HU227643B1 - Interferon solution - Google Patents

Interferon solution Download PDF

Info

Publication number
HU227643B1
HU227643B1 HU9600857A HUP9600857A HU227643B1 HU 227643 B1 HU227643 B1 HU 227643B1 HU 9600857 A HU9600857 A HU 9600857A HU P9600857 A HUP9600857 A HU P9600857A HU 227643 B1 HU227643 B1 HU 227643B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
interferon
alpha
solution
solutions
benzyl
Prior art date
Application number
HU9600857A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Gross
Sabino Del Terzo
Saran Kandakuri Kumar
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9600857D0 publication Critical patent/HU9600857D0/hu
Publication of HUP9600857A2 publication Critical patent/HUP9600857A2/hu
Publication of HUP9600857A3 publication Critical patent/HUP9600857A3/hu
Publication of HU227643B1 publication Critical patent/HU227643B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Description

Találmányunk parenteráiis adagolásra alkalmas, vizes alfa-interferon oldatra vonatkozik. Az interferon-oldatok gyártása során számos probléma merül fel, amelyeket a hatóanyag fizikai és kémiai behatásokkal szemben mutatott érzékenysége okoz. Ezeket a problémákat mindezideig nem sikerült kielégítően megoldani. Az interferon vizes oldatban - a többi fehérjéhez hasonlóan - kémiai úton bomlik (pl. proteolízís, oxidáció, diszulfíd-csere, oügomerizáció, dezamidáiás és beta-hasitás) és fizikai mechanizmusok (pl, aggregáeíó. kiesapás és ?
fc# ** * <? x » K * * fc* X adszorpció) által is károsodik. Á fenti hatások kivédése céljából az interferon-oldatok adalékanyagokat tartalmaznak. Így pl. kereskedelmi készítményekben stabilizátorként humán szerűm albumint (HSA) alkalmaznak, amely azonban vírusos fertőzés és aggregátumok képződése miatt problémákat okoz; ezek antitest képződéshez vezethetnek. Fentiek-miatt HSA-mentes, más segédanyagokat tartalmazó Interferon-oldatokat javasoltak. E célra - többek között - nem-ionos defergenseket használnak [lásd Wö 89/04 177 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés és 6!-277633 sz. japán közrebocsátás! irat). Ismeretes továbbá, hogy az interferon-oldatok stabilitása szempontjából bizonyos pH-értékek fenntartása fontos. így pl. a WO 89/04177 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben 4,0-6,0 pH-tartományt említenek meg. Az interferon-oldatok továbbá - más injekciós oldatokhoz hasonlóan - további exdpienseket (pl. izotöniás oldat kialakításához szükséges anyagokat és tartósítószereket) tartalmazhatnak.
Az EP-A-284 249 sz. európai közrebocsátás! iratban nem-ionos felületaktív anyagokat, pnffereket és izotomzálő szereket tartalmazó lloíikzált alfa-interferon kompozíciók kerültek ismertetésre. A WO 94/26302 sz, nemzetközi közrebocsátást iratban 4,0-6,0 pH-érté.kü és nem-ionos felületaktív'anyagokat, pufiéreket, izotonízálő szereket és tartósítószerként benzií-alkoholt tartalmazó .vizes gamma-interferon oldatokat írtak le. Ez az irodalmi hely azonban nem tartalmaz a gamma-interferonnak alia-inferferonra való lecserélésére vonatkozó j avaslatot.
Minthogy az interferon rendkívül aktív anyag és a gyógyászati készítményekben minimális koncentrációban van jelen, az Interferon készítmények stabilitása és a hatóanyag állandó koncentrációjának biztosítása különösen jelentős. Az interferon-oldatok excipíenselt az optimális felhasználhatóság biztosítása céljából nagyszámú potenciálisan megfelelő anyagból gondosan ki kell választani; további követelmény, hogy az excíplensek egymással összetérhetök legyenek. így pl. az interferon-alfa-2a üvegfelüleieken pH~5«ó értéken adszorbeálódik a legnagyobb mértékben és ezért a fenti pH-érték elvileg kedvezőtlennek tűnik. Másrészről azonban a kovalens lebomlási reakciók ezen a pH~értéken játszódnak le a légkisebb mértékben. Á kereskedelmi forgalomban levő, HSA által stabilizált oldatok pH-értéke 7, Az. interferon oldatok felhasználhatóságát számos, egymással összefüggésben nem levő tényező előre nem Látható módon befolyásolja.
