EA009079B1 - Жидкие составы фактор некроза опухоли-связывающих белков - Google Patents
Жидкие составы фактор некроза опухоли-связывающих белков Download PDFInfo
- Publication number
- EA009079B1 EA009079B1 EA200501230A EA200501230A EA009079B1 EA 009079 B1 EA009079 B1 EA 009079B1 EA 200501230 A EA200501230 A EA 200501230A EA 200501230 A EA200501230 A EA 200501230A EA 009079 B1 EA009079 B1 EA 009079B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tnf
- composition according
- tumor necrosis
- receptor
- necrosis factor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
В изобретении описан стабильный фармацевтически приемлемый водный состав ФНО-связывающего белка, включающий ФНО-связывающий белок, буфер и изотонический агент.
Description
Настоящее изобретение относится к жидким стабильным составам ФНО-связывающих белков.
Предпосылки создания изобретения
Фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α) - мощный цитокин, который вызывает широкий спектр биологических реакций, опосредованных связыванием с рецептором на поверхности клетки. ЫаиЬет и др. (1. ΒίοΙ. СБет. 263, 1988, сс. 19098-19104) выделили рецептор ФНО-альфа из линии клеток ретикулоклеточной саркомы человека. НоБтапп и др. (1. ΒίοΙ. СБет. 264, 1989, сс. 14927-14934) пришли к заключению, что имеется два разных белка, которые выступают в качестве основных рецепторов для ФНОальфа: один из них ассоциирован с миелоидными клетками, а другой - с эпителиальными клетками.
Используя моноклональные антитела, ВгоскБаик и др. (Ргос. №11. Асай. 8ск 87, 1990, сс. 3127-3131) получили доказательство для 2 разных ФНО-связывающих белков, каждый из которых специфически и с высокой степенью афинности связывается с ФНО-альфа и ФНО-бета. Сгау и др. (Ргос. ΝηΙ. Асай. 8ск 87, 1990, сс. 7380-7384) выделили кДНК одного из рецепторов. Они обнаружили, что она кодирует белок из 455 аминокислот, который подразделяется на внеклеточный домен из 171 остатка аминокислот и на цитоплазматический домен из 221 остатка аминокислот. Аддаг\та1 и др. (№Ш1ге 318, 1985, сс. 665-667) показали, что факторы некроза опухолей альфа и бета инициируют свое воздействие на функции клетки путем связывания с общими рецепторами на поверхности клетки. Рецепторы ФНО-альфа и ФНО-бета имеют разные размеры и по-разному экспрессируются в разных клеточных линиях (см. НоБтапп и др. 1989; Епде1тапи и др. в 1. Вю1. СБет. 265, 1990, сс. 1531-1536).
ФНО -α-Р, иногда называемый также ФНОР55, является меньшим из двух рецепторов. Последовательности нуклеиновых кислот кДНК обоих рецепторов были клонированы и определены (см. ЬоеЩсБет и др., Се11 61, 1990, сс. 351-359; №рБат и др., ЕМВО 1. 9, 1990, сс. 3269-3278; 8сБа11 и др., Се11 61, 1990, сс. 361-370; 8тББ и др., 8с1епсе 248, 1990, сс. 1019-1023).
Известно, что белки подвергаются деградации по нескольким метаболическим путям, особенно через дезамидирование, агрегацию, клипирование пептидного скелета и окисление. Многие из этих реакций могут быть существенно ослаблены в результате обезвоживания белка.
Однако создание водного состава для лекарственных белков имеет преимущества, заключающиеся в элиминации ошибок при восстановлении, за счет чего повышается точность дозирования и упрощается клиническое использование продукта, что приводит к повышению контактности больного. Таким образом, целью настоящего изобретения было разработать водный состав ФНО-связывающих белков, который должным образом контролирует продукты деградации, остается стабильным при энергичном перемешивании (которое индуцирует агрегирование) и устойчив к микробной контаминации (что делает возможным «комплексное использование» или «многодозовую» упаковку).
Описание изобретения
Основным объектом настоящего изобретения, таким образом, является стабильный фармацевтически приемлемый водный состав ФНО-связывающего белка, включающий ФНО-связывающий белок человека, буфер и изотонический агент.
Предпочтительно поддерживать величину рН раствора от 6 до 7 с помощью буфера. Буфер может быть любым фармацевтически приемлемым буфером, способным поддерживать такое значение рН. Предпочтительным является фосфатный буфер.
Изотоническим агентом может быть любой фармацетически приемлемый агент, включая любую нейтральную соль или сахар. Например, это может быть хлористый натрий или маннит.
Консервант может быть включен в состав для замедления микробного роста, что позволяет осуществлять «комплексное использование» или «многодозовую» упаковку ФНО-связывающего белка. К консервантам относятся фенол, бензиловый спирт, мета-крезол, метилпарабен, пропилпарабен, бензалкониум хлорид и бензетониум хлорид. Предпочтительными консервантами являются мета-крезол и бензиловый спирт.
В случае необходимости жидкие составы могут быть также сублимационно или лиофильно высушены.
