PL183873B1 - Wodny roztwór interferonu - Google Patents

Wodny roztwór interferonu

Info

Publication number
PL183873B1
PL183873B1 PL96313655A PL31365596A PL183873B1 PL 183873 B1 PL183873 B1 PL 183873B1 PL 96313655 A PL96313655 A PL 96313655A PL 31365596 A PL31365596 A PL 31365596A PL 183873 B1 PL183873 B1 PL 183873B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
interferon
alpha
benzyl alcohol
solution
solutions
Prior art date
Application number
PL96313655A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313655A1 (en
Inventor
Günter Gross
Terzo Sabino Del
Saran K. Kumar
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL313655A1 publication Critical patent/PL313655A1/xx
Publication of PL183873B1 publication Critical patent/PL183873B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

1. Wodny roztwór interferonu zawierajacy: (a) niejonowy detergent; (b) alkohol benzylowy, i, ewentualnie, (c) srodek do regulowania izotonicznosci, znamienny tym, ze ponadto zawiera (d) interferon-alfa; (e) bufor do regulowania wartosci pH w zakresie 4,5-5,5; PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest wodny roztwór interferonu-alfa, który nadaje się do podawania pozajelitowego. Wytwarzanie roztworów interferonu wiąże się z wieloma problemami, które spowodowane są wrażliwością składnika aktywnego na wpływ czynników fizycznych i chemicznych i w związku z tym nie mogą być zadowalająco rozwiązane. Jak inne białka, interferon w roztworach wodnych ulega mechanizmom degradacji chemicznej, takim jak proteoliza, utlenianie, wymiana disulfidowa, oligomeryzacja, deamidowanie i beta-eliminacja, oraz mechanizmom fizycznym, takim jak agregacja, wytrącanie i adsorpcja. Tak więc, roztwory interferonu zawierają substancje pomocnicze, które mają przeciwdziałać takim skutkom. Przykładowo, w handlowych preparatach jako stabilizator stosowana jest albumina surowicy ludzkiej (HSA), co jednakże jest problematyczne ze względu na niebezpieczeństwo zanieczyszczeń wirusami i tworzenie się agregatów, które z kolei spowodować mogą wytwarzanie przeciwciał. Opis EP 284249 przedstawia liofilizowane kompozycje interferonu, które mogą
183 873 zawierać środek stabilizujący. Tak więc, proponowano już roztwory interferonów, w których unikano stosowania HSA i które zawierają inne substancje pomocnicze, między innymi, niejonowe detergenty (patrz międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 89/04177 i publikacja patentu japońskiego nr 61-277633). Jako wiadomo, dla stabilności roztworów interferonu ważne jest utrzymanie konkretnych wartości pH. Przykładowo, w zgłoszeniu patentowym WO 89/04177 podano pH w zakresie 4,0-6,0. Ponadto, jak w przypadku innych roztworów do wstrzyknięć, wymagane mogą być dalsze substancje pomocnicze, np. środki do regulowania izotoniczności roztworu i środki konserwujące.
Szczególnie ważna jest stabilność preparatów interferonu i zagwarantowanie stałego stężenia składnika aktywnego, ponieważ interferon jest wysoce aktywny i w kompozycjach farmaceutycznych występuje w minimalnych stężeniach. Stwierdzono, że w celu zapewnienia optymalnych właściwości użytkowych substancje pomocnicze w roztworze interferonu muszą być starannie dobrane spośród wielu potencjalnie odpowiednich środków i muszą być ze sobą zharmonizowane. Przykładowo, adsorpcja interferonu-alfa-2a na powierzchniach szklanych jest maksymalna przy pH 5-6, tak więc takie pH wydaje się być niezadowalające. Z drugiej strony, reakcje kowalencyjnej degradacji zachodzą przy minimalnej wartości tego pH. Dostępne w handlu stabilizowane HSA roztwory mają pH 7. Własności użytkowe roztworów interferonu są w niemożliwy do przewidzenia sposób uwarunkowane wieloma niezależnymi od siebie czynnikami.
Stwierdzono obecnie, że pozbawione HSA wodne roztwory interferonu-alfa, zawierające (a) interferon-alfa;
(b) niejonowy detergent;
(c) bufor do regulowania wartości pH w zakresie 4,5-5,5;
(d) alkohol benzylowy, i, ewentualnie, (e) środek do regulowania izotoniczności wykazuje optymalne własności użytkowe, tj. stabilność przy przechowywaniu i biodostępność całej ilości składnika aktywnego.
