ES2304602T3 - Formulaciones liquidas de la proteina de union al factor de necrosis tumoral tbp-1. - Google Patents
Formulaciones liquidas de la proteina de union al factor de necrosis tumoral tbp-1. Download PDFInfo
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Abstract
Una formulación acuosa, farmacéuticamente aceptable y estable de la proteína de unión del TNF que comprende TBP-1, un tampón y un agente de isotonicidad, en el que el tampón es tampón fosfato y mantiene el pH en el intervalo de 6 a 7 y en el que el agente de isotonicidad se selecciona a partir del grupo que consiste en cloruro de sodio y manitol.
Description
Formulaciones líquidas de la proteína de unión
al factor de necrosis tumoral TBP-1.
Esta invención se refiere a formulaciones
líquidas y estables de proteínas de unión del TNF.
El factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-\alpha), una potente citoquina, produce un
amplio espectro de respuestas biológicas, que son mediadas por la
unión a un receptor de la superficie celular. Stauber et al.
"Human tumor necrosis factor-alpha receptor:
purification by immunoaffinity chromatography and initial
characterization" (J. Biol. Chem. 263:
19098-19104,1988) aislaron el receptor para el
TNF-\alpha humano a partir de la línea celular
del linfoma histiocítico humano. Hohmann et al. "Two
different cell types have different major receptors for human tumor
necrosis factor (TNF-\alpha)" (J. Biol.
Chem. 264: 14927-14934,1989) concluyeron
que hay 2 proteínas diferentes que sirven como receptores
principales para el TNF-\alpha, una asociada a
células mieloides y otra asociada a células
epiteliales.
epiteliales.
Usando anticuerpos monoclonales, Brockhaus et
al. "Identification of two types of tumor necrosis factor
receptors on human cell lines bymonoclonal antibodies" (Proc.
Nat. Acad. Sci. 87: 3127-3131,1990)
obtuvieron pruebas para 2 proteínas de unión al TNF distintas,
ambas de las cuales se unen a TNF-\alpha y a
TNF-\beta específicamente y con alta afinidad.
Gray et al. "Cloning of human tumor necrosis factor (TNF)
receptor cDNA and expression of recombinant soluble
TNF-binding protein" (Proc. Nat. Acad.
Sci. 87: 7380-7384,1990) aislaron el
cDNA para uno de los receptores. Encontraron que éste codificaba una
proteína de 455 aminoácidos que se dividía en un dominio
extracelular de 171 restos y un dominio citoplásmico de 221 restos.
Aggarwal et al. "Characterization of receptors for human
tumour necrosis factor and their regulation by
gamma-interferon" (Nature 318:
665-667,1985) mostraron que los factores de necrosis
tumoral alfa y beta inician sus efectos en la función de las
células uniéndose a los receptores de la superficie de células
comunes. Los receptores de TNF-\alpha y
TNF-\beta tienen tamaños diferentes y son
expresados diferencialmente en líneas celulares diferentes (véase
Hohmann et al., 1989; y Engelmann et al. "Two tumor
necrosis factor-binding proteins purified from
human urine: evidence for immunological
cross-reactivity with cell surface tumor necrosis
factor receptors". (J. Biol. Chem. 265:
1531-1536, 1990)).
El
TNF-\alpha-R, denominado por
algunos TNFR55, es el más pequeño de los 2 receptores. Los cADNs
para ambos receptores han sido clonados y su secuencia de ácidos
nucleicos ha sido determinada (véase Loetscher et al.
"Molecular cloning and expression of the human 55 kd tumor
necrosis factor receptor." (Cell 61:
351-359, 1990); Nophar et al. "Soluble
forms of tumor necrosis factor receptors (TNF-Rs):
the cDNA for the type I TNF-R, cloned using amino
acid sequence data of its soluble form, encodes both the cell
surface and a soluble form of the receptor" (EMBO J.
9: 3269-3278,1990); Schall et al.
