Masa del onercept formulado a 5 mg/ml y 50 mg/ml en tampones 10 mM (pérdidas de pureza por SE-HPLC a +40\pm2ºC)
1
Como se muestra en la tabla anterior y los gráficos, se observa una dependencia del pH tanto a 5 mg/ml como a 50 mg/ml: la pérdida menor en % de pureza fue observada a pH 6,0 y 7,0 para ambas fuerzas. También el tampón citrato y acetato a pH 4,0 tenía un efecto positivo en el contenido de agregado mientras que a pH 8,0 en tampón fosfato fue observado una ruta de degradación rápida.
Ninguna oxidación por HI-HPLC o cambio de pH o aspecto fueron observados después del almacenaje de 1 mes a +40\pmC.
Efecto de la fuerza iónica
Para analizar el efecto de varias fuerzas iónicas, fueron preparadas soluciones de onercept a 5 mg/ml y 50 mg/ml en tampón fosfato a tres molaridades diferentes (10 mM, 50 mM y 100 mM) a pH 6,0, 6,5, y 7,0 cada una. Las soluciones (aproximadamente 20 ml/serie) fueron rellenas en viales de vidrio de 3 ml (volumen de relleno 1 ml), fueron encapsuladas, taponadas y almacenadas a +53\pmC, +252\pmC y +402\pmC para analizarlas semanalmente en 1 mes.
Se muestran los resultados mediante las gráficas de las Figuras 4 y 5 y con la Tabla 2:
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TABLA 2 Masa del onercept formulado a 5 mg/ml y 50 mg/ml a diferentes fuerzas iónicas (pérdidas de pureza por SE-HPLC a +40\pm2ºC)
2
Como se muestra por los gráficos y la tabla anterior el grado de agregación no está afectado por la concentración del tampón: el pH 7,0 tiene un efecto negativo sobre el % de pureza en cada fuerza de tampón mientras que fue observada una pérdida menor en la pureza ambas a pH 6,0 y 6,5. Ninguna oxidación por HI-HPLC ni cambio de pH o aspecto fueron observados después de un almacenaje de 1 mes a +40\pm2ºC.
Efecto de otros excipientes (estabilizadores)
Para analizar el efecto de varios excipientes, fueron preparadas soluciones de onercept a 5 mg/ml y 50 mg/ml en tampón fosfato 40 mM a pH 6,0 y 6,5 y fueron llevadas a la isotonicidad con cloruro de sodio, manitol, glucosa y sacarosa. Las soluciones (aproximadamente 20 ml/serie) fueron rellenas en viales de vidrio de 3 ml (volumen de relleno 1 ml), fueron encapsuladas, taponadas y almacenadas a +5\pm3ºC, +25\pm2ºC y +40\pm2ºC para analizarlas semanalmente en 1 mes.
Se muestran los resultados mediante las gráficas de las Figuras 6 y 7 y por la Tabla 3:
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TABLA 3 Masa del onercept formulado a 5 mg/ml y 50 mg/ml con excipientes (pérdidas de pureza por SE-HPLC a +40\pm2ºC)
3
Como se muestra por los Gráficos y la Tabla anterior el cloruro de sodio y el manitol tenían el mismo comportamiento que los agentes de isotonicidad. Por consiguiente, fue seleccionado cloruro de sodio al estar ya presente en la solución de la sustancia farmacéutica. Además, no ocurrió ningún desplazamiento de pH después de un almacenaje de un mes a +40\pm2 C, mientras que fue observado un modelo modificado sobre el perfil cromatográfico por HI-HPLC para las formulaciones de onercept que contenían glucosa y sacarosa como estabilizadores.
A partir de todos estos resultados, la conclusión sorprendente proviene porque las formulaciones líquidas más estables son aquellos excipientes, que normalmente son usados como estabilizadores. Por lo tanto, las formulaciones más estables son aquellas que contienen sólo un tampón apropiado para diluir la sustancia activa y un agente de isotonicidad.
En estas condiciones, el intervalo de pH aplicable para obtener unos buenos resultados de estabilidad es de 6,0 a 7, preferiblemente de 6 a 6,5. La isotonicidad puede ser obtenida por la adición de cantidades adecuadas de cloruro de sodio o manitol, preferiblemente cloruro de sodio.
Otros experimentos análogos han confirmado sustancialmente los mismos resultados para las fuerzas de TBP-1 hasta 170 mg/ml, así como para TBP-2.