Do zastosowania w niniejszym wynalazku użyć można każdego interferonu-alfa, jak np. ujawniony w patencie europejskim Nr 43980 (opisany tu jako leukocytowy interferon-A dorosłego człowieka; patrz także J. Pharm, Biomed. Analysis, Vol. 7, Nr 2, 233-238 (1989)).
Interferon-alfa stosowany według wynalazku może być skoniugowany z polimerem, takim jak glikol polialkilenowy (podstawiony lub niepodstawiony), na przykład glikol polietylenowy, z wytworzeniem PEG-interferon-alfa. Koniugację przeprowadzić można za pomocą różnych znanych w technice łączników, a szczególnie takich, jak ujawnione w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-0510356 i A-0593868. Ciężar cząsteczkowy takiego polimeru, którym korzystnie jest glikol polietylenowy, może mieścić się w zakresie od 300 do 30 000 daltonów, a z interferonem-alfa można koniugować jeden lub więcej polimerów, korzystnie jeden do trzech.
Korzystny koniugat interferonu-alfa wytwarza się stosując interferon-alfa-2a.
Korzystnym do stosowania w obecnym wynalazku interferonem-alfa jest interferon-alfa-2a i skoniugowany z glikolem polietylenowym (PEG) interferon-alfa-2a. Korzystnie, roztwory według wynalazku zawierają 106 - 108, a zwłaszcza 1-36 x 106 jednostek międzynarodowych (IU) interferonu-alfa na ml.·
Przykładami niejonowych detergentów, które mogą być stosowane w kompozycjach według wynalazku, są środki o nazwie Polysorbate, takie jak np. Polysorbate 20 lub Polysorbate 80 (monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitu). Ilość detergentu w roztworach według wynalazku wynosi około 0,01-0,5 mg/ml, korzystnie 0,05 - 0,2 mg/ml. Korzystnymi substancjami buforowymi są octan amonu i mleczan sodu. Stężenie substancji buforowych korzystnie wynosi około 10-15 mmoli. Korzystnie wartość pH w roztworach interferonu według wynalazku wynosi 5,0 ±0,1. Zawartość alkoholu benzylowego w roztworach według wynalazku wynosi około 8-20 mg/ml, a zwłaszcza 10 mg/ml. Jako środki nadające izotoniczność bierze się zwłaszcza pod uwagę chlorek sodu, mannit, glicerynę i aminokwasy, szczególnie argininę, lizynę, histydynę i metioninę, jak również etanoloaminę. Korzystne są chlorek sodu i mannit. Wymagana do zapewnienia izotoniczności ilość tych substancji pomocniczych zależy od składu roztworu i może być określona przez specjalistę w tej dziedzinie techniki.
183 873
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
Przykład I
Wytwarzanie PEG-IFN alfa 2a
Koniugacja z PEG: IFN-alfa 2a poddano dwukrotnej dializie do 10 litrów buforu składającego się z 5 mM octanu sodu o pH 5,0, zawierającego 120 mM NaCl. Jeden gram substancji (7,26 mg/ml) koniugowano z PEG, stosując stały PEG i reagent SRU 110 - alfametylo-omega-[2-[[(3-metylo-2-pirydynyloksy)-karbonylo]amino]etoksy]poli(oksy-1,2-etanodiyl) w stosunku molowym 3:1. pH roztworu nastawiono dodając jedną dziesiątą objętości 100 mM boranu sodu o pH 10,7. Po 1 godzinie inkubacji w temperaturze pokojowej, reakcję przerwano dodatkiem 1 M glicyny do końcowego stężenia 20 mM glicyny. Dodano jedną dwudziestą objętości 1 M octanu sodu, pH 4,0, doprowadzając końcowe pH do wartości 5,0 - 6,0. Roztwór białka czterokrotnie rozcieńczono buforem zawierającym 40 mM octanu amonu o pH 4,5.