Azt találtuk, hogy (a) valamely alfa-interferont;
(b) valamely nem-ionos detergenst;
(c) a pH 4,5-5 értékre történő beállítására szolgáló valamely puffért;
(d) benzil-alköholt; és (e) kívánt esetben valamely izötomzálő szert tartalmazó vizes HSÁ-mentes alfa-interferon oldatok optimális felhasználhatósági tulajdonságokkal - azaz tároláskor mutatott stabilitással és deklarált mennyiségű hatóanyag biológiai érlékesüiésével-rendelkeznek.
A jelen találmány szempontjából bármely alfa-interferon felhasználható, így pl. a 43 980 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett alfa-interferon (az irodalmi belv szerint érett humán ieukodta interferon-A), lásd továbbá 1 Bharm. Biomed. Analysis Vök 7, No. 2,233-238 (1989).
A találmányunk során alkalmazott alfa-interferon polimerekhez konjugálhatő. Polimerként helyettesített vagy heiyettesitetlen polialkhénglikolok (pl. polietí lénglikol) alkalmazhatók; utóbbi PEG-alfá-interferont képez. A konjugálás az irodalomból Ismert különböző linkerek segítségével végezhető el, ph az EPÁ-05TÖ35Ő és A-O593868 sz. európai közrebocsájtósi iratban ismertetett linkerekkel, A polimer - előnyösen poiietilénglikol - molekulatömege 30Ö-30ÖÖÖ dalion és az alfa-interferonhoz egy vagy több - előnyösen 1-3 - polimer konjugálódhat. Előnyős alfa-interferon konjugátumok képezhetők interforon-alfo-2a felhasználásával.
Jelen találmányunk megvalósitása során alfa-interferonként előnyösen interferon-alfa-2a és pegilezett (PEG) interferon-a!fa-2a alkalmazható. A találmányunk szerinti oldatok előnyösen I9fi~l(l8, különösen előnyösen 1-36 χ 106, nem4 * *
Φ » «Φ « *
Λ «
999 9 «* * » »*·» *
Φ Φ *< Φ zetközí egység (NE) alfa-mterferont/ml tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti készítményekben detergensként pl. poliszorbátokát alkalmazhatunk [pl. Polysotbate .20 vagy Polysorbate 80, (polioxietÍlén/20/szorbitán-xnonooleát)]. A. találmányunk szerinti oldatokban a detergens mennyisége kb. 0,04-0,5 mg/ml, előnyösen 0,05-0,2 aig/nit Pufféiként előnyösen ammőniunr-acetátot és nátrium-laktátet alkalmazhatunk. A puffér-nnyagok koncentrációja előnyösen kb. 10-15 millimól. A találmányunk szerinti interferon-oldatok pH-ját előnyösen 5,0 y 0,1 értékre állítjuk be. A találmányunk szerinti oldatokban a benzil-alkohol mennyisége kb. 3-20 mg/ml, előnyösen 10 mg/ml. ízoíontzáló szerként előnyösen náhium-klorid, marató, glicerin, anrinosav&k (különösen arginín, lizin, hisztidin és merionin), valamint etanol-amm jöhetnek tekintetbe. Előnyösen náhinm-kloridot vagy mamutot alkalmazhatunk. Az izotónia eléréséhez szükséges segédanyagok mennyisége az oldat összetételétől függ és ennek meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
í.
PEG-lFN-alfa~2a előállítása milezes
IFN-alfa 2a-t 10 liter púderrel szemben kétszer dializáhmk.; a puffer 5 mM nátrinm-acetátböl áll (pH 5,0) és 120 mM nátrium-ki őri dót tartalmaz. 1 g anyagot (7,26 mg/ml) PEG-ilezünk, a szilárd PEG-reagenst 3.1 moláris arányban alkalmazva. Szilárd PEö-reagensként alfa-meti.l~omega-[2-{|(3-metil-2-piddinil~oxi)-karb<}nilj-ammo]~etoxil~poh-(oxi-l,2“etá.ndül)~t (SRU .110) alkalmazunk. Az. oldat pH-ját egyíized térfogat 1ÖÖ mM nátrium-borát hozzáadásával 10,7 értékre ál*♦ * ♦ * * * « « s * * « * » * » * * «»«« ««« * í# «
Htjuk be. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át inkubáljnk, majd a reakciót I M glicin hozzáadásával leállítjuk (végső koncentráció- 20 mM glicin). Az elegyhez egyhuszad térfogat 1 M uátriunr-acetátot (pH 4,0) adunk; a végső pH-érték 5,0-6,0. A fehérjeoldaíot 40 m.M ammónium-acetátból álló pofíérrei négyszeresre .hígítjuk (pH 4,5).