"Molecular cloning and expression of a receptor for human tumor
necrosis factor." (Cell 61:
361-370,1990); Smith et al. "A receptor
for tumor necrosis factor defines an unusual family of cellular and
viral proteins." (Science 248:
1019-1023,1990).
Se sabe que las proteínas sufren diversos rutas
degradativas, especialmente la desamidación, la agregación, el
recorte de la estructura peptídica y la oxidación. Muchas de estas
reacciones pueden ser reducidas considerablemente por la
eliminación de agua de la proteína.
Sin embargo, el desarrollo de una formulación
acuosa para proteínas farmacéuticas tiene la ventaja de eliminar
los errores de reconstitución, aumentando con ello la exactitud de
la medicación, así como la simplificación del uso del producto
clínicamente, aumentando así el cumplimiento terapéutico. Así, es un
objetivo de esta invención proporcionar una formulación acuosa de
proteínas de unión del TNF, que proporcione un control aceptable de
los productos de degradación, sea estable con fuerte agitación (lo
que induce a la agregación), y sea resistente a la contaminación
microbiana (lo que permite un envase de "uso múltiple" o
"multidosis").
El objeto principal de la presente invención es
por lo tanto una formulación estable y acuosa farmacéuticamente
aceptable de la proteína de unión del TNF que comprende
TBP-1, un tampón y un agente de isotonicidad, en el
que el pH de la solución es mantenido entre 6 y 7 usando tampón
fosfato.
El agente de isotonicidad es un agente
farmacéuticamente aceptable que incluye una sal neutra o azúcar
seleccionado a partir de cloruro de sodio o manitol.
Puede ser incluido un conservante en la
formulación para retardar el crecimiento microbiano y así
proporcionar un envase de "uso múltiple" o "multidosis"
de la proteína de unión del TNF. Los conservantes incluyen fenol,
alcohol bencílico, meta-cresol,
metil-paraben, propil-paraben,
cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los conservantes
preferidos incluyen m-cresol y alcohol
bencílico.
\newpage
Las formulaciones líquidas de la invención
también pueden ser liofilizadas, de ser necesario.
De acuerdo con la presente invención, las
"proteínas de unión del TNF" significan proteínas, que tienen
una afinidad por TNF-\alpha y
TNF-\beta que comprenden, por completo o en parte
el fragmento soluble extracelular del receptor del factor de
necrosis tumoral 1 (TNFR1), también denominado superfamilia del
receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 1A (TNFRSF1A), o
el receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFAR) o TNFR
55-KD o TNFR 60-KD (véase la
descripción en OMIM*191190
http://www.ncbi.nim.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM).
De acuerdo con una realización preferida de la
invención la proteína de unión del TNF es la
h-TBP-1 recombinante (fragmento
recombinante, extracelular, soluble del receptor 1 de TNF humano,
que comprende la secuencia de aminoácidos correspondiente al
fragmento de 20-180 aminoácidos de Nophar et
al.), cuyo nombre internacional no registrado es
"onercept".
En la tentativa de encontrar una formulación
estable y líquida, fueron evaluados el efecto del pH/tampón, la
fuerza iónica y los excipientes. La descripción que sigue describe
experimentos llevados a cabo con TBP-1
(onercept).