Oczyszczanie: Rozcieńczoną mieszaninę po sprzęganiu z PEG załadowano na 333 ml kolumnę CM-cellulose, zrównoważoną 40 mM octanem amonu o pH 4,5 przy szybkości przepływu 19 ml/min. Skoniugowany z PEG interferon eluowano gradientem 0-250 mM NaCl w ilości odpowiadającej 8 objętościom kolumny. Frakcje zawierające PEG-IFN zebrano, zgodnie z wynikami uzyskanymi w SDS-PAGE. Końcowy materiał zawierał 291 mg przy 0,831 mg/ml. Zebrany materiał zatężono do 3,96 mg/ml w urządzeniu do ultrafiltracji komórek z mieszaniem Amicon, stosując błonę YH10 (oddzielającą cząstki o ciężarze cząsteczkowym 10 000).
Stężony materiał (238 mg) załadowano na 6,3 1 kolumnę filtracyjną. z żelem S-200 zrównoważoną 40 mM octanem amonu i 125 mM NaCl. Szybkość przepływu wynosiła 20 ml/min. Zebrane frakcje analizowano za pomocą SDS-PAGE. Z kolumny S-200 zebrano 480 ml frakcji przy 0,48 mg/ml. Porcję z kolumny S-200 zatężono do 8,7 mg/ml, stosując aparat Amicon. Materiał stosowano do wytworzenia kompozycji według przykładów IV i V.
Przykład II.
Roztwór interferonu
Składnik Hośx na ml
Interferon-alfa-2a l-36x 1^6UJ
Octan amonu 0,77 mg
Chlorek sodu 7,2 6 mm;
Alkohol benzylowy 10,6 mg
Polysorbate 80 0,2 mg
Kwas octowy do pH w zakresie 5,0 ±0,1 q. s.
0,1 N NaOH do pH w zakresie 5,0 ± 0,1 q. s.
Woda do iniekcji do 1,0 ml
Sposób wytwarzania
Kompozycje wytwarzano w warunkach aseptycznych w warstwie przepływu laminarnego w 50 ml sterylnych probówkach polipropylenowych z gwintowaną nakrętką. Substancje pomocnicze rozpuszczono w wodzie do iniekcji, nastawiono pH do roztworów wprowadzano azot. Następnie, podczas łagodnego mieszania, dodano roztworu Interferonu, nastawiono pH, w razie potrzeby, i dopełniono do końcowej objętości dodatkiem wody do iniekcji. Roztwory w sterylnych warunkach przesączono do świeżych probówek z polipropylenu, stosując 0,2 (im filtr o niskiej zdolności wiążącej białko i napełniono nimi 2 ml fiolki szklane typu I. Fiolki przedmuchano azotem i zamknięto koreczkiem z kauczuku butylowego, laminowanym obojętną błoną z fluoropolietylenu.
Prz ykaad III
Roztwór Interferonu
Składnik Ilość na mli
1-36 χ 106 IU O,77 mg
Interferon-ałfa-2a Octan amonu
183 873
Gliceryna 20,0 mg
Alkohol benzylowy 10,0 mg
Polysorbate 80 0,2 mg
Kwas octowy do pH w zakresie 5,(0 ±0,1 <J.S.
0,1 N NaOH do pH w zakresie 5,0 ± 0,1 q .
Woda do iniekcji do 1,0 ml
Sposób wytwarzania: jak w przykładzie II
Przykład IV Roztwór Interferonu
Składnik Ilość na ml
Interferon-alfa-2a skoniugowany z PEG - --18x 0O6IU
Octan amonu 1,0 mg
Chlorek sodu 5,0 mg
Alkohol benzylowy 10,0 mg
Polysorbate 80 0,05 mg
Kwas octowy do pH w zakresie 5,0 ± 0,1 0,1 q. s.
NaOH do pH w zakresie 5,0 ± 0,1 q. s.
Woda do iniekcji do 1,0 ml
Sposób wytwarzania: jak w przykładzie II.
Przykład V Roztwór Interferonu
Składnik Dość na ml
Interferon-alfa-2a skoniugowany z PEG M8x 106UJ
Octan amonu 1,0 rng
Chlorek sodu 3,0 mg
Mannit 30,0 mg
Alkohol benzylowy 10,0 mg
Polysorbate 80 0,05 mg
Kwas octowy do pH w zakresie 5,0 ± 8,1 i. . 55.
0,1 N NaOH do pH w zakresie 5,0 ± 0,1 q. s.
Woda do iniekcji do I1O mi
Sposób wytwarzania: jak w przykładzie II.