Tisztítás:
A hígított FEG-iíezett elegyet 19 mHperc átfolyási sebességgel 333 ml-es, 40 mM ammónium-acetáttal (pH 4,5) kiegyensúlyozott CM-celluióz oszlopra visszük fel Á PEG-ilezeíf interferont 0-250 mM náftiuur-klorid gradiens szerint eluáljuk (8 oszloptérfogat). A FEG-lFN-t tartalmazó· frakciókat SDS-PAGE vizsgálat eredményei alapján összegyűjtjük. Az összegyűjtött frakciók 291 mg FEG ÍFN-t tartalmaznak, 0,831 mg/ini koncentrációban. Az összegyűjtött eluátumokat Amicon keverős kamra ultraszűréssel YM1Ö (MW levágás 1ÖÖ0Ö) membrán felhasználásával 3,96 rng/hd értékre betöményítjük.
A koncentrált anyagot (238 mg) 40-mM ammónium-acetáttal és 125 mM nátrinm-kloriddal kiegyensúlyozott 6,3 literes S-2ÖÖ gél szűrőoszlopra visszük fel. Az átfolyási sebesség 20 ml/perc. A frakciókat Összegyűjtjük és SDS-PAGE vizsgálattal analizáljuk. Az S-20Ö oszlopról gyűjtött frakciók (480 ml) koncentrációja 0,48 rng/ml. Az S-200 oszlopról összegyűjtött frakció aliquot részét Amicon. keverős kantra felhasználásával 8,7 mg/ml értékre betöményítjük. A 4. és 5. példában leírt készítmények előállításához ezt a terméket használjuk fel.
φ φ ♦♦ interferon-oldat feterferon~alfa-2a
Ammönium-acetát
Polysorbate 80
Ecetsav ad pH 5,0 ± 0, 1
Náfritnn-hídroxíd 0,1 p ad pH 5,0 η 0,1 Injekciós célokra alkalmas víz
Mennyiségül
1-36 x KÉNE
0:,77 mg
7,21 mg
10,0 mg •
0,2 mg q.s.
q.s.
ad 1,0 ml
A készítményt aszeptikus körülmények között lamináris áramlás mellett, lecsavarharó kupakkal ellátóit 50 ml~es steril polipropilén csövekben állítjuk elő; Az exeiplenseket .injekciós célra alkalmas vízben oldjuk, a pH-t. beállít juk és az oldatot nitrogén alá helyezzük. Ezután az interferon törzs-oldatot enyhe keverés közben hozzáadjuk, majd a pH-t szükség esetén beállítjuk és az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a végső térfogatra feltöltjük. Az oldatot alacsony fehérjemegkőtésű 0,2 pm szűrő felhasználásával friss polipropilén csövekbe szűrjük és 2 ml-es 1 típusú ampullákba töltjük. Az ampullákat nitrogénnel átöblitj-iík és inért fluor-polietilén filmmel laminált butU-gumi dugóval lezárjuk.
* « > * X X « » » 0
3. „példa interferon-oldat
Komponens
Interferoiwdfa-2a
Annnórnum-aeeíát
Benzíí-alkohol
Folvsorbate 80
5.0 + 0,1 .. Nátrium-hidroxid 0J riad pH 5,0 t- Ö,1 «dós célokra alkalmas víz
A készítményt a 2. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Interferon-oldat
Komponens
PE G-ínterferon-aí fa- 2a
Ammónium-acetát
Natrium-klorid
Benzíl-alkohöl
Polvsorőate 80 •4 pH 5.0 +· ().. 1 xí Náírium-hidroxid 0,1 b ad pH 5,0 ± 0,1 Injekciós célokra alkalmas viz
Mennviség/ml 1-18 x ló6 NE 1,0 mg 5,0 mg
10,0 mg
0,05 mg q.s.
q.s.
