LT4947B - Interferono alfa farmacinė kompozicija - Google Patents
Interferono alfa farmacinė kompozicija Download PDFInfo
- Publication number
- LT4947B LT4947B LT2001093A LT2001093A LT4947B LT 4947 B LT4947 B LT 4947B LT 2001093 A LT2001093 A LT 2001093A LT 2001093 A LT2001093 A LT 2001093A LT 4947 B LT4947 B LT 4947B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- solution
- ifn
- pharmaceutical composition
- interferon
- polysorbate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title description 53
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title description 53
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 claims abstract description 10
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 7
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical group CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- -1 citrate anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 108010055511 interferon alfa-2c Proteins 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Išradimas aprašo interferono alfa-2 (IFN) tirpalą, kuris pasižymi padidintu terminiu stabilumu ir atsparumu autooksidacijai bei jo paruošimo būdą. Tirpalas turi (0,01-50) x 106 TV/ml interferono alfa-2b, 0,08-0,1 M natrio citratų, 0,05-0,06 M glicino, 0,008-0,01 % polisorbato-20, 0,004-0,005 % timerosalio. Tirpalo pH palaikomas 6,0±0,1. Išradimas priklauso farmacijos sričiai ir gali būti panaudotas IFN skystų vaistinių formų, skirtų kai kurių virusinių ir onkologinių ligų terapijai, gamyboje ir biotechnologijoje genoinžinerinio IFN gamybos procesuose.ą
Description
Išradimas aprašo farmacinės paskirties kompoziciją, sudarytą iš biologiškai 5 aktyvaus baltymo - interferono (IFN) alfa-2 ir vandenyje ištirpintų kitų komponentų, kurie jam suteikia padidintą terminį stabilumą ir atsparumą autooksidacijai, bei jos paruošimo būdą.
Išradimas priklauso farmacijos sričiai ir gali būti panaudotas IFN vaistinių formų injekcinių tirpalų, lašų, losjonų ir kitų skystų vaistinių formų, skirtų kai kurių virusinių ir onkologinių ligų terapijai, gamyboje bei biotechnologijoje genoinžinerinio IFN gamybos procesuose.
IFN vaistinių formų gamybos, transportavimo, sandėliavimo ir vartojimo metu susiduriama su stabilumo problemomis, kurios atsiranda dėl IFN jautrumo aplinkos fizikiniams ir cheminiams faktoriams. Jiems veikiant vyksta agregacijos, proteolizės.
oksidacijos, deamidinimo. disulfidinių ryšių irimo ir kiti procesai. To pasėkoje IFN skystos vaistinės formos (tirpalai) praranda dalį biologinio aktyvumo, jose atsiranda degradacijos produktų, kurių kiekiams viršyjus Europos Farmakopėjos nustatytus normatyvus, IFN preparatai tampa netinkami naudojimui.
IFN stabilizavimui naudojamos kompozicijos, dažnai savo sudėtyje turinčios žmogaus serumo albumino (ŽSA). Pasaulinėje rinkoje plačiausiai paplitę interferono alfa komerciniai preparatai yra BEROFOR (Boehringer Ingelheim. Vokietija). INTRON A (Sehering, JAV). ROFERON A (Hoffmann-La Roche. Šveicarija), WELLFERON (Wellcome Foundation, Anglija), kurie skiriasi savo sudėtimis ar gamybos būdu. tačiau visi jie turi stabilizuojantį agentą ŽSA [A. Braun, J. Alsenz, (1997), Pharm. Res., Vol. 14.
No. 10, pp. 1394 - 1400]. Naujos kartos patentuoti interferono tirpalai pasižymi tuo. kad juose atsisakyta komponentų, pagamintų iš kraujo serumo, nes šis gali būti žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos šaltinis. Tokių patentų yra tik keletas. Taip antai, tarptautinė paraiška WO 89, 04177 aprašo interferono beta tirpalo kompoziciją. Ji sudaryta iš amonio acetato buferio pH 5.0 ±0.1. izotonizuojančio agento NaCI 0.9% ir nejoninio detergento polisorbato-80 0.03% koncentracijos. Yra žinomas Japonijos patentas 61 277633. kuriame aprašyta interferono gama tirpalo kompozicija. Jo buferine dalis yra natrio sukcinatas. pH 5.0. izotonizuojantis agentas - manitolis 4%.
