RU2113845C1 - Водный раствор интерферона - Google Patents

Водный раствор интерферона Download PDF

Info

Publication number
RU2113845C1
RU2113845C1 RU96107889A RU96107889A RU2113845C1 RU 2113845 C1 RU2113845 C1 RU 2113845C1 RU 96107889 A RU96107889 A RU 96107889A RU 96107889 A RU96107889 A RU 96107889A RU 2113845 C1 RU2113845 C1 RU 2113845C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
interferon
alpha
solution
buffer
benzyl alcohol
Prior art date
Application number
RU96107889A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96107889A (ru
Inventor
Гросс Гюнтер
Дель Терзо Сабино
Кандакури Кумар Саран
Original Assignee
Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ filed Critical Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU2113845C1 publication Critical patent/RU2113845C1/ru
Publication of RU96107889A publication Critical patent/RU96107889A/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Раствор содержит интерферон-альфа, буфер, pH 4,5 - 5,5, неионогенный детерпент, бензиловый спирт, воду и, необязательно, агент, придающий изотоничность. Предложенный состав является стабильным. 5 з.п.ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к водному раствору интерферона-альфа, пригодному для парентерального введения. Производство растворов интерферона связано с многочисленными проблемами, обусловленными чувствительностью действующего ингредиента к воздействию физических и химических факторов, которые до настоящего времени не нашли удовлетворительного решения.
Подобно другим протеинам интерферон в водных растворах подвержен механизмам химического разложения, таким как протеолиз, окисление, дисульфидный обмен, олигомеризация, деаминирование и бета-элиминирование, и физическим механизмам, таким как агрегация, осаждение и адсорбция. Поэтому растворы интерферона содержат добавки, которые противодействуют этим эффектам. Например, в торговых препаратах в качестве стабилизатора используют сывороточный альбумин человека (HSA - human serum albumin), однако это связано с проблемами опасности вирусного заражения и образования агрегатов, что в свою очередь может привести к образованию антител. Поэтому были предложены растворы интерферона, в которых не используется HSA и которые содержат другие вспомогательные агенты, в том числе неионогенные детергенты (международная заявка WO 89/04177 и японский патент 61-277633). Кроме того, известно, что сохранение определенных значений pH важно для стабильности растворов интерферона. Например, в заявке WO 89/04177 указан диапазон значений pH 4,0-6,0. Наконец, так же как и для других инъекционных растворов, могут быть необходимы другие эксципиенты, например, агенты для регулирования изотонического раствора и консерванты.
Поскольку интерферон является высоко активным и присутствует в фармацевтических препаратах в минимальной концентрации, стабильность препаратов с интерфероном и обеспечение постоянной концентрации действующего ингредиента чрезвычайно важны. Было установлено, что для того чтобы обеспечить оптимальные потребительские свойства, эксципиенты раствора интерферона должны быть тщательно отобраны из множества потенциально пригодных агентов и хорошо сочетаться друг с другом. Например, адсорбция интерферона-альфа-2а на стеклянных поверхностях является максимальной при pH 5-6, поэтому данное значение pH представляется в принципе неблагоприятным. С другой стороны, реакции ковалентного разложения происходят в минимальной степени при данном значении pH. Торговые HSA-стабилизированные растворы имеют значение pH 7. На потребительские свойства растворов интерферона оказывают воздействие непредсказуемым образом и многие другие некоррелирующие друг с другом факторы.
Более близким к изобретению является водный раствор интерферона для парентерального введения, описанный в EP 440100 и содержащий интерферон-альфа, буфер, бензиловый спирт.
Задача изобретения заключается в получении стабильных растворов.
Поставленная задача решается тем, что водный раствор интерферона, содержащий интерферон-альфа, буфер, бензиловый спирт согласно изобретению дополнительно содержит неионогенный детергент и содержит буфер для установления pH 4,5-5,5 при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
Интерферон-альфа, межд.ед. - 106-108
Неионогенный детергент, мг - 0,01-0,5
Буфер для установления pH 4,5-5,5, мМ - 10-15
Бензиловый спирт, мг - 8-20
Предпочтительно раствор дополнительно содержит вещество, придающее изотоничность раствору.
Предпочтительно раствор в качестве интерферона содержит интерферон-альфа-2а или ПЭГ-интерферон-альфа-2а, в качестве неионогенного детергента - полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, в качестве буфера - ацетат аммония или лактат натрия, а в качестве вещества, придающего изотоничность раствору - вещество, выбранное из группы: хлорид натрия, маннит, глицерин, аргинин, лизин, гистидин, метионин, этаноламин.