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Ejemplos de producción farmacéutica Materiales
Sustancia farmacéutica de r-h TBP-1; cloruro de sodio (Merck); dihidrato de hidrógeno fosfato de disodio (Merck); monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio (Merck); ácido orto-fosfórico del 85% (Merck); WFI.
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Recipiente/Cierre
El recipiente principal es una jeringuilla de vidrio con una aguja de acero inoxidable y un émbolo de goma. Está compuesto de:
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Jeringuilla
Descripción:
SCF 1,0 mL de longitud W7974 grey (Becton Dickinson)
\vskip1.000000\baselineskip
Material, Composición:
jeringuilla: vidrio de borosilicato tipo I
aguja: acero
lubricante: DC360, aceite de silicona-dimeticona
revestimiento de aguja: elastómero
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\vskip1.000000\baselineskip
Tapón de émbolo
Descripción:
tapón de émbolo HYPAK SCF; BSCF 1,0 mLL 4023/50 grey (Becton Dickinson)
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Material, Composición:
elastómero: bromobutilo, mineral inerte, sistema de curación no convencional
lubricante: DC360, aceite de silicona-dimeticona
Ejemplo de preparación soluciones de r-h TBP-1 en tampón fosfato de sodio 0,1 M a pH=6,5: cloruro de sodio 0,025 M A) Solución de r-h TBP-1 a 14,3 mg/mL
Para la preparación de una serie de 1 L del producto final, se usaron las cantidades siguientes:
r-h TBP-1 14,3 g
Cloruro de sodio 1,46 g
Dihidrato de fosfato de disodio 10,5 g
Monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio 5,68 g 
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B) Solución de r-h TBP-1 a 71,4m/mL
Para la preparación de una serie de 1 L del producto final, se usaron las cantidades siguientes:
r-h TBP-1 71,4 g
Cloruro de sodio 1,46 g
Dihidrato de fosfato de disodio 10,5 g
Monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio 5,68 g 
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C) Solución de r-h TBP-1 en 142,9 mg/mL
Para la preparación de una serie de 1 L de producto final, se usaron las cantidades siguientes:
r-h TBP-1 142,9 g
Cloruro de sodio 1,46 g
Dihidrato de fosfato de disodio 10,5 g
Monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio 5,68 g 
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Método de preparación
\bullet
La sustancia farmacéutica líquida que contiene r-hTBP-1 es liofilizada y el polvo resultante es recogido para su titulación.
\bullet
Las cantidades requeridas de cloruro de sodio, dihidrato de fosfato de disodio y monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio son disueltas en aproximadamente 800 g de WFI. Sus cantidades son calculadas teniendo en cuenta la contribución de las sales que provienen de la sustancia farmacéutica liofilizada.
\bullet
El pH es comprobado y ajustado al valor de 6,5\pm0,2 con ácido ortofosfórico del 85% diluido (1:10).
\bullet
La cantidad requerida de sustancia farmacéutica liofilizada es añadida muy despacio con agitación y WFI es añadido para alcanzar el peso final (calculado considerando la densidad final de la solución). El pH es comprobado y ajustado a pH 6,5\pm0,2 con ácido ortofosfórico diluido, en varias etapas durante la composición.
\bullet
La solución r-h TBP-1 primero es prefiltrada a través de un filtro de membrana de 0,45 \mum seguido de una filtración con esterilidad a través de un filtro de membrana de 0,22 \mum (DURA PORE) bajo una presión de nitrógeno de 1,0 atm (la solución a 14,3 mg/mL no se prefiltra). La solución estéril se recoge en un frasco de vidrio.

Claims (10)

1. Una formulación acuosa, farmacéuticamente aceptable y estable de la proteína de unión del TNF que comprende TBP-1, un tampón y un agente de isotonicidad, en el que el tampón es tampón fosfato y mantiene el pH en el intervalo de 6 a 7 y en el que el agente de isotonicidad se selecciona a partir del grupo que consiste en cloruro de sodio y manitol.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración de TBP-1 está comprendida entre 5 y 170 mg/ml.
3. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la concentración del tampón es de 5 a 150 mM.
4. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración del agente de isotonicidad es de 5 a 50 mM.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende tampón fosfato de sodio 0,1 M a pH=6,5 y cloruro de sodio 0,025 M.
6. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un conservante.
7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el conservante se selecciona a partir de fenol, alcohol bencílico, meta-cresol, metil-paraben, propil-paraben, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
8. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma liofilizada.
9. El procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la dilución de TBP-1 con una solución de excipientes.
10. La forma de presentación de la formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, herméticamente sellada en condiciones estériles en un recipiente apropiado por su almacenaje antes de su uso.
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