Išradimui artimiausi analogai yra interferono alfa tirpalai. Tai Hoffmann-La Roche firmos Europos patentas EP 0736303, aprašantis interferono alfa ir jo polietilenglikolinio darinio tirpalų kompozicijas. Jose yra 0,01 - 0,015 M amonio acetato arba natrio laktato buferinė sistema, pH 4,5 - 5,5, tinkamiausias pH - 5,0 ± 0,1. Naudojamas nejoninis detergentas polisorbatas-80 0,01 - 0,5 mg/ml koncentracijos. Tinkamiausias izotonizuojantis agentas yra NaCI arba manitolis, be jų gali būti tam tikslui naudojami glicerolis, argininas, lizinas, histidinas, metioninas ar etanolaminas. Antimikrobinis agentas yra benzilo alkoholis 8 - 20 mg/ml koncentracijos. Kompozicijos paruošimo metu iš tirpalo pašalinamas deguonis azoto dujų pagalba. Tokiame tirpale po 3 mėn. išlieka:
prie 5°C - 92 - 94%, prie 25°C - 61 - 88% ir prie 35°C - 44 - 71% natyvaus IFN, priklausomai nuo jo pradinės koncentracijos.
Europos patentas EP 0777495, išduotas Schering korporacijos vardu, aprašo interferonų alfa vandeninius tirpalus. Biologiškai aktyvus komponentas gali būti bet koks alfa tipo interferonas (0,1 - 100)xl06 TV/ml. Buferinės sistemos pH 4,5 - 7,1, tinkamiausias yra natrio fosfatų buferis pH 6,8. Kad tirpalas nesidrumstų, pridedamas chelatuojantis agentas - dinatrio divandenilio tetraacto rūgštis (EDTA) arba citrinų rūgštis, bet tinkamiausias yra EDTA 0,1 mg/ml. Nejoninis detergentas polisorbatas-80 0,1 mg/ml reikalingas interferono stabilizavimui apsaugant nuo galimų praradimų adsorbcijos ant paviršių būdu. Izotonizuojantis agentas yra NaCI 7,5 mg/ml. Antimikrobinis agentas yra metakrezolis, fenolis, metilparabenas, propilparabenas arba metil-propilparabenų mišinys. Tirpalo paruošimo metu iš jo turi būti pašalintas deguonis su azoto dujų pagalba iki 0,25 ppm koncentracijos, o virš tirpalo deguonies koncentracija neturi viršyti 4%. Esant 2 8°C per 24 mėn tirpale išsilaiko ne mažiau 75% biologinio aktyvumo ir vizualiai nepastebimas joks drumstumas.
IFN tirpalai naudojami kaip skystos vaistinės formos, kurių galiojimo laikas turėtų būti matuojamas metais, todėl IFN stabilumo tirpale padidinimas yra aktuali problema. Patentų analizė rodo, kad IFN stabilumas žinomos sudėties tirpaluose yra nepakankamas ilgalaikio saugojimo požiūriu. Žalingai IFN veikiantys aplinkos veiksniai šiluma ir deguonis yra degradacinių procesų varikliai. Jų įtakoje keičiasi IFN natyvi struktūra, oksiduojasi metionino liekanos ir prarandamas biologinis aktyvumas.
Šio išradimo tikslas - padidinti IFN tirpalo termostabilumą ir atsparumą autooksidacijai.
Tikslas pasiektas išradus naują kompoziciją, kurios komponentai yra:
(a) interferonas alfa-2, veiklioji medžiaga;
(b) natrio citratai, efektyvios koncentracijos buferinė sistema, turinti efektyvų pH. Be šios funkcijos jie tarnauja kaip chelatuojantys, izotonizuojantys ir stabilizuojantys agentai;
* 5 (c) glicinas, efektyvios koncentracijos chelatuojantis, izotonizuojantis ir stabilizuojantis agentas;
(d) polisorbatas-20 , nejoninis detergentas, efektyvios koncentracijos stabilizuojantis agentas;
(e) timerosalis, efektyvios koncentracijos stabilizuojantis agentas.
Išrastoje kompozicijoje interferonas alfa-2 tipo gali būti alfa-2a arba alfa-2b, tinkamiausias yra rekombinantinis žmogaus interferonas alfa-2b. Nustatyta, kad jo koncentracija tirpale turi atitikti (0,01 - 50)xlO6 TV/ml, o tinkamiausia yra (0.1 - 30)x 106 TV/ml.