Далее, раствор предпочтительно содержит в качестве интерферона - интерферон-альфа-2а, а в качестве вещества, придающего изотоничность раствору - хлорид натрия при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
Интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (1-36)•106
Полиоксиэтилен (20) сорбитан-моноолеат, мг - 0,2
Ацетат аммония или лактат натрия, мМ - 10
Бензиловый спирт, мг - 10
Хлорид натрия - В количестве, достаточном для придания изотоничности раствору
Предпочтительно также раствор содержит в качестве интерферона - ПЭГ- интерферон-альфа-2а, в качестве буфера - ацетат аммония, а в качестве вещества, придающего изотоничность раствору - хлорид натрия или маннит при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
ПЭГ-интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (1-36)•106
Полиоксиэтилен (20) сорбитан-моноолеат, мг - 0,05
Ацетат аммония, мМ - 13
Бензиловый спирт, мг - 10
Хлорид натрия или маннит - В количестве, достаточном для придания изотоничности раствору
Предпочтительно указанный раствор имеет pH 4,9. Такие растворы обладают оптимальными потребительскими свойствами, т.е. стабильностью при хранении и биологической доступностью заявленного количества действующего ингредиента.
Для применения в настоящем изобретении может быть использован любой интерферон-альфа, например интерферон-альфа, как описано в Европейском патенте 43980 (ссылку в этом отношении как на зрелый человеческий лейкоцитарный интерферон-A, см. также в J. Pharm. Biomed. Analysis, т.7, N 2, 233-238, 1989).
Применяемый в настоящем изобретении интерферон-альфа может быть коньюгирован с полимером, таким как полиалкиленгликоль (замещенный или незамещенный), например, с полиэтиленгликолем (ПЭГ), образуя ПЭГ-интерферон-альфа. Конъюгация может осуществляться с помощью различных сшивающих агентов, известных в данной области техники, в частности с помощью таких сшивающих агентов, которые описаны в публикациях европейских патентов EP-A-0510356 и A-0593868. Молекулярный вес полимера, предпочтительно полиэтиленгликоля, может находиться в диапазоне от 300 до 30000 Дальтон, и с интерфероном-альфа могут быть коньюгированы один или более, предпочтительно от одного до трех, полимеров. Предпочтительный конъюгат интерферона-альфа образуют с использованием интерферона-альфа-2а.
Предпочтительным интерфероном-альфа для применения по настоящему изобретению является интерферон-альфа-2а и ПЭГилированный (связанный с полиэтиленгликолем) интерферон-альфа-2а. Растворы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержат 106-108, в частности, (1-36)•106 международных единиц (межд.ед.) интерферона-альфа на 1 мл.
Примерами неионогенных детергентов для применения в препаратах в соответствии с изобретением являются полисорбаты, такие как полисорбат 20 или полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат). Количество детергента в растворах в соответствии с изобретением составляет приблизительно 0,01-0,5 мг/мл, предпочтительно 0,05-0,2 мг/мл. Предпочтительными забуферивающими веществами являются ацетат аммония и лактат натрия. Пригодная концентрация этих забуферивающих веществ составляет 10-15 мМ. Растворы интерферона в соответствии с данным изобретением предпочтительно доводят до pH 5,0±0,1. В соответствии с настоящим изобретением бензиловый спирт включают в растворы в количестве приблизительно 8-20 мг/мл, предпочтительно 10 мг/мл. В качестве агентов, придающих изотоничность, рассматривают, в частности, хлорид натрия, маннит, глицерин и аминокислоты, прежде всего аргинин, лизин, гистидин и метионин, а также этаноламин. Предпочтительны хлорид натрия или маннит. Количество этих вспомогательных агентов, которые необходимы для достижения изотоничности, зависит от композиции раствора и может быть определено обычным специалистом в данной области техники.
Ниже изобретение проиллюстрировано с помощью примеров.
Пример 1. Получение ПЭГ-интерферона-альфа-2а.