Dla porównania, zgodnie ze sposobem podanym w przykładzie II, sporządzono roztwory interferonu-alfa-2a z przykładu II z 3 x 1(r IU IFN-alfa-2a (A/9), 18 x 106 IU IFN-alfa-2a (A/18) i 36 x 106 IU IFN-alfa-2a (A/36) i odpowiadające im roztwory bez alkoholu benzylowego (B/3-36) i przechowywano w ciemności w temperaturze 5, 25 i 35°C. Po 3 miesiącach przechowywania określono zawartość interferonu-alfa-2a w fiolkach. Próbki przesączono przez filtr 0,45 pM i badano na zawartość pozostającego głównego składnika - interferonualfa-2a metodą HPLC z odwróconymi fazami. Przyjęto standardowe odchylenie około 5%. Wyniki testu przechowywania przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Roztwór/x 106 IU IFN-alfa-2a na ml Zawartość głównego składnika, IFN-alfa-2a, w % po 3 miesiącach przechowywania w:
5°C 25°C 35°C
1 O z. 3 4
A/3 93,8 60,7 43,5
A/6 91,2 73,9 54,6
A/9 94,1 80,3 61,6
183 873 ciąg dalszy tabeli 1
1 A/18 2 3 4
94,1 84,3 69,0
A/36 91,9 88,5 71,7
B/3 81,0 41,0 8,2
B/6 88,9 55,1 8,5
B/9 89,1 63,3 25,8
B/18 92,2 62,8 26,8
B/36 95,2 72,8 41,2
Lepsza stabilność roztworu A po przechowywaniu jest, zwłaszcza widoczna przy przechowywaniu w podwyższonych temperaturach.
Analogicznie, sporządzono roztwory IFN skoniugowanego z PEG z przykładu IV z 3 x 106 IU skoniugowanego z PEG interferonu-alfa-2a (C/3) i odpowiadającego mu roztworu nie zawierającego alkoholu benzylowego (D/3) i przechowywano przez 24 miesiące w 5 i 25°C. Wyniki testu na przechowywanie przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Roztwór/x 106 IU PEG-IFN-alfa-2a na ml Zawartość głównego składnika skoniugowanego z PEG IFN-alfa-2a, w % po 24 miesiącach przechowywania w:
5°C 25°C
C/3 79,6 55,8
D/3 60,1 5,8
Z tych testów wynika również lepsza stabilność podczas przechowywania roztworów wytworzonych z dodatkiem alkoholu benzylowego.
Przykład VI
Jak wspomniano powyżej, nie zawierające HSA roztwory interferonu są znane z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 89-04177 i japońskiej publikacji patentowej 61277633. Porównywano stabilność roztworów według wynalazku ze stabilnością roztworów interferonu-alfa-2a, wytworzonych analogicznie do wymienionych znanych roztworów. Sporządzono roztwory o następującym składzie:
Roztwór X
Interferon-alfa-2a 3 - 36 x 106 IU
Octan amonu 0,77 mg
Chlorek sodu 0,3 mg 8,77 mg
Polysorbate 80 0,7 mg
Kwas octowy do pH w zakresie 5,0 ± 0,1 q . s.
0,1 N NaOH do pH w zakresie 5,0 ± 0,1 q . s.
Woda do iniekcji do 1,0 ml
Roztwór Y
Interferon-alfa-2a 3 - 36 χ 106 UJ
Kwas bursztynowy 0,27 mg
Bursztynian disodu 0/73 mg
D-Mannit 40,0 mg
Polysorbate 80 0/ mg
0,1 N HCl do pH w zakresie5,0± 0,6 q . s.
0,1 N NaOH do pH w zakresie5,0± OJ q. s.
Woda do iniekcji do 1,0 ml
183 873
Roztwory X i Y odpowiadają roztworom opisanym w powyższych patentach, ale zamiast interferonu-beta lub interferonu-gamma stosowano 3, 6, 9, 18 i 36 x 106 IU interferonualfa-2a. Wyniki otrzymane po 3 miesiącach przechowywania w różnych temperaturach zestawiono poniżej w tabeli 3.
Tabela 3
Roztwór/x 106 IU IFN-alfa-2a na ml Zawartość głównego składnika, IFN-alfa-2a, w % po 3 miesiącach przechowywania w:
5°C 25°C 35°C
X/3 72,5 13,7 0,0
X/6 72,8 3,1 0,0
X/9 83,7 42,6 1,7
X/18 86,5 50,5 2,6
X/36 88,0 54,1 4,5
Y/3 67,1 32,7 0,0
Y/6 80,0 53,5 0,0
Y/9 84,9 63,4 4,3
Y/18 89,0 59,5 13,7
Y/36 90,7 60,0 18,9
Jak widać z powyższych danych, gdy stosuje się technologię opisaną we wspomnianych wyżej dokumentach znanych w stanie techniki dotyczącym interferonu-alfa-2a, nie osiąga się zadowalającej stabilności przy przechowywaniu.