Siūlomoje kompozicijoje tinkamiausia buferinė sistema yra mononatrio ir dinatrio citratų tirpalas, priešingai analogui EP 0777495, pagal kurį tinkamiausias yra natrio fosfatų tirpalas. Nustatyta, kad citratai efektyviausiai, palyginus su fosfatais ar acetatais, stabilizuoja IFN, esant jų koncentracijai 0,08 - 0,1 M.
Esminę reikšmę IFN tirpalo stabilumui turi jo pH, kurio tinkamiausia reikšmė išradimo kompozicijos atveju yra 6,0 ± 0,1 . Priešingai, pagal EP 0736303 tinkamiausias pH yra 5,0 ± 0,1 , o pagal kitą EP 0777495 tinkamiausias pH 6,8.
Be to, citratų anijonai atlieka chelatuojančio agento funkciją, sudarydami kompleksus su metalų katijonais. Analoge tam tikslui tarnauja EDTA arba citrinų rūgštis, bet tinkamiausia yra EDTA. Tačiau Europos Medikamentų įvertinimo agentūra nerekomenduoja jos naudoti. Išradimo kompozicijoje be citratų chelatuojančiomis savybėmis pasižymi ir kitas komponentas - glicinas. Jų bendras efektyvumas leido atsisakyti nuo EDTA panaudojimo.
Išradimo kompozicijoje natrio citratai kartu su glicinu suteikia IFN tirpalui izotoniškumą, esant bendrai jų koncentracijai 0,13 - 0.16 M.
Glicinas yra IFN stabilizuojantis komponentas, kurio efektyvi koncentracija siūlomoje kompozicijoje yra 0.05 - 0,06 M. Jis atlieka taip pat chelatuojančio ir izotonizuojančio agento funkcijas kartu su citratais.
Naujos farmacines kompozicijos stabilizuojančiu komponentu panaudotanejoninis detergentas polisorbatas-20 esant jo koncentracijai 0.008 - 0.01 “o.
Antimikrobinis komponentas yra timerosalis, kurio tinkamiausia koncentracija išradimo kompozicijoje yra 0,004 - 0,005 %.
Naujos farmacinės kompozicijos tirpalo paruošimo būdas pasižymi tuo, kad, paruošus buferinės sistemos tirpalą su pridėtais chelatuojančiu, izotonizuojančiu agentu, ' 5 nejoniniu detergentu bei antimikrobiniu agentu, priešingai žinomiems paruošimo būdams, iš šio tirpalo nepašalinamas deguonis.
Išradimą iliustruoja pavyzdžiai:
pavyzdys
Naujos interferono farmacinės kompozicijos tirpalo paruošimas
IFN tirpalas gaunamas ištirpinant kompozicijos komponentus injekciniame vandenyje kambario temperatūroje. Pirmiausia paruošiamas buferis iš citrinų rūgšties tirpalo neutralizuojant jį su 10 - 20% NaOH tirpalu iki pH 6,0 ± 0,1. Po to, maišant ištirpinami reikiami kiekiai timerosalio ir glicino. Po to pridedamas polisorbato-20 tirpalas minimaliame kiekyje vandens. Pabaigoje praskiedžiama su vandeniu ir IFN tirpalu iki norimos koncentracijos. Aseptinėmis sąlygomis tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą. Sterilus filtratas išpilstomas į buteliukus, kurie užkemšami.
Konkreti kompozicijos sudėtis pasirenkama pagal 1 lentelės duomenis.
lentelė
Naujos kompozicijos interferono 1 ml tirpalo sudėtis
| Komponentas | Kiekis |
| Interferonas alfa-2b | (0,01 -50)xl06 TV |
| Citrinų rūgšties monohidratas | 17 - 21 mg |
| Natrio hidroksidas 10% | iki pH 5,9-6,1 |
| Glicinas | 3,8 - 4,5 mg |
| Polisorbatas-20 | 0,08 - 0,1 mg |
| Timerosalis | 0,04 - 0,05 mg |
| Vanduo injekcijoms | iki 1,0 ml |
pavyzdys
Termostabilumo tyrimams paruošti trys IFN alfa-2b (0,1x106 TV/ml) tirpalai. Vienas iš jų (tirpalas A) pagal šio išradimo 1-o pavyzdžio mažiausias reikšmes, o kiti du pagal analogus: tirpalas B pagal patentą EP 0736303 (žr.2 lentelę), o tirpalas C pagal patentą EP 0777495 (žr. 3 lentelę).