ПЭГилирование. Интерферон-альфа-2а (ИФН) дважды подвергали диализу с помощью 10 л буфера, состоящего из 5 мМ ацетата натрия pH 5,0, содержащего 120 мМ NaCl. Один грамм материала (7,26 мг/мл) ПЭГилировали в молярном соотношении 3:1 с использованием твердого ПЭГ-реагента альфа-метил-омега- [2-[[(3-метил-2-пиридинилокси)карбонил] амино] этокси] поли(окси-1,2-этандиил) SRU 110. Значение pH раствора устанавливали путем добавления одной десятой объема 100 мМ бората натрия с pH 10,7. После инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре реакцию прекращали путем добавления 1 М глицина до окончательной концентрации глицина 20 мМ. Для достижения окончательного значения pH 5,0-6,0 добавляли одну двадцатую 1 М ацетата натрия с pH 4,0. Протеиновый раствор разбавляли четырехкратным буфером, содержащим 40 мМ ацетата аммония с pH 4,5.
Очистка. Разбавленную ПЭГилированную смесь загружали в 333-миллилитровую карбоксиметилцеллюлозную колонку, уравновешенную 40 мМ ацетатом аммония с pH 4,5, при скорости потока 19 мл/мин. ПЭГилированный интерферон элюировали с помощью 0-250 мМ градиента NaCl по отношению к 8 объемам колонки. Фракции, содержащие ПЭГ-ИФН, объединяли в пул на основании результатов электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия. Окончательный пул содержал 291 мг при концентрации 0,831 мг/мл. Объединенный в пул материал концентрировали до 3,96 мг/мл с помощью ультрафильтрационного устройства-камеры для перемешивания Amicon с использованием мембраны YM10 (порог мол.м. 10000).
Концентрированный материал (238 мг) загружали в 6,3-литровую гелевую фильтрационную колонку S-200, уравновешенную 40 мМ ацетатом аммония и 125 мМ NaCl. Скорость потока составляла 20 мл/мин. Фракции собирали и анализировали с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия. Пул, собранный с колонки S-200, содержал 480 мл при концентрации 0,48 мг/мл. Аликвотную часть пула колонки S-200 концентрировали до 8,7 мг/мл с использованием камеры для перемешивания Amicon. Этот материал использовали для получения композиций из примеров 4 и 5.
Пример 2. Раствор интерферона.
Ингредиент - Количество на мл
Интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (1-36)•106
Ацетат аммония, мг - 0,77
Хлорид натрия, мг - 7,21
Бензиловый спирт, мг - 10,0
Полисорбат 80, мг - 0,2
Уксусная кислота до pH 5±0,1 - q.s.
NaOH 0,1H до pH 5,0±0,1 - q.s.
Вода для инъекций, мл - До 1,0
Процедура получения. Композиции получали в асептических условиях на устройстве с ламинарным течением в 50-миллилитровых стерильных полипропиленовых пробирках с завинчивающимися колпачками. Эксципиенты растворяли в воде для инъекций, регулировали значение pH и растворы газировали азотом. Затем при осторожном перемешивании добавляли основной объем раствора интерферона, после чего при необходимости регулировали значение pH и доводили до конечного объема путем добавления воды для инъекций. Растворы фильтровали в стерильных условиях в чистой полипропиленовой пробирке с использованием фильтра с размером пор 0,2 мкм, слабо связывающего протеин, и заливали в 2-миллилитровые ампулы из стекла типа I. Ампулы продували азотом и закрывали пробками из синтетического бутилкаучука, покрытых инертной пленкой из фторполиэтилена.
Пример 3. Раствор интерферона.
Ингредиент - Количество на мл
Интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (1-36)•106
Ацетат аммония, мг - 0,77
Глицерин, мг - 20,0
Бензиловый спирт, мг - 10,0
Полисорбат 80, мг - 0,2
Уксусная кислота до pH 5,0±0,1 - q.s.
NaOH 0,1 H до pH 5,0±0,1 - q.s.
Вода для инъекций, мл - До 1,0
Процедура получения: аналогично примеру 2.
Пример 4. Раствор интерферона
Ингредиент - Количество на мл
ПЭГ-интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (1-18)•106
Ацетат аммония, мг - 1,0
Хлорид натрия, мг - 5,0
Бензиловый спирт, мг - 10,0
Полисорбат 80, мг - 0,05
Уксусная кислота до pH 5,0±0,1 - q.s.
NaOH 0,1H до pH 5,0±0,1 - q.s.
Вода для инъекций, мл - До 1,0
Процедура получения: аналогично примеру 2.