Согласно настоящему изобретению понятие «ФНО-связывающий белок» означает любой белок, имеющий сродство с ФНО-альфа, или ФНО-бета и/или белок, включающий целиком или частично внеклеточный растворимый фрагмент белка, относящегося к семейству рецепторов ФНО.
Ниже приводятся некоторые представители семейства рецепторов ФНО.
Рецептор 1 фактора некроза опухоли (ФНО-Р1), также называемый представителем 1А суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС1А), или рецептором фактора некроза опухоли альфа (ФНОАР), или ФНО-Р 55-кДа, или ФНОР 60-кДа (см. описание в разделе Оп 1ше МепйеБап 1пБетБапсе ш теп ОМ1М*191190 на сайте Бир://\\л\лу.псЫ.пйп.шБ.8оу/еп1ге//с.|иегу.Гсщ?йЬ=ОМ1М).
Рецептор 2 фактора некроза опухоли (ФНО-Р2), также называемый представителем 1В суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС1В), или рецептором фактора некроза опухоли бета (ФНОВР), или ФНО-Р 75-кДа, или ФНОР 80-кДа (см. описание в разделе ОМ1М*191191).
ОХ40 антиген (ОХ40), также называемый представителем 4 суперсемейства рецепторов фактора
- 1 009079 некроза опухоли (ФНО-РСС4), или активируемым Тах-транскрипцией рецептором гликопротеина 1 (ТХСР1Ь). или активируемым в лимфоцитах антигеном АСТ35 (АСТ35), или СЭ134 (см. описание в разделе ОМ1М*600315).
Рецептор СИ40Ь (СЭ40). также называемый представителем 5 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС5). или поверхностным антигеном ί.Ό40 В-клеток. или ί.Ό\\40. или Вр50 (см. описание в базе данных по белкам §\\'188-Рго1. № Р25942).
Рецептор ЕА§Ь (ЕА§). также называемый представителем 6 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС6). или апоптоз-опосредованным поверхностным антигеном ЕА§. или Аро-1 антигеном. или ί.Ό95 (см. описание в базе данных по белкам δ^ίβδ-Ρτοΐ. № Р25445).
Ловушка-рецептор 3 (ЛР3). также называемый представителем 6В суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС6В). или ловушкой-рецептором для лиганда ЕА§. или М68 (см. описание в базе данных по белкам δ^ίβδ-Ρτοΐ. № Р25445).
Антиген СЭ27 (СЭ27). также называемый представителем 7 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС7). или активируемым в Т-клетках антигеном §152 (§152) (см. описание в разделе ОМ1М*602250).
Активируемый в лимфоцитах антиген ί.Ό30 (СЭ 30). также называемый представителем 8 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС8) (см. описание в разделе ОМ1М*153243).
Индуцируемый активацией лимфоцитов (1ЬА). также называемый представителем 9 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС9) или СИ137 (см. описание в разделе ОМ1М*602250).
Рецептор клеточной гибели 4 (ΌΡ4). также называемый представителем 10А суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС10А). или рецептором 1 ФНО-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (ТРА1Ш1). или АРО2 (см. описание в разделе ОМ1М*6603611).
Рецептор клеточной гибели 5 (ΌΡ5). также называемый представителем 10В суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС10В). или рецептором 2 ФНО-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (ТРА1Ш2). или ТР1СК2 (см. описание в разделе ОМ1М*603612).
Ловушка-рецептор 1 (ЛР1). также называемый представителем 10С суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС10С). рецептором 3 ФНО-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (ТКА1ЬК3) или рецептором ТКА1Ь без внутриклеточного домена (ТРЮ) (см. описание в разделе ОМ1М*603613).
Ловушка-рецептор 2 (ЛР2). также называемый представителем 10Ό суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС10И). рецептором 4 ФНО-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (ТКА1ЬК4) или рецептором ТКА1Ь с процессированным доменом клеточной гибели (ТРиХОЭ) (см. описание в разделе ОМ1М*603014).
Рецепторный активатор ΝΡ-КАРРА-В (РАМ<). также называемый представителем 11А суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС11А). или рецептором фактора дифференциации остеокластоцитов (ОИЕК). или РИВ2. или ТРАХСЕР (см. описание в разделе ОМ1М*603499).
Остеопрогерин (ОПГ). также называемый представителем 11В суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС11В) или фактором ингибирования остеокластоцитогенеза (см. описание в разделе ОМ1М*602643).
Рецептор клеточной гибели 3 (ΌΚ3). также называемый представителем 12 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС12). или АРО3. или лимфоцит-ассоциированным рецептором клеточной гибели (ЬАКО) (см. описание в разделе ОМ1М*603366).
Трансмембранный активатор и Сат1 посредник (ТАС1). также называемый представителем 13В суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РССПВ (см. описание в разделе ОМ1М*604907).
Рецептор ВАРЕ (ВАРЕК). также называемый представителем 13С суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС13С). или АРО3. или рецептором фактора активирования В-клеток (см. описание в разделе ОМ1М*606269).