183 873
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Wodny roztwór interferonu zawierający:
    (a) niejonowy detergent;
    (b) alkohol benzylowy, i, ewentualnie, (c) środek do regulowania izotoniczności, znamienny tym, że ponadto zawiera (d) interferon-alfa;
    (e) bufor do regulowania wartości pH w zakresie 4,5-5,5;
    106- 108IU na ml; ilość niejonowego detergentu wynosi około 0,01 - 0,5 mg na ml; stężenie buforu wynosi około 10-15 mmoli; a ilość alkoholu benzylowego wynosi około 8-20 mg na ml.
  2. 3. Roztwór interferonu według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera:
    (a) interferon-alfa-2a lub interferon-alfa-2a skoniugowany z glikolem polietylenowym;
    (b) monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitu;
    (c) octan amonu lub mleczan sodu;
    (d) alkohol benzylowy; oraz (e) chlorek sodu, mannit, glicerynę, argininę, lizynę, histydynę, metioninę lub etanoloaminę.
  3. 4. Roztwór interferonu według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera, w 1 mililitrze:
    (a) 1-36 x 106 interferonu-alfa-2a;
    (b) 0,2 mg monooleinianu polioksyetyleno(20)sorbitu;
    (c) 10 mM octanu amonu lub mleczanu sodu;
    (d) 10 mg alkoholu benzylowego; oraz (e) chlorek sodu w ilości wystarczającej do zapewnienia izotoniczności roztworu.
  4. 5. Roztwór interferonu według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera, w 1 mililitrze:
    (a) 1-36 x 106 IU skoniugowanego z glikolem polietylenowym interferonu-alfa-2a;
    (b) 0,05 mg monooleinianu polioksyetyleno(20)sorbitu;
    (c) 13 mM octanu amonu;
    (d) 10 mg alkoholu benzylowego; oraz (e) chlorek sodu lub mannit w ilości, wystarczającej do zapewnienia izotoniczności roztworu.
  5. 6. Roztwór interferonu według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jego pH wynosi
    5,0 ±0,1.
PL96313655A 1995-04-06 1996-04-05 Wodny roztwór interferonu PL183873B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95105166 1995-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313655A1 PL313655A1 (en) 1996-10-14
PL183873B1 true PL183873B1 (pl) 2002-07-31

Family

ID=8219166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96313655A PL183873B1 (pl) 1995-04-06 1996-04-05 Wodny roztwór interferonu

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5762923A (pl)
EP (1) EP0736303B1 (pl)
JP (1) JP2758154B2 (pl)
KR (1) KR100212346B1 (pl)
CN (1) CN1066065C (pl)
AR (1) AR002932A1 (pl)
AT (1) ATE183650T1 (pl)
AU (1) AU685356B2 (pl)
BR (1) BR9601276A (pl)
CA (1) CA2172664C (pl)
CO (1) CO4750807A1 (pl)
CY (1) CY2194B1 (pl)
CZ (1) CZ287626B6 (pl)
DE (1) DE69603894T2 (pl)
DK (1) DK0736303T3 (pl)
ES (1) ES2136910T3 (pl)
GR (1) GR3031775T3 (pl)
HK (1) HK1012232A1 (pl)
HU (1) HU227643B1 (pl)
IL (1) IL117752A (pl)
MA (1) MA23838A1 (pl)
MY (1) MY113594A (pl)
NO (1) NO316801B1 (pl)
NZ (1) NZ286300A (pl)
PE (1) PE38897A1 (pl)
PL (1) PL183873B1 (pl)
RU (1) RU2113845C1 (pl)
SA (1) SA96160728B1 (pl)
SG (1) SG52806A1 (pl)
TR (1) TR199600287A2 (pl)
TW (1) TW426523B (pl)
ZA (1) ZA962553B (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
HU224222B1 (hu) * 1996-12-24 2005-06-28 Biogen Inc. Stabil folyékony interferon-készítményformák és eljárás interferon stabilizálására
IL138221A0 (en) * 1998-03-26 2001-10-31 Schering Corp Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP1069912B1 (en) * 1998-04-03 2007-07-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Injectable igf-formulations containing succinate as buffering agent
EP1213029A1 (en) 1998-05-15 2002-06-12 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
CA2334267C (en) * 1998-06-08 2009-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