\vskip1.000000\baselineskip
Sustancia farmacéutica onercept (suministrada
por el Istituto di Ricerca Cesare Serono, Ardea, Italia)
Acetonitrilo (Merck)
Ácido acético glacial (Merck)
Sulfato de amonio (Merck)
Ácido cítrico (Merck)
Monohidrato de D(+)-glucosa
(Merck)
D(+)-manitol (Merck)
Ácido orto-fosfórico (Merck)
Sacarosa (Merck)
Azida de sodio (Merck)
Cloruro de sodio (Merck)
Hidróxido de sodio (Merck)
Sulfato de sodio anhidro (Merck)
Monohidrato de
dihidrógeno-fosfato de sodio (Merck)
Dihidrato de hidrógeno-fosfato
de disodio (Merck)
Ácido trifluoroacético (Baker)
\vskip1.000000\baselineskip
Sistemas HPLC (Waters)
Pipetas calibradas (Gilson)
Soportes de acero inoxidable (Sartorius)
pH-metro (mod. 713, Metrohm)
Osmómetro (Osmomat 030, Gonotec)
Filtros de membrana 0,45 \mum y 0,22 \mum
(cod. HVLP04700 y GWVP04700, Millipore)
Columna TSK gel G2000 SWXL (cod. 08540, Toso
Haas)
Columna TSK gel Fenilo-5PW
Vidrio 0,8 cm IDx7,5 (cod. 08804, TosoHaas)
\vskip1.000000\baselineskip
Viales de vidrio de borosilicato tipo I (DIN 2R,
Nuova Ompi)
Tapones de goma Flurotec (S2F452,
D777-1, B2-40, Daikyo Seiko)
Jeringuillas de vidrio de borosilicato tipo I
(cuerpo de jeringuilla HYPAK SCF con aguja fija y aguja con
protector de SCF 1,0 mL de longitud W7974
grey-Becton Dickinson)
Tapones Flurotec, 1 mL-1 BG
B2-40c FLT 4023/50 gr (Daykio)
Tapones de bromobutilo (tapones de émbolo HYPAK
SCF -BSCF 1,0 mLL 4023/50 grey (Becton Dickinson)
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ensayos analíticos y métodos
fueron usados:
- \bullet
- pH (potenciómetro)
- \bullet
- aspecto (color, claridad/opalescencia, partículas) (inspección visual)
- \bullet
- pureza y ensayo por SE-HPLC (instrucción de trabajo TF 08/01)
- \bullet
- pureza por HI-HPLC (instrucción de trabajo TF 09/01)
- \bullet
- osmolalidad (medida crioscópica), en tiempo cero sólo
- \bullet
- bioensayo
Antes de todo, fueron evaluados el efecto del
pH/tampón, la fuerza iónica y los excipientes. La compatibilidad
con los tapones (revestidos y no revestidos) fue evaluada también.
Una vez seleccionadas las mejores condiciones, las tres fuerzas
siguientes fueron investigadas en jeringuillas
pre-rellenas:
- 10 mg/mL
- 50 mg/mL
- 60 mg/mL
Un estudio de estabilidad fue realizado hasta 3
meses después del almacenaje a +5\pm3ºC; +25\pm2ºC y +40\pm2ºC
y fueron llevados a cabo los siguientes análisis:
- pH
- aspecto (color, claridad/opalescencia, partículas; por inspección visual)
- ensayo (por SE-HPLC)
- pureza (por SE-HPLC)
- pureza (por HI-HPLC)
- osmolalidad (en tiempo cero sólo)
- bioensayo
\newpage
Para analizar el efecto del pH/tampón, fueron
preparadas soluciones de onercept a 5 mg/ml y 50 mg/ml por dilución
de la sustancia farmacéutica en los tampones 10 mM siguientes a
diferentes pH:
- 1.
- acetato de sodio a pH 4, 5 y 6
- 2.
- citrato de sodio a pH 4, 5, 6 y 7
- 3.
- fosfato de sodio a pH 5, 6, 7 y 8
Las soluciones (aproximadamente 20 ml/serie)
fueron rellenas en viales de vidrio de 3 ml (volumen de relleno 1
ml), fueron encapsuladas, taponadas y almacenadas a +5\pm3ºC,
+25\pm2ºC y +40\pm2ºC para analizarlas semanalmente en 1
mes.
Se muestran los resultados mediante las gráficas
de las Figuras 1, 2 y 3 y con la Tabla 1:
Como se muestra en la tabla anterior y los
gráficos, se observa una dependencia del pH tanto a 5 mg/ml como a
50 mg/ml: la pérdida menor en % de pureza fue observada a pH 6,0 y
7,0 para ambas fuerzas. También el tampón citrato y acetato a pH
4,0 tenía un efecto positivo en el contenido de agregado mientras
que a pH 8,0 en tampón fosfato fue observado una ruta de
degradación rápida.