Медиатор проникновения вируса герпеса в клетку (НАЕМ). также называемый представителем 14 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС14). или медиатором А проникновения вируса герпеса в клетку (НУЕА). или ТК2 (см. описание в разделе ОМ1М*602746).
Рецептор фактора роста нервов (ΝΟΓΚ). также называемый представителем 16 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС16) или ρ75(ΝΈΡ) (см. описание в разделе ОМ1М*162010).
Фактор созревания В-клеток (ВСМА). также называемый представителем 17 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС17) или ВСМ (см. описание в разделе ОМ1М* 109545).
Глюкокортикоид-индуцируемый ФНОР-связанный ген (С1ТК). также называемый представителем 18 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС18) или представителем семейства индуцируемой активации ФНОР (А1ТК) (см. описание в разделе ОМ1М*603905).
ТКАЭЕ. также называемый представителем 19 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС19). или индуктором токсичности и ΊΝΚ. или ТКОУ. или ТА1 (см. описание в базе данных по белкам §\\388-Рго1. № Ο9Ν§68).
- 2 009079
Рецептор Х-связанного эктодиплазина-А2 (ΧΕΌΑΚ), также называемый рецептором ΕΌΑ-Α2 (см. описание в базе данных по белкам 8те1зз-Рго1, № О9НАУ5).
Рецептор клеточной гибели 6 (О К.6), также называемый представителем 21 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО-РСС21) (см. описание в разделе ОМ1М*605732).
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения ФНО-связывающий белок выбирается либо из рекомбинантного белка человека 11-ТВР-1 (рекомбинантного внеклеточного растворимого фрагмента ФНО-рецептора 1 человека, содержащего аминокислотную последовательность, соответствующую фрагменту из 20-180 аминокислот, описанную Νορίκπ и др.), международное непатентованное название которого (МНН) «онерсепт», либо из рекомбинантного белка человека 1ТВР-2 (рекомбинантного внеклеточного растворимого фрагмента ФНО-рецептора 2 человека, содержащего аминокислотную последовательность, соответствующую фрагменту из 23-257 аминокислот, описанную διηίΐίι и др.). Наиболее предпочтительным является рекомбинантный белок человека 1ТВР-1 (г-1 ТВР-1). Для всех других белков растворимый внеклеточный домен представлен в соответствующем списке 8те1зз-Рго1.
Для того, чтобы создать стабильный жидкий состав, оценивали влияние рН/буфера, ионной силы и эксципиентов. В приведенном ниже описании представлены эксперименты, выполненные с ТВР-1 (онерсептом).
Примеры
Материалы
Лекарственное вещество онерсепт (поставляется фирмой ΙδΙίΙιιΙο άί К1сегеа Сезаге 8егопо, Агбеа, Италия).
Ацетонитрил (фирма Мегск).
Ледяная уксусная кислота (фирма Мегск).
Сульфат аммония (фирма Мегск).
Лимонная кислота (фирма Мегск).
Э(+)-глюкоза моногидрат (фирма Мегск).
Э(+)-маннит (фирма Мегск).
Ортофосфорная кислота (фирма Мегск).
Сахароза (фирма Мегск).
Азид натрия (фирма Мегск).
Хлорид натрия (фирма Мегск).
Гидроксид натрия (фирма Мегск).
Сульфат натрия безводный (фирма Мегск).
Натрий фосфорнокислый однозамещенный моногидрат (фирма Мегск).
Натрий фосфорнокислый двузамещенный дигидрат (фирма Мегск).
Трифторуксусная кислота (фирма Вакег).
Оборудование
Системы ВЭЖХ (фирма \Уа1егз).
Мерные пипетки (фирма Сйзоп).
Штативы из нержавеющей стали (фирма 8айогшз).
рН-Метры (модель 713, фирма Ме1го1пи).
Осмометр (модель Озшоша! 030-Ό, фирма Сопо1ес).
Мембранные фильтры с диаметром пор 0,45 и 0,22 мкм (коды НУБР04700 и С\УУР04700. фирма Мййроге).
Колонка Т8К де1 С2000 8\УХБ (код 08540, фирма ТозоНааз).
Колонка Т8К де1 РНепу1-5Р\У стеклянная, внутренний диаметр 0,8 см, длина 7,5 см (код 08804, фирма ТозоНааз).
Материал внутренней упаковки
Флаконы из боросиликатного стекла I типа (ΌΙΝ 2К, фирма Шота Отр1).
Крышки из резины Е1иго1ес (82Е452, Ό777-1, В2-40, фирма Эа1куо 8е1ко).
Шприцы из боросиликатного стекла I типа (корпусы шприцов НУРАК 8СЕ с фиксированными иглами и 8СЕ защитными колпачками для игл, объемом 1,0 мл 7974 серые, фирма Вес1оп Эюкшзоп).
Крышки из резины Е1цго1ес, 1 мл-1 ВС В2-40с ЕЬТ 4023/50 г (фирма Эаукш).
Бромбутиловые крышки (НУРАК 8СЕ фиксирующие крышки - В8СЕ объемом 1,0 мл 4023/50 серые (фирма ВесЮп Эккшзоп).