Пример 5. Раствор интерферона
Ингредиент - Количество на мл
ПЭГ-интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (1-18)•106
Ацетат аммония, мг - 1,0
Хлорид натрия, мг - 3,0
Маннит, мг - 30,0
Бензиловый спирт, мг - 10,0
Полисорбат 80, мг - 0,05
Уксусная кислота до pH 5,0±0,1 - q.s.
NaOH 0,1H до pH 5,0±0,1 - q.s.
Вода для инъекций, мл - До 1,0
Процедура получения: аналогично примеру 2.
Для проведения сравнения растворы интерферона-альфа-2а из примера 2, содержащие 3•106 межд. ед. ИФН-альфа-2а (A/З), 6•106 межд.ед. ИФН-альфа-2а (A/6), 9•106 межд. ед. ИФН-альфа-2а (A/9), 18•106 межд.ед. ИФН-альфа-2а (A/18) и 36•106 межд.ед. ИФН-альфа-2а (A/36) и соответствующие растворы без бензилового спирта (B/3-36) готовили в соответствии с процедурой получения, приведенной в примере 2, и хранили в темноте при 5,25 и 35oC. Содержание интерферона-альфа-2а в ампулах определяли после трехмесячного хранения. Образцы фильтровали через фильтр с размером пор 0,45 мкм и анализировали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с обращенной фазой для определения сохранившегося основного компонента интерферона-альфа-2а. Метод ЖХВР имеет стандартное отклонение приблизительно 5%. Результаты опытов по исследованию хранения приведены в табл. 1.
Лучшая стабильность при хранении раствора A очевидна, прежде всего при повышенной температуре хранения.
Аналогичным образом получали раствор ПЭГилированного ИФН из примера 4, содержащий 3•106 межд.ед. ПЭГилированного интерферона-альфа-2а (C/3) и соответствующий раствор без бензилового спирта (D/3) и хранили в течение 24 мес. при 5 и 25oC. Результаты опытов по исследованию хранения приведены в табл. 2.
Эти опыты также подтверждают лучшую стабильность при хранении растворов, полученных с добавлением бензилового спирта.
Пример 6. Как указывалось выше, растворы интерферона без HSA известны из международной заявки WO 89/04177 и японского патента 61-277633, EP 440100. Стабильность растворов, полученных в соответствии с изобретением, сравнивали со стабильностью растворов интерферона-альфа-2а, полученных по аналогии с этими известными растворами. Готовили растворы следующего состава:
Раствор X
Интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (3-36)•106
Ацетат аммония, мг - 0,77
Хлорид натрия, мг - 8,77
Полисорбат 80, мг - 0,3
Уксусная кислота до pH 5,0±0,1 - q.s.
NaOH 0,1H до pH 5,0±0,1 - q.s.
Вода для инъекций, мл - До 1,0
Раствор Y
Интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (3-36)•106
Янтарная кислота, мг - 0,27
Двунатриевая соль янтарной кислоты, мг - 0,73
D-маннит, мг - 40,0
Полисорбат 80, мг - 0,1
HCl 0,1H до pH 5,0±0,1 - q.s.
NaOH 0,1H до pH 5,0±0,1 - q.s.
Вода для инъекций, мл - До 1,0
Растворы X и Y соответствуют растворам, описанным в вышеуказанных документах, однако вместо интерферона-бета или интерферона-гамма использовали 3, 6, 9, 18 и 36•106 межд.ед. интерферона-альфа-2а. В нижеприведенной табл. 3 представлены результаты, полученные после 3 мес. хранения при различных температурах.
Из данных табл. 3 видно, что при применении технологии, описанной в вышеуказанных документах, не может быть достигнута приемлемая стабильность при хранении интерферона-альфа-2а.

Claims (3)

1. Водный раствор интерферона, содержащий интерферон-альфа, буфер, бензиловый спирт, отличающийся тем, что он дополнительно содержит неионогенный детергент и буфер для установления pH 4,5 - 5,5 при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
Интерферон-альфа, межд. ед. - 106 - 108
Неионогенный детергент, мг - 0,01 - 0,5
Буфер для установления pH 4,5 - 5,5, ммоль - 10 - 15
Бензиловый спирт, мг - 8 - 20
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит вещество, придающее изотомичность раствору.