LÖ ml
A készítményt a 2. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő *♦ «» »»» » **··' ί » » «φ φ
Interferon-oldat
Komponens Mennvisen/ml
FEG-jnterferon-aifa-2a i-n x 106 NE
Ammónium-acefát i,01 ng
Nátrium-klorid 3,0 ng
Mamiitól 30,01 mg
Benzil-alkohol Polysorhate 80 Fcetsav ad oll 5 0 -i- 0 1 , 10,0 0,05 0 s ng mg
V.
Náfotim-hidtoxid 0,1 p ad pl i 5.0 ±0,1 q.s.
Injekciós célokra alkalmas ví z ad 1,0 r ni
A készítményt a 2. pé dóban leírt módon állítjuk elő.
összehasonlítás céljai öl a 2. példa szerinti, 3x10° Ni 5 IFN-aÍía-2a~t (A/3j
óxIO* NE IFN-dfo-2a-t ÓVÓ ), 9x1 Öa NE ÍFN-a!fa~2a~t < A/9 ), Ι8%10δΝΕ IFN-al
fa-2a-t (A/18) és 36χ.10ύ NE IFN-alfa-2a~t (Á/36) tartalmazó míeríeron~alía~2a~
-oldatokat és megfelelő, azon bán benzd-alkoholt nem tárták nazó oldatokat
(B/3-36) készítünk, él a 2. pé Idában leírt módon. Az oldatok at sötétben 5 ®C,
25 °C és 3.5 ,5C hőmérsékletet 5 tároljuk. Az ampullák uuerfer on-alía- 2a tartalmát
3 hónapos tárolás, után megh atározzuk. A mintákat 0,45 p.m szűrön átszűrjük és
maradók főkomponens ínterű ;ron~a!fo~2a tartalmat fordított fázisú HPLC segít-
ségével megelemezzük.. A 111- foki módszer szórása kb. 5 k tárolási vizsgálat
eredményeit az I. táblázatban foglaljuk össze.
« «
X * * * fc
1. táblázat
Oldat, x 10 NE iFN-alfa-2a/ml Az IFN~alfá~2a főkomponens 3 hónapos tárolás után mennyisége 84-ban, 35 °C
5 °C 25 C
Am 93,8 60,7 43,5
A/6 91,2 7a o 54,6
A/9 94,1 80,3 61,6
AZ 18 94,1 84,5 69,0
A/36 91,9 88,5 71,1
B/3 81,0 41,0 8,2
B/ő 88,9 55,1 8,5
B/9 89,1 63,3 25,8
B/18 90 a ' **?'*-' 62,8 26,8
r\ /··* £>/JO 95,2 72,8 4L2
A fenti adatokból egyértelműen kitt mik, hogy az A- «oldat tároláskor sta-
υΐΐαΟν*. Különösen A fentiekkel anak ><UW iíVilivi bCMvivik 6g módon a 4. példa szerinti, 3xlí f NE negiiezett intet-
fcron~alfa-2a-t (C/3) tart ainiazó oldatot és azonos összetét elő, azonban benzil-al-
koholt nem tartalmazó o Idatot (D/3) készítünk el és az old: arákat 24 hónapon át
5 °C és 25 ÖC bőmér sékl eten tároljuk. A táj tolást vizsgálat: eredményeit a 2. tábla-
zatban tüntetőik fel.
* ♦ * * Χ· « Φ Φ φ
Φ Φ X « X « Φ φ φ » X
2. táblázat lat/x KriPEG NE IFN-:dfa-2a/mi
Á PEG-alfa~2a főkomponens mennyisége %-ban, 24 hónapos tárolás után
5;:C 25 cC
CG 79,6 55,8
D/3 60 J 5,8
A táblázat adatai egyértelműen bizonyítják, hogy a henzihalkohoí hozzáadásával készült találmányunk szerinti oldatok tárolás során jobb stabilitást mutatnak.
g...getda
Mint már korábban említettük, HSA-mentes interferon oldatok a WO 89-04177 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésből és a 61-277633 sz, japán kozreboesájtási iratból ismertek. A találmányunk szerinti oldatok stabilitását a fenti irodalmi helyeken leírt módon előállított i fásával hasonlítjuk össze. .Alábbi összetételű Xaato:
X-oidat
a-2a készítünk.