Аналитические исследования и методы
Применяют следующие аналитические исследования и методы.
Определение рН (потенциометрический).
Визуальная оценка изменений (цвет, прозрачность/опалесценция, наличие частиц).
Определение чистоты, оценка с помощью 8Е-ВЭЖХ (рабочая инструкция ТЕ 08/01).
Определение чистоты, оценка с помощью Н1-ВЭЖХ (рабочая инструкция ТЕ 09/01).
Определение осмотического давления (криоскопическое измерение), только в нулевой точке.
- 3 009079
Биоисследование.
В первую очередь, оценивают воздействие рН/буфера, ионной силы и эксципиентов. Также оценивают совместимость с крышками (с покрытием и без него). После выбора наилучших условий последующие три силы исследуют в предварительно наполненных шприцах:
мг/мл мг/мл мг/мл
Исследование стабильности проводят после хранения на протяжении 3 месяцев при температуре +5±3°С; +25±2°С и +40±2°С, для чего проводят следующие исследования.
Определение рН.
Визуальная оценка изменений (цвет, прозрачность/опалесценция, наличие частиц).
Исследование (8Е-ВЭЖХ).
Определение чистоты (8Е-ВЭЖХ).
Определение чистоты (Н1-ВЭЖХ).
Определение осмотического давления (в нулевой точке).
Биоисследование.
Влияние рН.
Для оценки влияния рН/буфера растворы онерсепта в концентрации 5 и 50 мг/мл приготавливают разведением лекарственного вещества в буферных растворах при разных значениях рН:
ацетате натрия при рН 4, 5 и 6;
цитрате натрия при рН 4, 5, 6 и 7;
фосфате натрия при рН 5, 6, 7 и 8.
Растворами (примерно 20 мл/партию) наполняют стеклянные флаконы объемом 3 мл (по 1 мл), накрывают крышками, закупоривают, хранят при +5±3°С, +25±2°С и +40±2°С и анализируют раз в неделю на протяжении месяца.
Результаты представлены в виде графиков на фиг. 1, 2, 3 и в табл. 1.
Таблица 1
Онерсепт представлен в составе в количестве 5 и 50 мг/мл в 10 мМ буферах (снижение чистоты определяют с помощью 8Е-ВЭЖХ при +40±2°С).
Состав | Снижение(% разрушения/неделю) | Снижение чистоты через 1 месяц (%) | ||||
ФБ* | ЦБ* | АБ* | ФБ* | ЦБ* | АБ* | |
5 мг/мл при рН=4,0 | / | -0,07 | -0,10 | / | -0,3% | -0,4% |
5 мг/мл при рН=5,0 | -0,33 | -0,24 | -0,32 | -1,3% | -0,9% | -1,3% |
5 мг/мл при рН=6,0 | -0,17 | -0,10 | -0,17 | -0,7% | -0,4% | -0,7% |
5 мг/мл при рН=7,0 | -0,40 | -0,15 | / | -1,6% | -0,6% | / |
5 мг/мл при рН=8,0 | -8,45 | / | / | -33,8% | / | / |
50 мг/мл при рН=4,0 | / | -0,68 | -1,56 | / | -2,7% | -6,2% |
50 мг/мл при рН=5,0 | -1,79 | -0,95 | -1,79 | 7,2% | -3,8% | -7,2% |
50 мг/мл при рН=6,0 | -0,65 | -0,50 | -0,70 | -2,6% | -2,0% | -2,8% |
50 мг/мл при рН=7,0 | -0,86 | -0,78 | / | -3,4% | -3,1% | / |
50 мг/мл при рН=8,0 | -10,88 | / | / | -43,5% | / | / |
* ФБ = буфер на основе фосфата натрия, ЦБ = буфер на основе цитрата натрия, АБ = буфер на основе ацетата натрия.
Из приведенной выше таблицы и из графиков следует, что зависимость рН наблюдается при 5 и 50 мг/мл: незначительная потеря чистоты (в процентах) наблюдается при рН 6,0 и 7,0 для обеих концентраций. Цитратный и ацетатный буферы при рН 4,0 также оказывают положительное воздействие на общее содержание, хотя при рН 8,0 в фосфатном буфере наблюдают быстрое разрушение.
После месяца хранения при +40±2°С не наблюдают окисления при анализе с помощью Н1-ВЭЖХ или изменения рН.
Действие ионной силы.
С целью проверить действие разных ионных сил растворы онерсепта, содержащие 5 и 50 мг/мл, приготавливают в фосфатном буфере с тремя различными молярными концентрациями (10, 50 и 100 мМ) при рН 6,0, 6,5 и 7,0 каждый. Растворами (примерно 20 мл/партию) наполняют стеклянные флаконы объемом 3 мл (по 1 мл), накрывают крышками, закупоривают, хранят при +5±3°С, +25±2°С и +40±2°С и анализируют раз в неделю на протяжении месяца.
Результаты показаны в виде графиков на фиг. 4, 5 и представлены в табл. 2.