3. Раствор по п.2, отличающийся тем, что в качестве интерферона он содержит интерферон-альфа-2а или ПЭГ-интерферон-альфа-2а, а в качестве неионогенного детергента - полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, в качестве буфера - ацетат аммония или лактат натрия, а в качестве вещества, придающего изотоничность раствору - вещество, выбранное из группы хлорид натрия, маннит, глицерин, аргинин, лизин, гистидин, метионин, этаноламин.
4. Раствор по п.2, отличающийся тем, что в качестве интерферона он содержит интерферон-альфа-2а, а в качестве вещества, придающего изотоничность раствору, - хлорид натрия при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
Интерферон-альфа-2а, межд. ед. - (1 - 36) • 106
Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, мг - 0,2
Ацетат аммония или лактат натрия, ммоль - 10
Бензиловый спирт, мг - 10
Хлорид натрия - В количестве достаточном для придания изотоничности раствору
5. Раствор по п.2, отличающийся тем, что в качестве интерферона он содержит ПЭГ-интерферон-альфа-2а, в качестве буфера-ацетат аммония, а в качестве вещества, придающего изотоничность раствору, - хлорид натрия или маннит при следующем соотношении компонентов на 1 мл:
ПЭГ-интерферон-альфа-2а, межд.ед. - (1 - 36) • 106
Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, мг - 0,05
Ацетат аммония, ммоль - 13
Бензиловый спирт, мг - 10
Хлорид натрия или маннит - В количестве, достаточном для придания изотоничности раствору
6. Раствор по пп.1 - 5, отличающийся тем, что имеет pH 4,9 - 5,1.
RU96107889A 1995-04-06 1996-04-05 Водный раствор интерферона RU2113845C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95105166 1995-04-06
EP95105166.3 1995-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2113845C1 true RU2113845C1 (ru) 1998-06-27
RU96107889A RU96107889A (ru) 1998-07-10

Family

ID=8219166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96107889A RU2113845C1 (ru) 1995-04-06 1996-04-05 Водный раствор интерферона

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5762923A (ru)
EP (1) EP0736303B1 (ru)
JP (1) JP2758154B2 (ru)
KR (1) KR100212346B1 (ru)
CN (1) CN1066065C (ru)
AR (1) AR002932A1 (ru)
AT (1) ATE183650T1 (ru)
AU (1) AU685356B2 (ru)
BR (1) BR9601276A (ru)
CA (1) CA2172664C (ru)
CO (1) CO4750807A1 (ru)
CY (1) CY2194B1 (ru)
CZ (1) CZ287626B6 (ru)
DE (1) DE69603894T2 (ru)
DK (1) DK0736303T3 (ru)
ES (1) ES2136910T3 (ru)
GR (1) GR3031775T3 (ru)
HK (1) HK1012232A1 (ru)
HU (1) HU227643B1 (ru)
IL (1) IL117752A (ru)
MA (1) MA23838A1 (ru)
MY (1) MY113594A (ru)
NO (1) NO316801B1 (ru)
NZ (1) NZ286300A (ru)
PE (1) PE38897A1 (ru)
PL (1) PL183873B1 (ru)
RU (1) RU2113845C1 (ru)
SA (1) SA96160728B1 (ru)
SG (1) SG52806A1 (ru)
TR (1) TR199600287A2 (ru)
TW (1) TW426523B (ru)
ZA (1) ZA962553B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012011836A1 (en) * 2010-07-20 2012-01-26 Closed Joint Stock Company "Biocad" The new stable polyethylene glycol conjugate of interferon alpha, represented by one positional isomer
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
HU224222B1 (hu) * 1996-12-24 2005-06-28 Biogen Inc. Stabil folyékony interferon-készítményformák és eljárás interferon stabilizálására
IL138221A0 (en) * 1998-03-26 2001-10-31 Schering Corp Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP1069912B1 (en) * 1998-04-03 2007-07-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Injectable igf-formulations containing succinate as buffering agent
EP1213029A1 (en) 1998-05-15 2002-06-12 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
CA2334267C (en) * 1998-06-08 2009-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
JP4719357B2 (ja) † 1998-07-23 2011-07-06 アレス トレイディング ソシエテ アノニム Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法
US6783965B1 (en) * 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
CA2728907C (en) 1998-08-06 2015-11-24 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