lentelė
Interferono tirpalas B, paruoštas pagal EP 0736303
| Komponentas | Kiekis |
| Interferonas alfa-2b | lxl05 TV |
| Amonio acetatas | 0,77 mg |
| Natrio chloridas | 7,21 mg |
| Benziio alkoholis | 10,0 mg |
| Polisorbatas-80 | 0,1 mg |
| Acto rūgštis 0,1 N | iki pH 5,0 ± 0,1 |
| Natrio hidroksidas 0,1 N | iki pH 5,0 ±0,1 |
| Vanduo injekcijoms | iki 1 ml |
Visi trys tirpalai užkimštuose buteliukuose inkubuoti vandens termostate 60°C temperatūroje. Po tam tikro laiko Hamiltono švirkštu imami mėginiai ir nustatomas IFN biologinis aktyvumas pagal Europos Farmakopėjos metodiką. Gauti rezultatai pateikti Fig.l.
Iš gautų duomenų matyti, kad naujos kompozicijos IFN tirpalo (A) stabilumas prie
60°C yra žymiai didesnis, palyginus sujos analogais (B,C).
lentelė
Interferono tirpalas C, paruoštas pagal EP 0777495
| Komponentas | Kiekis |
| Interferonas alfa-2b | lxl04 5 TV |
| Dinatrio vandenilio ortofosfatas bevandenis | 1,8 mg |
| Mononatrio divandenilio ortofosfatas monohidratas | 1,3 mg |
| Dinatrio EDTA | 0,1 mg |
| Polisorbatas-80 | 0,1 mg |
| m-Krezolis | 1,5 mg |
| Natrio chloridas | 7,5 mg |
| Vanduo injekcijoms | iki 1 ml, tirpalo pH 6,8 |
3 pavy zdys
Termostabilumo tyrimams paruošti trys IFN alfa-2b (lxl06 TV/ml) tirpalai, kurie skiriasi nuo 2 pavyzdžio tuo, kad A tirpalo komponentų koncentracijos turi didžiausias reikšmes, nurodytas 1 lentelėje. Termostabilumo testai atlikti taip pat, išskyrus tai, kad IFN tirpalai inkubuojami 35°C temperatūroje. Gauti rezultatai pateikti Fig.2.
Iš gautų rezultatų matyti, kad esant 35 °C naujos kompozicijos IFN tirpalas (A) yra stabilesnis, palyginus su analogų IFN tirpalais (B ir C).
pavyzdys
Termostabilumo tyrimams paruošti trys IFN alfa-2b (18xl06 TV/ml) tirpalai, kurie 15 skiriasi nuo 2 pavyzdžio tuo, kad A tirpalo komponentų koncentracijos turi didžiausias reikšmes, parodytas 1 lentelėje. Termostabilumo testai atlikti taip pat, išskyrus tai, kad IFN tirpalai inkubuojami 25°C temperatūroje. Gauti rezultatai pateikti Fig. 3. Iš gautų rezultatų matyti, kad esant 25°C naujos kompozicijos IFN tirpalas (A) yra stabilesnis, palyginus su analogų IFN tirpalais (B ir C).
pavyzdys
Oksiduotų produktų nustatymui pagal 2 pvz. paruošti 10 ir 18 milijonų TV/ml koncentracijos IFN alfa-2b tirpalai (A, B, C). Paruošimo metu iš visų tirpalų nebuvo pašalintas deguonis. Tirpalai buvo inkubuoti 5°C ir 25°C temperatūroje 18 mėn. Po to
- 5 nustatytas oksiduoto IFN kiekis tirpaluose aukšto slėgio chromatografijos (HPLC) metodu pagal Europos Farmakopėją. Gauti rezultatai pateikti 4 lentelėje.
lentelė
Oksiduoto IFN kiekis, susidaręs tirpaluose įvairių kompozicijų, inkubuotų prie 4°C ir 25°C, 18 mėn.
| IFN tirpalo pavadinimas | IFN koncentracija, TV/ml | Oksiduoto IFN kiekis, %, 4°C | Oksiduoto IFN kiekis, % 25°C |
| A - Išradimo | 10xl06 | 1,9 | 2,6 |
| kompozicija | 18xl06 | 2,0 | 2,4 |
| B - pagal analogą | 10x106 | 10,6 | 11,9 |
| EP 0736303 | 18xl06 | 8,7 | 11,2 |
| C - pagal analogą | 10xl06 | 8,9 | 23,7 |
| EP 0777495 | 18xl06 | 7,1 | 26,6 |
Pastaba: pradiniame IFN tirpale rasta 1,9 % oksiduotos formos.