Ninguna oxidación por HI-HPLC o
cambio de pH o aspecto fueron observados después del almacenaje de 1
mes a +40\pmC.
Para analizar el efecto de varias fuerzas
iónicas, fueron preparadas soluciones de onercept a 5 mg/ml y 50
mg/ml en tampón fosfato a tres molaridades diferentes (10 mM, 50 mM
y 100 mM) a pH 6,0, 6,5, y 7,0 cada una. Las soluciones
(aproximadamente 20 ml/serie) fueron rellenas en viales de vidrio de
3 ml (volumen de relleno 1 ml), fueron encapsuladas, taponadas y
almacenadas a +53\pmC, +252\pmC y +402\pmC para analizarlas
semanalmente en 1 mes.
Se muestran los resultados mediante las gráficas
de las Figuras 4 y 5 y con la Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra por los gráficos y la tabla
anterior el grado de agregación no está afectado por la
concentración del tampón: el pH 7,0 tiene un efecto negativo sobre
el % de pureza en cada fuerza de tampón mientras que fue observada
una pérdida menor en la pureza ambas a pH 6,0 y 6,5. Ninguna
oxidación por HI-HPLC ni cambio de pH o aspecto
fueron observados después de un almacenaje de 1 mes a
+40\pm2ºC.
Para analizar el efecto de varios excipientes,
fueron preparadas soluciones de onercept a 5 mg/ml y 50 mg/ml en
tampón fosfato 40 mM a pH 6,0 y 6,5 y fueron llevadas a la
isotonicidad con cloruro de sodio, manitol, glucosa y sacarosa. Las
soluciones (aproximadamente 20 ml/serie) fueron rellenas en viales
de vidrio de 3 ml (volumen de relleno 1 ml), fueron encapsuladas,
taponadas y almacenadas a +5\pm3ºC, +25\pm2ºC y +40\pm2ºC
para analizarlas semanalmente en 1 mes.
Se muestran los resultados mediante las gráficas
de las Figuras 6 y 7 y por la Tabla 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra por los Gráficos y la Tabla
anterior el cloruro de sodio y el manitol tenían el mismo
comportamiento que los agentes de isotonicidad. Por consiguiente,
fue seleccionado cloruro de sodio al estar ya presente en la
solución de la sustancia farmacéutica. Además, no ocurrió ningún
desplazamiento de pH después de un almacenaje de un mes a +40\pm2
C, mientras que fue observado un modelo modificado sobre el perfil
cromatográfico por HI-HPLC para las formulaciones
de onercept que contenían glucosa y sacarosa como
estabilizadores.
A partir de todos estos resultados, la
conclusión sorprendente proviene porque las formulaciones líquidas
más estables son aquellos excipientes, que normalmente son usados
como estabilizadores. Por lo tanto, las formulaciones más estables
son aquellas que contienen sólo un tampón apropiado para diluir la
sustancia activa y un agente de isotonicidad.
En estas condiciones, el intervalo de pH
aplicable para obtener unos buenos resultados de estabilidad es de
6,0 a 7, preferiblemente de 6 a 6,5. La isotonicidad puede ser
obtenida por la adición de cantidades adecuadas de cloruro de sodio
o manitol, preferiblemente cloruro de sodio.
Otros experimentos análogos han confirmado
sustancialmente los mismos resultados para las fuerzas de
TBP-1 hasta 170 mg/ml, así como para
TBP-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustancia farmacéutica de r-h
TBP-1; cloruro de sodio (Merck); dihidrato de
hidrógeno fosfato de disodio (Merck); monohidrato de dihidrógeno
fosfato de sodio (Merck); ácido orto-fosfórico del
85% (Merck); WFI.