- 4 009079
Таблица 2
Онерсепт представлен в составе в количестве 5 и 50 мг/мл при разной ионной силе (снижение чистоты определяют с помощью 8Е-ВЭЖХ при +40±2°С).
Состав | Снижение(% разрушения/неделю) | Снижение чистоты через 1 месяц (%) | ||||
рН 6,0 | рН 6,5 | рН 7,0 | рН 6,0 | рН 6,5 | рН 7,0 | |
5 мг/мл б 10 мМ фосфатный буфер | -0,18 | -0,17 | -0,48 | -0,7% | -0,7% | -1,9% |
5 мг/мл в 50 мМ фосфатный буфер | -0,15 | -0,17 | -0,33 | -0,6% | -0,7% | -1,3% |
5 мг/мл в 100 мМ фосфатный буфер | -0,13 | -0,16 | -0,37 | -0,5% | -0,6% | -1,5% |
50 мг/мл в 50 мМ фосфатный буфер | -0,53 | -0,57 | -1,07 | -2,1% | -2,3% | -4,3% |
50 мг/мл в 100 мМ фосфатный буфер | -0,39 | -0,50 | -1,21 | -1,6% | -2,0% | -4,5% |
Из графиков и приведенной выше таблицы следует, что степень агрегации не зависит от концентрации буфера: рН 7,0 имеет отрицательное воздействие на чистоту (%) при каждой концентрации буфера, хотя небольшая потеря наблюдается как при рН 6,0, так и при рН 6,5. После месяца хранения при +40±2°С не наблюдают окисления при анализе с помощью ΗΙ-ВЭЖХ или изменения рН.
Действие других эксципиентов (стабилизаторов).
С целью проверить действие разных эксципиентов растворы онерсепта, содержащие 5 и 50 мг/мл, приготавливают в 40 мМ фосфатном буфере при рН 6,0 и 6,5 и доводят до изотоничности с помощью хлорида натрия, маннита, глюкозы и сахарозы. Растворами (примерно 20 мл/партию) наполняют стеклянные флаконы объемом 3 мл (по 1 мл), накрывают крышками, закупоривают, хранят при +5±3°С, +25±2°С и +40±2°С и анализируют раз в неделю на протяжении месяца.
Результаты показаны в виде графиков на фиг. 6, 7 и в табл. 3.
Таблица 3
Онерсепт представлен в составе в количестве 5 и 50 мг/мл с эксципиентами (снижение чистоты определяют с помощью 8Е-ВЭЖХ при +40±2°С).
Состав | Снижение(% разрушения/неделю) | Снижение чистоты через 1 месяц (%) | ||
рН = 6,0 | рН = 6,5 | рН = 6,0 | рН = 6,5 | |
5 мг/мл с хлоридом натрия | -0,10 | -0,10 | -0,4% | -0,4% |
5 мг/мл с маннитом | -0,10 | -0,08 | -0,4% | -0,3% |
5 мг/мл с сахарозой | -0,17 | -0,20 | -0,7% | -0,8% |
5 мг/мл с глюкозой | -1,09 | -2,7 | -4,4% | -10,8% |
50 мг/мл с хлоридом натрия | -0,44 | -0,42 | -1,8% | -1,7% |
50 мг/мл с маннитом | -0,48 | -0,43 | -1,9% | -1,7% |
50 мг/мл с сахарозой | -0,63 | -0,54 | -2,5% | -2,2% |
50 мг/мл с глюкозой | -4,66 | -6,97 | -18,6% | -27,9% |
Как показано на графиках и в таблице выше, хлорид натрия и маннит действуют одинаково, выступая в качестве изотонических агентов. Поэтому выбирают хлорид натрия, который и так уже присутствует в растворе лекарственного вещества. Кроме того, отсутствует сдвиг значения рН после 1 месяца хранения при +40±2°С, несмотря на то, что наблюдают модифицированный образец на хроматографическом профиле при проведении ΗΙ-ВЭЖХ для составов онерсепта, содержащих глюкозу и сахарозу в качестве
- 5 009079 стабилизаторов.
Из всех этих результатов следует неожиданное заключение о том, что наиболее стабильными жидкими составами являются те эксципиенты, которые обычно используются в качестве стабилизаторов. Таким образом, наиболее стабильными составами являются те, которые содержат только подходящий буфер для разведения действующего вещества и изотонический агент.
В этих условиях диапазон значений рН, пригодный для хорошей стабилизации, составляет от 6,0 до 7, предпочтительно от 6 до 6,5. Изотоничность может быть получена внесением требуемых количеств хлорида натрия или маннита, предпочтительно хлорида натрия.
Кроме того, аналогичные эксперименты показывают практически такие же результаты по стабильности ТВР-1 до 170 мг/м, а также ТВР-2.
Примеры фармацевтического изготовления
Материалы
Лекарственное вещество г-11 ТВР-1; хлорид натрия (фирма Мегск); натрий фосфорнокислый двузамещенный дигидрат (Фирма Мегск); натрий фосфорнокислый однозамещенный моногидрат (фирма Мегск); орто-фосфорная кислота 85% (фирма Мегск); вода для инъекций.