Mennyiség/ml 3-36 x lí)6 NE
Ammóninm-aoetát ö, 77mg
Nátrium-kloríd 8,7? mg
Pölysorbate 80 0,3 mg
Eeetsav ad pH 5,0 ± ÖJ s ? > q.s.
Náfrium-hidroxid 0,1 p ad pH 5,018,1. q,s.
Injekciós célokra alkalmas víz ad 1,0 ml * *
Π fc χ χ* » >
< «♦ +
Komponens Mennyisérfml
Intetfown~ak'a-2a Borostyánkosav 3-36 χ I06 NE 0/2? ntg
Dináirlmn-szukeinát 0/73 mg
D-manrnt 40,0 mg
Polysorbate 80 0, I mg
Sósav 0,1 h ad pH 5.0 t- 0,1 y- q.s.
Nátrium-hiároxid Ö, 1 fosd pH 5,0 y 0,1. q.s.
Injekciós célokra alkalmas viz ad 1.0 ml
Az X- és Y-oldat a fentemliíett irodalmi helyeken lent oldatoknak felel meg, azonban betá-interferon vagy gamma-interferon helyett 3, 6. 9, 18 és 36xlOfi NE Íníerferön-alía~2a-t alkalmaznak. A különböző hőmérsékleten 3 hónapon át végzett tárolás után kapott eredmény eket a 3. táblázatban foglaljuk
össze.
3. táblázat
OMat/x 1Ö6 NE IFN-alfá~2a/ml Az lFN~aItá~2a fők 3 hónapos tárolás u ontponens n ián mennyisége %-htm,
5 T 25 V 35 °C
X/3 72,5 13,7 0,0
X/6 72,8 3,1 0,0
XN 83,7 42,6 E7
X/18 8X5 50,5 2,6
X/36 88.0 54,1 4,5
X V
Φ ί* * Φ V
X Φ * * X X
ΧΦΦΦ X X « ** χ
¥73 67,1 32,7 0,0
Y/ó w 53,5 0,0
Y79 84,9 63,4 4,3
Y/18 89,0 59,5 13,7
Y/36 90,7 60,0 18,9
A fend eredményekből kitűnik, hogy az irodalomban leírt technológia alkalmazása esetén az interferon-altá-2a nem mutat elfogadható tárolási stabilitást.

Claims (6)

1. Vizes interferon-oldat, azzal jellemez v e, 1 (a) valamely alfe-interferont;
(b) valamely nem-ionos detergensf;
(c) a pH 4,5-5 értékre történő beállítására szolgáló valamely gy (d) benzil-alkobolt; és (e) kívánt esetben valamely izoíomzáló szert tat IdUndZv
2. Az 1, igénypont szerinti interferon oldat, azzal j e 11 e m sz ve, hogy lö6 - lö’* NE/rnl alfa-interferont és kb, 0,01-0,5 ing/ntl nem-ionos detergenst tartalmaz; a pnffer koneentrácíőja kb. 10-15 mmól; és a benzil-alkobol mennyisége kb. 8-20 mg/ml.
3. Az 1, vagy f. igénypont szerinti interferon-oldat, azzal j e 11 e m e z v e, hogy (a) ínferferon-aí£a~2a-t vagy PEG-interféron-alfs-2.a-í;
(b) potioxietdén(2ö)szorbítán-monooleátot;
(c) ammóninm-acetátoí vagy nátrium-laklátot;
(ti) benzil-alkobolt; és (e) nátrinm-kloridot, manniíot, glicerint, atginint, Hziuí, bisztídist, mettooiat vagy etanol-aminf tartalmaz.
4. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti interferon-oldat, azzal jellemezv e , bogy mi-énként (a) 1-36 x 1Ö6NE míerieron-aifa-2a-í;
(b) 0,2 mg políoxi:etilén{20>S2x>rbitán-monooleátot;
(c) 10 mM' ammónram-aeetátoi vagy náírinm-laktátot;
(d) 10 mg benzikalkohoít; és (e) izotoniás oldat kialakításához elegendő mennyiségű nátrimn-kloridot tartalmaz.
5, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti interferon-oldat, azzal j e 11 e m e z v e, hogy ml-enkéni (a) 1-3ÓNE P£G4nteneran~alía-2a~t;
(b) 0,03 mg p<dioxietílen(2ö)szoíbitátwnoh0oieátot;
(c) 13 mM ammónmm-aceiálol;
(d) 10 Híg benzil-alkoholt és (e) izotoniás oldat kialakításához elegendő mennyiségű nátrium-kioridoí vagy mamutot
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti interieron-oldat, azzal j e lem ez ve, hogy pH-értéke 5,0 χ θ· 1·
HU9600857A 1995-04-06 1996-04-03 Interferon solution HU227643B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95105166 1995-04-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9600857D0 HU9600857D0 (en) 1996-05-28
HUP9600857A2 HUP9600857A2 (en) 1997-08-28
HUP9600857A3 HUP9600857A3 (en) 1998-01-28
HU227643B1 true HU227643B1 (en) 2011-10-28

Family

ID=8219166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600857A HU227643B1 (en) 1995-04-06 1996-04-03 Interferon solution

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5762923A (hu)
EP (1) EP0736303B1 (hu)
JP (1) JP2758154B2 (hu)
KR (1) KR100212346B1 (hu)
CN (1) CN1066065C (hu)
AR (1) AR002932A1 (hu)
AT (1) ATE183650T1 (hu)
AU (1) AU685356B2 (hu)
BR (1) BR9601276A (hu)
CA (1) CA2172664C (hu)
CO (1) CO4750807A1 (hu)
CY (1) CY2194B1 (hu)
CZ (1) CZ287626B6 (hu)
DE (1) DE69603894T2 (hu)
DK (1) DK0736303T3 (hu)
ES (1) ES2136910T3 (hu)
GR (1) GR3031775T3 (hu)
HK (1) HK1012232A1 (hu)
HU (1) HU227643B1 (hu)
IL (1) IL117752A (hu)
MA (1) MA23838A1 (hu)
MY (1) MY113594A (hu)
NO (1) NO316801B1 (hu)
NZ (1) NZ286300A (hu)
PE (1) PE38897A1 (hu)
PL (1) PL183873B1 (hu)
RU (1) RU2113845C1 (hu)
SA (1) SA96160728B1 (hu)
SG (1) SG52806A1 (hu)
TR (1) TR199600287A2 (hu)
TW (1) TW426523B (hu)
ZA (1) ZA962553B (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
DE69729880T3 (de) * 1996-12-24 2012-05-10 Biogen Idec Ma Inc. Stabile flüssige interferon-zubereitungen
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
EP1066059B1 (en) * 1998-03-26 2005-06-15 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
AU3473999A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Chiron Corporation Injectable igf-formulations containing succinate as buffering agent
JP5281726B2 (ja) 1998-05-15 2013-09-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
TR200003635T2 (tr) * 1998-06-08 2001-04-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Peg-IFN-ALFA ve ribavirinin kronik hepatit C tedavisinde kullanılması.