JP4719357B2 (ja) † 1998-07-23 2011-07-06 アレス トレイディング ソシエテ アノニム Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法
US6783965B1 (en) * 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
CA2728907C (en) 1998-08-06 2015-11-24 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
EP1140142A2 (en) * 1998-12-22 2001-10-10 Schering Corporation Treatment of hepatitis c virus infections with interleukin-10
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
TWI292320B (en) 1999-04-08 2008-01-11 Schering Corp Melanoma therapy
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
ES2484966T3 (es) 2000-04-12 2014-08-12 Novozymes Biopharma Dk A/S Proteínas de fusión de albúmina
US7208167B2 (en) * 2000-08-07 2007-04-24 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy
CA2428144C (en) 2000-11-07 2012-01-10 Chiron Corporation Compositions of interferon-beta stabilized with highly purified mannitol
US8551469B2 (en) 2001-02-28 2013-10-08 Superlab Far East Limited Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
JP2002265383A (ja) * 2001-03-14 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp インターフェロンα注射用液状製剤
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
WO2003060071A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
CN100411683C (zh) 2002-05-21 2008-08-20 阿斯比奥制药株式会社 含有生长素释放肽的药物组合物
RS57872B1 (sr) 2003-04-02 2018-12-31 Ares Trading Sa Tečne farmaceutske formulacije fsh i lh zajedno sa nejonskim surfaktantom
TWI272948B (en) * 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
AR044302A1 (es) * 2003-05-13 2005-09-07 Ares Trading Sa Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos
US7740884B2 (en) 2003-06-20 2010-06-22 Ares Trading S.A. Freeze-dried FSH/LH formulations
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
AR045258A1 (es) * 2003-08-21 2005-10-19 Altana Pharma Ag Un producto farmaceutico para inyeccion
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
US8778880B2 (en) 2004-02-02 2014-07-15 Ambrx, Inc. Human growth hormone modified at position 35
NZ550926A (en) 2004-05-17 2010-01-29 Ares Trading Sa Hydrogel interferon formulations
UA93349C2 (ru) 2004-06-01 2011-02-10 Эйрэс Трейдинг C.A. Способ стабилизации мономерного белка интерферона
CN1993139B (zh) 2004-06-01 2011-02-16 阿雷斯贸易股份有限公司 稳定的干扰素液体制剂
BRPI0513332A (pt) 2004-08-12 2008-05-06 Schering Corp formulação de interferon peguilado estável
WO2006022301A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. 生理活性ペプチド液状製剤
LT3321359T (lt) 2005-04-11 2021-05-10 Horizon Pharma Rheumatology Llc Urato oksidazės variantinės formos ir jų panaudojimas
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
AU2006295340B2 (en) * 2005-08-05 2010-11-11 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
CU23432B6 (es) 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
WO2008026044A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of bupropion
KR20090100461A (ko) 2007-01-16 2009-09-23 아보트 러보러터리즈 건선의 치료방법
WO2008145323A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2196475B1 (en) * 2007-09-04 2012-06-06 Biosteed Gene Expression Tech. CO., LTD. INTERFERON ALPHA 2a MODIFIED BY POLYETHYLENE GLYCOL, ITS SYNTHESIS PROCESS AND APPLICATION
US8597635B2 (en) * 2007-09-04 2013-12-03 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Interferon alpha-2B modified by polyethylene glycol and methods of preparation thereof
JP2011500086A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法
EP2234645B1 (en) 2007-12-20 2012-05-02 Merck Serono S.A. Peg-interferon-beta formulations
BRPI0915093A2 (pt) 2008-06-13 2015-10-27 Proyecto Biomedicina Cima Sl conjugados para a administração de compostos biologicamente ativos