Контейнер/упаковка
Первичный контейнер является стеклянным шприцом с иглой из нержавеющей стали и резиновым поршнем. Он состоит из следующего.
Шприц.
Описание:
8СР объем 1,0 мл ^7974 серый (фирма Вес1ои Эюкпъоп).
Материалы, композиция:
шприц: боросиликатное стекло типа I;
игла: сталь;
смазывающее вещество: ИС360, силиконовое масло-диметикон;
колпачок для иглы: эластомер.
Фиксирующая пробка.
Описание:
ΗΥΡΑΚ 8СР фиксирующая пробка; В8СР объем 1,0 шЬ 4023/50 серый (фирма Вес1оп Оюкиъоп).
Материалы, композиция:
эластомер: бромбутил, инертный минерал, нетрадиционная отверждающаяся система; смазывающее вещество: ИС360, силиконовое масло-диметикон.
Пример приготовления растворов г-й ТВР-1 в 0,1М буфере на основе фосфата натрия, рН 6,5; хлорид натрия 0,025М.
Α) Раствор г-11 ТВР-1 в концентрации 14,3 мг/мл.
Для приготовления 1 л партии конечного продукта используют следующие количества.
г-й ТВР-1 14,3 г
Хлорид натрия 1,46 г
Натрий фосфорнокислый двузамещенный дигидрат 10,5 г
Натрий фосфорнокислый однозамещенный моногидрат 5,68 г
Б) Раствор г-й ТВР-1 в концентрации 71,4 мг/мл.
Для приготовления 1 л партии конечного продукта используют следующие количества.
г-й ТВР-1 71,4 г
Хлорид натрия 1,46 г
Натрий фосфорнокислый двузамещенный дигидрат 10,5 г
Натрий фосфорнокислый однозамещенный моногидрат 5,68 г
В) Раствор г-й ТВР-1 в концентрации 142,9 мг/мл.
Для приготовления 1 л партии конечного продукта используют следующие количества.
г-й ТВР-1 142,9 г
Хлорид натрия 1,46 г
Натрий фосфорнокислый двузамещенный дигидрат 10,5 г
Натрий фосфорнокислый однозамещенный моногидрат 5,68 г
Способ приготовления.
Жидкое лекарственное вещество, содержащее г-й ТВР-1, лиофилизируют и полученный порошок собирают для титрования.
Необходимые количества хлорида натрия, фосфорнокислого натрия двузамещенного дигидрата и фосфорнокислого натрия однозамещенного моногидрата растворяют примерно в 800 г воды для инъекций. Их количества определяют исходя из количества солей, поступающих от лиофилизированного лекарственного вещества.
- 6 009079 рН регулируют и устанавливают на значении 6,5±0,2 с помощью разведенной (1:10) 85% ортофосфорной кислоты.
Требуемое количество лиофилизированного лекарственного вещества очень медленно вносят при перемешивании и воду для инъекций вносят для достижения итоговой массы (которую определяют по итоговой плотности раствора). рН регулируют и устанавливают на значении 6,5±0,2 с помощью разведенной (1:10) ортофосфорной кислоты на разных этапах составления смеси.
Раствор г-11 ΤΒΡ-1 сначала предварительно пропускают через фильтр с размером пор 0,45 мкм с последующей фильтрацией через фильтр с порами 0,22 мкм (фирма ΌυΚΆΡΘΚΕ) при давлении азота 1,0 атм (раствор 14,3 мг/мл не подвергают предварительной фильтрации). Стерильный раствор собирают в стеклянную колбу.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Стабильный фармацевтически приемлемый водный состав ФНО-связывающего белка, содержащий ФНО-связывающий белок, буфер и изотонический агент, где буфером является фосфатный буфер, и он сохраняет значение рН между 6 и 7.
- 2. Состав по п.1, где изотоническим агентом является хлорид натрия.
- 3. Состав по п.1 или 2, где изотоничность обеспечивается маннитом.
- 4. Состав по одному из предшествующих пунктов, где ФНО-связывающим белком является ТВР-1.
- 5. Состав по одному из предшествующих пунктов, где ФНО-связывающим белком является ТВР-2.
- 6. Состав по одному из предшествующих пунктов, где концентрация ФНО-связывающего белка составляет от 5 до 170 мг/мл.
- 7. Состав по одному из предшествующих пунктов, где концентрация буфера составляет от 5 до 150 мМ.
- 8. Состав по одному из предшествующих пунктов, где концентрация изотонического агента составляет от 5 до 50 мМ.
- 9. Состав по одному из предшествующих пунктов, включающий ТВР-1, 0,1М буфер на основе фосфата натрия с рН 6,5 и 0,025М хлорид натрия.
- 10. Способ приготовления жидкого фармацевтического состава по любому из пп.1-9, включающий разведение ФНО-связывающего белка раствором эксципиентов.
- 11. Форма выпуска жидкого фармацевтического состава по любому из пп.1-9, герметически закупоренная в стерильных условиях в емкости, пригодной для хранения до использования.