EP1140142A2 (en) * 1998-12-22 2001-10-10 Schering Corporation Treatment of hepatitis c virus infections with interleukin-10
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
TWI292320B (en) 1999-04-08 2008-01-11 Schering Corp Melanoma therapy
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
ES2484966T3 (es) 2000-04-12 2014-08-12 Novozymes Biopharma Dk A/S Proteínas de fusión de albúmina
US7208167B2 (en) * 2000-08-07 2007-04-24 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy
CA2428144C (en) 2000-11-07 2012-01-10 Chiron Corporation Compositions of interferon-beta stabilized with highly purified mannitol
US8551469B2 (en) 2001-02-28 2013-10-08 Superlab Far East Limited Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
JP2002265383A (ja) * 2001-03-14 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp インターフェロンα注射用液状製剤
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
WO2003060071A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
CN100411683C (zh) 2002-05-21 2008-08-20 阿斯比奥制药株式会社 含有生长素释放肽的药物组合物
RS57872B1 (sr) 2003-04-02 2018-12-31 Ares Trading Sa Tečne farmaceutske formulacije fsh i lh zajedno sa nejonskim surfaktantom
TWI272948B (en) * 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
AR044302A1 (es) * 2003-05-13 2005-09-07 Ares Trading Sa Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos
US7740884B2 (en) 2003-06-20 2010-06-22 Ares Trading S.A. Freeze-dried FSH/LH formulations
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
AR045258A1 (es) * 2003-08-21 2005-10-19 Altana Pharma Ag Un producto farmaceutico para inyeccion
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
US8778880B2 (en) 2004-02-02 2014-07-15 Ambrx, Inc. Human growth hormone modified at position 35
NZ550926A (en) 2004-05-17 2010-01-29 Ares Trading Sa Hydrogel interferon formulations
UA93349C2 (ru) 2004-06-01 2011-02-10 Эйрэс Трейдинг C.A. Способ стабилизации мономерного белка интерферона
CN1993139B (zh) 2004-06-01 2011-02-16 阿雷斯贸易股份有限公司 稳定的干扰素液体制剂
BRPI0513332A (pt) 2004-08-12 2008-05-06 Schering Corp formulação de interferon peguilado estável
WO2006022301A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. 生理活性ペプチド液状製剤
LT3321359T (lt) 2005-04-11 2021-05-10 Horizon Pharma Rheumatology Llc Urato oksidazės variantinės formos ir jų panaudojimas
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
AU2006295340B2 (en) * 2005-08-05 2010-11-11 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
CU23432B6 (es) 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
WO2008026044A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of bupropion
KR20090100461A (ko) 2007-01-16 2009-09-23 아보트 러보러터리즈 건선의 치료방법
WO2008145323A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2196475B1 (en) * 2007-09-04 2012-06-06 Biosteed Gene Expression Tech. CO., LTD. INTERFERON ALPHA 2a MODIFIED BY POLYETHYLENE GLYCOL, ITS SYNTHESIS PROCESS AND APPLICATION
US8597635B2 (en) * 2007-09-04 2013-12-03 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Interferon alpha-2B modified by polyethylene glycol and methods of preparation thereof
JP2011500086A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
EP2234645B1 (en) 2007-12-20 2012-05-02 Merck Serono S.A. Peg-interferon-beta formulations
BRPI0915093A2 (pt) 2008-06-13 2015-10-27 Proyecto Biomedicina Cima Sl conjugados para a administração de compostos biologicamente ativos
US20110195912A1 (en) * 2008-09-17 2011-08-11 Nektar Therapeutics Oligomer-Protease Inhibitor Conjugates
JP2012531596A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 サヴィエント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｅｇ化ウリカーゼ療法における血清尿酸をモニタリングすることにより注入反応の危険性および抗体媒介性効果消失を予測するための方法およびキット
CN102101886A (zh) 2009-12-18 2011-06-22 四川辉阳生命工程股份有限公司 构象改变的重组干扰素晶体、其三维结构及应用
KR101303388B1 (ko) 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
CN102526758B (zh) * 2012-02-23 2013-02-13 北京三元基因工程有限公司 一种聚乙二醇化干扰素稳定的水溶液