\vskip1.000000\baselineskip
El recipiente principal es una jeringuilla de
vidrio con una aguja de acero inoxidable y un émbolo de goma. Está
compuesto de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción:
- SCF 1,0 mL de longitud W7974 grey (Becton Dickinson)
\vskip1.000000\baselineskip
Material, Composición:
- jeringuilla: vidrio de borosilicato tipo I
- aguja: acero
- lubricante: DC360, aceite de silicona-dimeticona
- revestimiento de aguja: elastómero
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción:
- tapón de émbolo HYPAK SCF; BSCF 1,0 mLL 4023/50 grey (Becton Dickinson)
\vskip1.000000\baselineskip
Material, Composición:
- elastómero: bromobutilo, mineral inerte, sistema de curación no convencional
- lubricante: DC360, aceite de silicona-dimeticona
Para la preparación de una serie de 1 L del
producto final, se usaron las cantidades siguientes:
| r-h TBP-1 | 14,3 g | |
| Cloruro de sodio | 1,46 g | |
| Dihidrato de fosfato de disodio | 10,5 g | |
| Monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio | 5,68 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de una serie de 1 L del
producto final, se usaron las cantidades siguientes:
| r-h TBP-1 | 71,4 g | |
| Cloruro de sodio | 1,46 g | |
| Dihidrato de fosfato de disodio | 10,5 g | |
| Monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio | 5,68 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de una serie de 1 L de
producto final, se usaron las cantidades siguientes:
| r-h TBP-1 | 142,9 g | |
| Cloruro de sodio | 1,46 g | |
| Dihidrato de fosfato de disodio | 10,5 g | |
| Monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio | 5,68 g |
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- La sustancia farmacéutica líquida que contiene r-hTBP-1 es liofilizada y el polvo resultante es recogido para su titulación.
- \bullet
- Las cantidades requeridas de cloruro de sodio, dihidrato de fosfato de disodio y monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio son disueltas en aproximadamente 800 g de WFI. Sus cantidades son calculadas teniendo en cuenta la contribución de las sales que provienen de la sustancia farmacéutica liofilizada.
- \bullet
- El pH es comprobado y ajustado al valor de 6,5\pm0,2 con ácido ortofosfórico del 85% diluido (1:10).
- \bullet
- La cantidad requerida de sustancia farmacéutica liofilizada es añadida muy despacio con agitación y WFI es añadido para alcanzar el peso final (calculado considerando la densidad final de la solución). El pH es comprobado y ajustado a pH 6,5\pm0,2 con ácido ortofosfórico diluido, en varias etapas durante la composición.
- \bullet
- La solución r-h TBP-1 primero es prefiltrada a través de un filtro de membrana de 0,45 \mum seguido de una filtración con esterilidad a través de un filtro de membrana de 0,22 \mum (DURA PORE) bajo una presión de nitrógeno de 1,0 atm (la solución a 14,3 mg/mL no se prefiltra). La solución estéril se recoge en un frasco de vidrio.
Claims (10)
1. Una formulación acuosa, farmacéuticamente
aceptable y estable de la proteína de unión del TNF que comprende
TBP-1, un tampón y un agente de isotonicidad, en el
que el tampón es tampón fosfato y mantiene el pH en el intervalo de
6 a 7 y en el que el agente de isotonicidad se selecciona a partir
del grupo que consiste en cloruro de sodio y manitol.
2. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la concentración de
TBP-1 está comprendida entre 5 y 170 mg/ml.
3. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la concentración del tampón
es de 5 a 150 mM.
4. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración del
agente de isotonicidad es de 5 a 50 mM.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende tampón fosfato de
sodio 0,1 M a pH=6,5 y cloruro de sodio 0,025 M.
6. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que comprende además un
conservante.
7. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que el conservante se selecciona a partir de
fenol, alcohol bencílico, meta-cresol,
metil-paraben, propil-paraben,
cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
8. La formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en forma liofilizada.
9. El procedimiento para la preparación de una
formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que comprende la dilución de
TBP-1 con una solución de excipientes.
10. La forma de presentación de la formulación
farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, herméticamente sellada en condiciones
estériles en un recipiente apropiado por su almacenaje antes de su
uso.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03100505 | 2003-02-28 | ||
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