юо* ф и 90- ώ сл 2 X 80- X § 70- 60- X у 50--
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03100505 | 2003-02-28 | ||
PCT/EP2004/050118 WO2004075918A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-02-11 | Liquid formulations of tumor necrosis factor-binding proteins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200501230A1 EA200501230A1 (ru) | 2006-04-28 |
EA009079B1 true EA009079B1 (ru) | 2007-10-26 |
Family
ID=32921619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200501230A EA009079B1 (ru) | 2003-02-28 | 2004-02-11 | Жидкие составы фактор некроза опухоли-связывающих белков |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8937045B2 (ru) |
EP (1) | EP1603596B1 (ru) |
JP (1) | JP4980048B2 (ru) |
KR (1) | KR20050105486A (ru) |
CN (1) | CN100563712C (ru) |
AR (1) | AR043418A1 (ru) |
AT (1) | ATE394123T1 (ru) |
BR (1) | BRPI0407649A (ru) |
CA (1) | CA2515539A1 (ru) |
DE (1) | DE602004013557D1 (ru) |
EA (1) | EA009079B1 (ru) |
ES (1) | ES2304602T3 (ru) |
HK (1) | HK1085677A1 (ru) |
HR (1) | HRP20050706A2 (ru) |
IL (1) | IL170414A (ru) |
MX (1) | MXPA05009135A (ru) |
NO (1) | NO20054440L (ru) |
PL (1) | PL213501B1 (ru) |
RS (1) | RS51041B (ru) |
UA (1) | UA82503C2 (ru) |
WO (1) | WO2004075918A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200506504B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2724900C1 (ru) * | 2019-10-24 | 2020-06-26 | Маруиси Фармасьютикал Ко., Лтд. | Препарат рокурония с улучшенной стабильностью |
US10869876B2 (en) | 2014-06-26 | 2020-12-22 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Rocuronium preparation with improved stability |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
CA2707483A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Wolfgang Fraunhofer | Protein formulations and methods of making same |
KR20120038406A (ko) * | 2009-05-04 | 2012-04-23 | 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 | 인간 항?TNF?α 항체의 안정한 고 단백질 농도 제형 |
TWI606840B (zh) | 2010-11-11 | 2017-12-01 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 具有增進高濃度之抗-TNFα抗體之液體調配物 |
AU2012279205B2 (en) | 2011-07-01 | 2017-08-31 | Biogen Ma Inc. | Arginine - free TNFR : Fc- fusion polypeptide compositions and methods of use |
KR20140079491A (ko) | 2011-10-18 | 2014-06-26 | 코히러스 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 당과 폴리올과의 배합물로 안정화된 에타너셉트 제형 |
US10493151B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-12-03 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations stabilized with sodium chloride |
AU2012332767C1 (en) * | 2011-10-31 | 2017-02-02 | Genentech, Inc. | Antibody formulations |
AU2013290289B2 (en) | 2012-07-09 | 2018-03-29 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations exhibiting marked reduction in sub-visible particles |
EP2895188B1 (en) | 2012-09-11 | 2017-11-15 | Coherus Biosciences, Inc. | Correctly folded etanercept in high purity and excellent yield |
BR112015009462A2 (pt) | 2012-10-26 | 2017-07-04 | Lupin Atlantis Holdings Sa | composição farmacêutica estável do tnfr:fc proteína de fusão |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994006476A1 (en) * | 1992-09-15 | 1994-03-31 | Immunex Corporation | Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists |
WO1997041895A2 (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TREATMENT OF ASTHMA WITH TNFR-Ig |
US20020077294A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-06-20 | Amgen Inc. | Method of treating blood disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6552170B1 (en) * | 1990-04-06 | 2003-04-22 | Amgen Inc. | PEGylation reagents and compounds formed therewith |
CA2139385C (en) * | 1994-02-04 | 2001-12-25 | Gottfried Alber | Products containing g-csf and tnf binding protein |
DK0839046T3 (da) * | 1995-07-14 | 2002-02-18 | Applied Research Systems | TNF-receptor og steroidhormon i en kombinationsterapi |
ES2207759T3 (es) * | 1996-12-06 | 2004-06-01 | Amgen Inc. | Terapia de combinacion que utiliza una proteina de union del factor de necrosis tumoral (tnf) en el tratamiento de enfermedades inducidas por el tnf. |
US6818613B2 (en) * | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
ES2311094T3 (es) * | 2002-02-27 | 2009-02-01 | Immunex Corporation | Composicion estabilizada de tnfr-fc que comprende arginina. |
-
2004
- 2004-02-11 PL PL378290A patent/PL213501B1/pl unknown