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
JP4719357B2 (ja) † 1998-07-23 2011-07-06 アレス トレイディング ソシエテ アノニム Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
EP2158923B1 (en) 1998-08-06 2013-02-27 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
AU2158000A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Schering Corporation Treatment of hepatitis c virus infections with interleukin-10
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
BR0009646A (pt) 1999-04-08 2002-02-05 Schering Corp Terapia de melanoma
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
CA2405709A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7208167B2 (en) * 2000-08-07 2007-04-24 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy
WO2002038170A2 (en) 2000-11-07 2002-05-16 Chiron Corporation Stabilized inteferon compositions
US8551469B2 (en) 2001-02-28 2013-10-08 Superlab Far East Limited Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
JP2002265383A (ja) * 2001-03-14 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp インターフェロンα注射用液状製剤
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
CA2471363C (en) 2001-12-21 2014-02-11 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
JP5000848B2 (ja) 2002-05-21 2012-08-15 第一三共株式会社 グレリン含有医薬組成物
WO2004087213A1 (en) 2003-04-02 2004-10-14 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant
TWI272948B (en) * 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
AR044302A1 (es) * 2003-05-13 2005-09-07 Ares Trading Sa Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos
PT1638595E (pt) 2003-06-20 2013-04-26 Ares Trading Sa Fsh liofilizada / formulações de hl
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
AR045258A1 (es) * 2003-08-21 2005-10-19 Altana Pharma Ag Un producto farmaceutico para inyeccion
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
AU2005211385B2 (en) 2004-02-02 2008-12-11 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone polypeptides and their uses
US7879320B2 (en) 2004-05-17 2011-02-01 Ares Trading S.A. Hydrogel interferon formulations
EA010979B1 (ru) 2004-06-01 2008-12-30 Арес Трейдинг С.А. Стабилизированные жидкие препаративные формы интерферона
WO2005117948A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
DE602005022895D1 (de) 2004-08-12 2010-09-23 Schering Corp Stabile pegylierte interferon-formulierung
CA2576473C (en) 2004-08-24 2015-06-30 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Liquid preparation of physiologically active peptide
PL3321359T3 (pl) 2005-04-11 2021-06-28 Horizon Pharma Rheumatology Llc Wariantowe postacie oksydazy moczanowej i ich zastosowanie
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
AU2006295340B2 (en) 2005-08-05 2010-11-11 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
CU23432B6 (es) 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
WO2008026044A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of bupropion
US7776331B1 (en) 2007-01-16 2010-08-17 Abbott Laboratories Methods of treating plaque psoriasis
WO2008145323A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
ES2382124T3 (es) * 2007-09-04 2012-06-05 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Interferón alfa 2b modificado con polietilenglicol y método de preparación y aplicaciones de este
DK2196475T3 (da) * 2007-09-04 2012-09-17 Biosteed Gene Expression Tech Co Ltd Interferon alfa 2a, som er modificeret med polyethylenglycol, fremgangsmåde til syntese deraf samt anvendelse deraf
EP2212432A4 (en) * 2007-10-22 2011-10-19 Schering Corp COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES
WO2009080699A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Merck Serono S.A. Peg-interferon-beta formulations
RU2567667C2 (ru) 2008-06-13 2015-11-10 Проекто Де Биомедисина Сима, С.Л. Конъюгаты для введения биологически активных соединений
US20110195912A1 (en) * 2008-09-17 2011-08-11 Nektar Therapeutics Oligomer-Protease Inhibitor Conjugates
KR101861547B1 (ko) 2009-06-25 2018-07-02 크레알타 파마슈티칼스 엘엘씨 페길화된 유리카아제 치료 중에 혈청 요산을 모니터링하여 주입 반응의 위험성 및 반응의 항체­매개 상실을 예측하는 방법 및 키트
CN102101886A (zh) 2009-12-18 2011-06-22 四川辉阳生命工程股份有限公司 构象改变的重组干扰素晶体、其三维结构及应用