TW201427681A (zh) 2013-01-07 2014-07-16 Superlab Far East Ltd 用空間構象改變的重組干擾素治療腫瘤的方法
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
JP6445169B2 (ja) * 2014-09-23 2018-12-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
WO1990005535A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon preparation for nasal administration
JPH0651642B2 (ja) * 1988-11-14 1994-07-06 大塚製薬株式会社 インターフェロン経鼻投与用製剤
CA2033714A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Alberto Ferro Pharmaceutical preparations
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
IL109350A (en) * 1993-05-12 2001-01-28 Genentech Inc Stable liquid preparations of gamma interferon

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WO 89/04177 A1 (Venehte ch INC) 1989, A 61 K 45/02. 4. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012011836A1 (en) * 2010-07-20 2012-01-26 Closed Joint Stock Company "Biocad" The new stable polyethylene glycol conjugate of interferon alpha, represented by one positional isomer
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Also Published As

Publication number Publication date
ZA962553B (en) 1996-10-07
HUP9600857A2 (en) 1997-08-28
PL183873B1 (pl) 2002-07-31
BR9601276A (pt) 1998-01-13
HU227643B1 (en) 2011-10-28
SA96160728B1 (ar) 2005-05-04
NO961322D0 (no) 1996-04-01
GR3031775T3 (en) 2000-02-29
JP2758154B2 (ja) 1998-05-28
AR002932A1 (es) 1998-05-27
PL313655A1 (en) 1996-10-14
MY113594A (en) 2002-04-30
SG52806A1 (en) 1998-09-28
ATE183650T1 (de) 1999-09-15
KR100212346B1 (ko) 1999-08-02
IL117752A0 (en) 1996-08-04
ES2136910T3 (es) 1999-12-01
CA2172664C (en) 2000-10-03
MA23838A1 (fr) 1996-12-31
CZ287626B6 (en) 2001-01-17
JPH08283176A (ja) 1996-10-29
US5762923A (en) 1998-06-09
CN1066065C (zh) 2001-05-23
AU685356B2 (en) 1998-01-15
CN1141808A (zh) 1997-02-05
AU5044696A (en) 1996-10-17
EP0736303B1 (en) 1999-08-25
CZ99496A3 (en) 1996-10-16
EP0736303A2 (en) 1996-10-09
KR960037063A (ko) 1996-11-19
TR199600287A2 (tr) 1997-03-21
IL117752A (en) 2000-11-21
NO316801B1 (no) 2004-05-18
HK1012232A1 (en) 1999-07-30
NO961322L (no) 1996-10-07
DE69603894T2 (de) 2000-04-20
DE69603894D1 (de) 1999-09-30
EP0736303A3 (en) 1997-02-26
CY2194B1 (en) 2002-11-08
DK0736303T3 (da) 2000-01-10
CO4750807A1 (es) 1999-03-31
TW426523B (en) 2001-03-21
CA2172664A1 (en) 1996-10-07
PE38897A1 (es) 1997-10-04
HUP9600857A3 (en) 1998-01-28
HU9600857D0 (en) 1996-05-28
NZ286300A (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2113845C1 (ru) Водный раствор интерферона
AU708337B2 (en) Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5981485A (en) Human growth hormone aqueous formulation
US7169754B2 (en) Erythropoietin composition
JP5364374B2 (ja) ｈＦＳＨ水性製剤
US5919443A (en) Stable lyophilized pharmaceutical preparations of G-CSF
ES2418833T3 (es) Formulaciones líquidas de interferón estabilizadas
JP2007045841A (ja) ヒト成長ホルモン水性製剤
NZ259333A (en) Pharmaceutical preparations; stable aqueous preparations of g-gsf containing at least one selected buffer
JP2001519770A (ja) 安定な液体インターフェロン処方物
CA2532475A1 (en) Formulation for a protein pharmaceutical without added human serum albumin (hsa)
JP2011225599A (ja) Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤
KR20040074099A (ko) Ｅｇｆ 수용체에 대한 항체를 함유하는 동결건조된 제제
AU2013336206A1 (en) Stable pharmaceutical composition of peginterferon alpha-2b
KR100560697B1 (ko) 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
HU224613B1 (hu) Hibrid alfa-interferon stabil vizes oldata
JP2008050320A (ja) インターフェロン−β含有医薬組成物
CA2025315C (en) Protein-containing aqueous solutions
WO2024120458A1 (zh) TACI-Fc融合蛋白液体药物制剂
JPH05345728A (ja) 非グリコシル化還元型組換えヒトｉｌ２の安定化医薬組成物及びその製造方法
JP2017528526A (ja) α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤
RU2362581C2 (ru) Состав раствора эритропоэтина
JP2021161101A (ja) 安定な抗ヒトｐｄ−１抗体製剤
US6207151B1 (en) Aqueous solution of t-PA
KR19990085129A (ko) 안정한 α-인터페론 용액 제제