- 2004-02-11 CN CNB2004800103089A patent/CN100563712C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 ES ES04710041T patent/ES2304602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 DE DE602004013557T patent/DE602004013557D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 AT AT04710041T patent/ATE394123T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 US US10/547,307 patent/US8937045B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-11 JP JP2006502021A patent/JP4980048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-11 BR BRPI0407649-4A patent/BRPI0407649A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 EA EA200501230A patent/EA009079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 EP EP04710041A patent/EP1603596B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-11 WO PCT/EP2004/050118 patent/WO2004075918A1/en active IP Right Grant
- 2004-02-11 RS YUP-2005/0662A patent/RS51041B/sr unknown
- 2004-02-11 KR KR1020057015762A patent/KR20050105486A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-02-11 MX MXPA05009135A patent/MXPA05009135A/es active IP Right Grant
- 2004-02-11 CA CA002515539A patent/CA2515539A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-27 AR ARP040100618A patent/AR043418A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 UA UAA200508323A patent/UA82503C2/ru unknown
-
2005
- 2005-08-09 HR HR20050706A patent/HRP20050706A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-08-15 ZA ZA200506504A patent/ZA200506504B/en unknown
- 2005-08-22 IL IL170414A patent/IL170414A/en active IP Right Grant
- 2005-09-26 NO NO20054440A patent/NO20054440L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-19 HK HK06108097.9A patent/HK1085677A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-15 US US14/570,244 patent/US9512215B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-09-30 US US15/283,001 patent/US20170020960A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994006476A1 (en) * | 1992-09-15 | 1994-03-31 | Immunex Corporation | Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists |
WO1997041895A2 (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TREATMENT OF ASTHMA WITH TNFR-Ig |
US20020077294A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-06-20 | Amgen Inc. | Method of treating blood disorders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Rote Liste 2002", 2002, ROTE LISTE SERVICE GMBH, FRANKFURT A.M., XP002247690, * page 05 389: enbrel * * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10869876B2 (en) | 2014-06-26 | 2020-12-22 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Rocuronium preparation with improved stability |
RU2724900C1 (ru) * | 2019-10-24 | 2020-06-26 | Маруиси Фармасьютикал Ко., Лтд. | Препарат рокурония с улучшенной стабильностью |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602004013557D1 (de) | 2008-06-19 |
AR043418A1 (es) | 2005-07-27 |
RS20050662A (en) | 2007-11-15 |
CA2515539A1 (en) | 2004-09-10 |
ZA200506504B (en) | 2006-12-27 |
JP4980048B2 (ja) | 2012-07-18 |
IL170414A (en) | 2009-11-18 |
EP1603596B1 (en) | 2008-05-07 |
US9512215B2 (en) | 2016-12-06 |
CN100563712C (zh) | 2009-12-02 |
HRP20050706A2 (en) | 2005-12-31 |
PL378290A1 (pl) | 2006-03-20 |
UA82503C2 (ru) | 2008-04-25 |
US20170020960A1 (en) | 2017-01-26 |
HK1085677A1 (en) | 2006-09-01 |
EP1603596A1 (en) | 2005-12-14 |
NO20054440L (no) | 2005-09-26 |
US8937045B2 (en) | 2015-01-20 |
ES2304602T3 (es) | 2008-10-16 |
MXPA05009135A (es) | 2005-10-20 |
PL213501B1 (pl) | 2013-03-29 |
WO2004075918A1 (en) | 2004-09-10 |
AU2004216483A1 (en) | 2004-09-10 |
JP2006519210A (ja) | 2006-08-24 |
RS51041B (sr) | 2010-10-31 |
US20070053906A1 (en) | 2007-03-08 |
ATE394123T1 (de) | 2008-05-15 |
EA200501230A1 (ru) | 2006-04-28 |
US20150098950A1 (en) | 2015-04-09 |
CN1774266A (zh) | 2006-05-17 |
BRPI0407649A (pt) | 2006-02-21 |
KR20050105486A (ko) | 2005-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102605317B1 (ko) | 실온 안정성 동결건조된 단백질 | |
JP5753692B2 (ja) | タンパク質製剤 | |
US9512215B2 (en) | Liquid formulations of tumor necrosis factor-binding proteins | |
KR100266146B1 (ko) | 긴 보장기간을 갖는 g-csf의 수성 약제 조성물 | |
US20100173844A1 (en) | Stable Formulations of Peptides | |
EA029215B1 (ru) | Стабильные водные составы адалимумаба | |
CN103405753A (zh) | 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物 | |
MX2012005195A (es) | Formulacion para combinacion de rgh y rhlgf-1. | |
CN114340674A (zh) | 抗-IL-23p19抗体制剂 | |
KR20200033265A (ko) | Il-15 단백질 복합체 약학 조성물 및 이의 용도 | |
JP4897814B2 (ja) | ポロキサマーの定量方法 | |
JP3714951B2 (ja) | Il−6含有薬剤組成物 | |
CN115364060A (zh) | 一种冻干药物制剂及其用途 | |
JP4949828B2 (ja) | 溶液中での成長ホルモンの安定化 | |
EA014585B1 (ru) | Способ определения полоксамеров | |
AU2011268944B2 (en) | Long-term storage of non-glycosylated recombinant human G-CSF | |
AU2004216483B2 (en) | Liquid formulations of tumor necrosis factor-binding proteins | |
CN117942300A (zh) | 包含抗il-17抗体的液体制剂 | |
EP4433024A1 (en) | Preserved formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ TJ |