US20110195912A1 (en) * 2008-09-17 2011-08-11 Nektar Therapeutics Oligomer-Protease Inhibitor Conjugates
JP2012531596A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 サヴィエント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｅｇ化ウリカーゼ療法における血清尿酸をモニタリングすることにより注入反応の危険性および抗体媒介性効果消失を予測するための方法およびキット
CN102101886A (zh) 2009-12-18 2011-06-22 四川辉阳生命工程股份有限公司 构象改变的重组干扰素晶体、其三维结构及应用
RU2447083C1 (ru) * 2010-07-20 2012-04-10 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" НОВЫЙ ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫЙ ВЫСОКООЧИЩЕННЫЙ СТАБИЛЬНЫЙ КОНЪЮГАТ ИНТЕРФЕРОНА α С ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ, ПРЕДСТАВЛЕННЫЙ ОДНИМ ПОЗИЦИОННЫМ ИЗОМЕРОМ ПЭГ-NαH-ИФН, С УМЕНЬШЕННОЙ ИММУНОГЕННОСТЬЮ, С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, И ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
KR101303388B1 (ko) 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
CN102526758B (zh) * 2012-02-23 2013-02-13 北京三元基因工程有限公司 一种聚乙二醇化干扰素稳定的水溶液
TW201427681A (zh) 2013-01-07 2014-07-16 Superlab Far East Ltd 用空間構象改變的重組干擾素治療腫瘤的方法
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
JP6445169B2 (ja) * 2014-09-23 2018-12-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
WO1990005535A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon preparation for nasal administration
JPH0651642B2 (ja) * 1988-11-14 1994-07-06 大塚製薬株式会社 インターフェロン経鼻投与用製剤
CA2033714A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Alberto Ferro Pharmaceutical preparations
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
IL109350A (en) * 1993-05-12 2001-01-28 Genentech Inc Stable liquid preparations of gamma interferon

Also Published As

Publication number Publication date
ZA962553B (en) 1996-10-07
HUP9600857A2 (en) 1997-08-28
BR9601276A (pt) 1998-01-13
HU227643B1 (en) 2011-10-28
SA96160728B1 (ar) 2005-05-04
NO961322D0 (no) 1996-04-01
GR3031775T3 (en) 2000-02-29
JP2758154B2 (ja) 1998-05-28
AR002932A1 (es) 1998-05-27
PL313655A1 (en) 1996-10-14
MY113594A (en) 2002-04-30
SG52806A1 (en) 1998-09-28
ATE183650T1 (de) 1999-09-15
KR100212346B1 (ko) 1999-08-02
IL117752A0 (en) 1996-08-04
ES2136910T3 (es) 1999-12-01
CA2172664C (en) 2000-10-03
MA23838A1 (fr) 1996-12-31
CZ287626B6 (en) 2001-01-17
RU2113845C1 (ru) 1998-06-27
JPH08283176A (ja) 1996-10-29
US5762923A (en) 1998-06-09
CN1066065C (zh) 2001-05-23
AU685356B2 (en) 1998-01-15
CN1141808A (zh) 1997-02-05
AU5044696A (en) 1996-10-17
EP0736303B1 (en) 1999-08-25
CZ99496A3 (en) 1996-10-16
EP0736303A2 (en) 1996-10-09
KR960037063A (ko) 1996-11-19
TR199600287A2 (tr) 1997-03-21
IL117752A (en) 2000-11-21
NO316801B1 (no) 2004-05-18
HK1012232A1 (en) 1999-07-30
NO961322L (no) 1996-10-07
DE69603894T2 (de) 2000-04-20
DE69603894D1 (de) 1999-09-30
EP0736303A3 (en) 1997-02-26
CY2194B1 (en) 2002-11-08
DK0736303T3 (da) 2000-01-10
CO4750807A1 (es) 1999-03-31
TW426523B (en) 2001-03-21
CA2172664A1 (en) 1996-10-07
PE38897A1 (es) 1997-10-04
HUP9600857A3 (en) 1998-01-28
HU9600857D0 (en) 1996-05-28
NZ286300A (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183873B1 (pl) Wodny roztwór interferonu
US5981485A (en) Human growth hormone aqueous formulation
AU708337B2 (en) Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5763394A (en) Human growth hormone aqueous formulation
CA2139358C (en) Human growth hormone aqueous formulation
US20210393530A1 (en) VEGF Antagonist Formulations
CA2532475A1 (en) Formulation for a protein pharmaceutical without added human serum albumin (hsa)
AU2003244470B2 (en) Immunocytokine-containing lyophilized preparation
MX2015005230A (es) Composicion farmaceutica estable de peginterferon alfa-2b.
US6207151B1 (en) Aqueous solution of t-PA
MXPA97002578A (en) Alfa-interferonestable acu solution formulations