RU2447083C1 (ru) * 2010-07-20 2012-04-10 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" НОВЫЙ ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫЙ ВЫСОКООЧИЩЕННЫЙ СТАБИЛЬНЫЙ КОНЪЮГАТ ИНТЕРФЕРОНА α С ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ, ПРЕДСТАВЛЕННЫЙ ОДНИМ ПОЗИЦИОННЫМ ИЗОМЕРОМ ПЭГ-NαH-ИФН, С УМЕНЬШЕННОЙ ИММУНОГЕННОСТЬЮ, С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, И ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
CN102526758B (zh) * 2012-02-23 2013-02-13 北京三元基因工程有限公司 一种聚乙二醇化干扰素稳定的水溶液
TW201427681A (zh) 2013-01-07 2014-07-16 Superlab Far East Ltd 用空間構象改變的重組干擾素治療腫瘤的方法
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
CN107073080A (zh) * 2014-09-23 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含α‑型干扰素的稳定的不含苄醇的水溶液制剂
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
KR900701310A (ko) * 1988-11-14 1990-12-01 오스카 아끼히꼬 인터페론 경비투여용 제제
JPH0651642B2 (ja) * 1988-11-14 1994-07-06 大塚製薬株式会社 インターフェロン経鼻投与用製剤
CA2033714A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Alberto Ferro Pharmaceutical preparations
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
IL109350A (en) * 1993-05-12 2001-01-28 Genentech Inc Stable liquid preparations of gamma interferon

Also Published As

Publication number Publication date
EP0736303A3 (en) 1997-02-26
RU2113845C1 (ru) 1998-06-27
NO961322D0 (no) 1996-04-01
JP2758154B2 (ja) 1998-05-28
JPH08283176A (ja) 1996-10-29
TR199600287A2 (tr) 1997-03-21
MA23838A1 (fr) 1996-12-31
CN1066065C (zh) 2001-05-23
SA96160728B1 (ar) 2005-05-04
CA2172664C (en) 2000-10-03
ES2136910T3 (es) 1999-12-01
HUP9600857A2 (en) 1997-08-28
CO4750807A1 (es) 1999-03-31
AU5044696A (en) 1996-10-17
CN1141808A (zh) 1997-02-05
HK1012232A1 (en) 1999-07-30
KR100212346B1 (ko) 1999-08-02
ZA962553B (en) 1996-10-07
DE69603894D1 (de) 1999-09-30
IL117752A0 (en) 1996-08-04
NO316801B1 (no) 2004-05-18
PL183873B1 (pl) 2002-07-31
HU9600857D0 (en) 1996-05-28
NZ286300A (en) 1997-05-26
HUP9600857A3 (en) 1998-01-28
SG52806A1 (en) 1998-09-28
MY113594A (en) 2002-04-30
CY2194B1 (en) 2002-11-08
NO961322L (no) 1996-10-07
AR002932A1 (es) 1998-05-27
GR3031775T3 (en) 2000-02-29
ATE183650T1 (de) 1999-09-15
EP0736303B1 (en) 1999-08-25
EP0736303A2 (en) 1996-10-09
KR960037063A (ko) 1996-11-19
AU685356B2 (en) 1998-01-15
TW426523B (en) 2001-03-21
CA2172664A1 (en) 1996-10-07
CZ99496A3 (en) 1996-10-16
US5762923A (en) 1998-06-09
CZ287626B6 (en) 2001-01-17
DE69603894T2 (de) 2000-04-20
PL313655A1 (en) 1996-10-14
PE38897A1 (es) 1997-10-04
IL117752A (en) 2000-11-21
DK0736303T3 (da) 2000-01-10
BR9601276A (pt) 1998-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227643B1 (en) Interferon solution
US4847079A (en) Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
FI95002B (fi) Menetelmä glykosyloimattoman yhdistelmäinterferoni- :n stabiilien, farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi
AU762621B2 (en) Polyol-IFN-beta conjugates
AU2004257391B2 (en) Formulation for a protein pharmaceutical without added human serum albumin (HSA)
CN102946858B (zh) 含有免疫球蛋白Fc的多肽的液体制剂
JP2005527470A5 (hu)
RU94006023A (ru) Физиологически активная композиция на основе лиофилизированных модифицированных полиалкилен оксидом комплексов белка и полипептида с циклодекстрином и способ ее получения
CA2220871A1 (en) Peptide/protein suspending formulations
JPS60243028A (ja) インタ−フエロンの可溶化方法
BRPI0410488B1 (pt) Composição farmacêutica líquida estabilizada e livre de hsa, método para preparação de composição farmacêutica líquida estabilizada e livre de hsa, e recipiente vedado hermeticamente
ES2387236T3 (es) Formulaciones de interferón beta pegilado
EA199600024A2 (ru) Жидкая стабильная фармацевтическая композиция, содержащая уратоксидазу и лиофилизат для ее получения
CA2427088A1 (en) Interferon-beta purification and recovery
EP0641216B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IL-6 stabilized with a non-reducing sugar
AU679233B2 (en) Pharmaceutical compositions
US20030118548A1 (en) Human interferon-beta formulations
FR2846969A1 (fr) Nouveaux vecteurs moleculaires amphiphiles fluorocarbones a usage biomedical et medical
US4710376A (en) Topical therapeutic composition containing oxidation inhibitor system
RU94042742A (ru) Препарат генно-инженерного гамма-интерферона
JPH10139666A (ja) 液剤およびその製造方法
CA1295240C (en) Biologically stable interferon compositions
JPS62185030A (ja) 経鼻投与用インタ−フエロン製剤
JPH0665090A (ja) 経鼻投与用製剤