Iš gautų rezultatų matyti, kad pagal atsparumą autooksidacijai žinomi interferono tirpalai negali prilygti išrastos kompozicijos IFN tirpalams.
Claims (2)
1. Interferono alfa farmacinė kompozicija, turinti buferinę sistemą ir/arba stabilizuojančius agentus ir galinti turėti chelatuojantį agentą, ižo tonizuojant į agentą, nejoninį detergentą bei antimikrobinį agentą, besiskirianti tuo, kad buferinę sistemą sudaro natrio citratai, o kompozicijos sudėtyje yra efektyvios glicino, polisorbato-20 ir timerosalio koncentracijos.
2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vandeninis tirpalas, turintis : rekombinantinio žmogaus interferono alfa-2b natrio citratų glicino polisorbato-20 timerosalio (0,01-50)xl0 TV/ml, 0,08-0,1 M,
0,05-0,06 M, 0,008-0,01%, 0.004-0.005%.
3. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą, besiskirianti tuo, kad tirpalo pH yra 6,0±0,l.
4. Interferono alfa farmacinės kompozicijos pagal 1-3 punktus tirpalo paruošimo
2-5 būdas, apimantis buferio paruošimą, stabilizuojančių agentų ir/arba nejoninio detergento bei antimikrobinio agento ištirpinimą, deguonies pašalinimą inertinių dujų pagalba ir veikliosios medžiagos tirpalo pridėjimą, besiskiriantis tuo, kad prieš interferono alfa tirpalo pridėjimą iš tirpalo nepašalinamas deguonis.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2001093A LT4947B (lt) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | Interferono alfa farmacinė kompozicija |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2001093A LT4947B (lt) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | Interferono alfa farmacinė kompozicija |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2001093A LT2001093A (lt) | 2002-04-25 |
| LT4947B true LT4947B (lt) | 2002-08-26 |
Family
ID=19721558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2001093A LT4947B (lt) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | Interferono alfa farmacinė kompozicija |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT4947B (lt) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61277633A (ja) | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Toray Ind Inc | インタ−フエロン組成物 |
| WO1989004177A1 (en) | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| EP0736303A2 (en) | 1995-04-06 | 1996-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon solution |
| EP0777495A1 (en) | 1994-10-11 | 1997-06-11 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
-
2001
- 2001-09-26 LT LT2001093A patent/LT4947B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61277633A (ja) | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Toray Ind Inc | インタ−フエロン組成物 |
| WO1989004177A1 (en) | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| EP0777495A1 (en) | 1994-10-11 | 1997-06-11 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| EP0736303A2 (en) | 1995-04-06 | 1996-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon solution |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BRAUN A, ALSENZ J.: "Development and use of enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) for the detection of protein aggregates in interferon-alpha (IFN-alpha) formulations", PHARM RES., 1997, pages 1394 - 1400 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2001093A (lt) | 2002-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100401401B1 (ko) | 안정한알파인터페론수용액제형 | |
| EP1755650B1 (en) | A biomolecule-containing suspension formulation of increased stability deliverable via an implantable delivery device | |
| JP5346065B2 (ja) | Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤 | |
| JP2747073B2 (ja) | ヒト成長ホルモン製剤 | |
| KR100987311B1 (ko) | 아연을 전혀 포함하지 않거나 소량의 아연만을 포함한 개선된 안정성을 가지는 인슐린 제형 | |
| EA002754B1 (ru) | Устойчивые жидкие составы интерферона | |
| EP0878201B1 (en) | Medicaments for the treatment or prevention of thrombocytopenia | |
| WO2008145323A1 (en) | Pharmaceutical formulation for interferons | |
| CA2304808A1 (en) | Liquid interferon-.beta. formulations | |
| JP5554244B2 (ja) | 卵胞刺激ホルモン含有水性組成物 | |
| EP1641486B1 (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
| EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
| JP3479082B2 (ja) | トロンボポイエチン組成物 | |
| LT4947B (lt) | Interferono alfa farmacinė kompozicija | |
| JP6445169B2 (ja) | α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤 | |
| JP3555961B2 (ja) | 安定なペプチド医薬組成物 | |
| SK89998A3 (en) | Immunologically active mistletoe extract preparations | |
| RU2362581C2 (ru) | Состав раствора эритропоэтина | |
| JPS62185030A (ja) | 経鼻投与用インタ−フエロン製剤 | |
| HK1093012B (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20040926 |