LT4947B - Alfa interferon pharmaceutical composition - Google Patents
Alfa interferon pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- LT4947B LT4947B LT2001093A LT2001093A LT4947B LT 4947 B LT4947 B LT 4947B LT 2001093 A LT2001093 A LT 2001093A LT 2001093 A LT2001093 A LT 2001093A LT 4947 B LT4947 B LT 4947B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- solution
- ifn
- pharmaceutical composition
- interferon
- polysorbate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Išradimas aprašo farmacinės paskirties kompoziciją, sudarytą iš biologiškai 5 aktyvaus baltymo - interferono (IFN) alfa-2 ir vandenyje ištirpintų kitų komponentų, kurie jam suteikia padidintą terminį stabilumą ir atsparumą autooksidacijai, bei jos paruošimo būdą.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a biologically active protein, interferon (IFN) alpha-2, and other components dissolved in water, which provide it with increased thermal stability and resistance to auto-oxidation, and a process for its preparation.
Išradimas priklauso farmacijos sričiai ir gali būti panaudotas IFN vaistinių formų injekcinių tirpalų, lašų, losjonų ir kitų skystų vaistinių formų, skirtų kai kurių virusinių ir onkologinių ligų terapijai, gamyboje bei biotechnologijoje genoinžinerinio IFN gamybos procesuose.The invention relates to the pharmaceutical field and can be used in the manufacture of IFN dosage forms for injection, drops, lotions and other liquid dosage forms for the therapy, biotechnology of some viral and oncological diseases, and for the production of genetic engineering for IFN.
IFN vaistinių formų gamybos, transportavimo, sandėliavimo ir vartojimo metu susiduriama su stabilumo problemomis, kurios atsiranda dėl IFN jautrumo aplinkos fizikiniams ir cheminiams faktoriams. Jiems veikiant vyksta agregacijos, proteolizės.The production, transport, storage and use of IFN dosage forms present stability issues due to the sensitivity of IFN to environmental physical and chemical factors. They act by aggregation and proteolysis.
oksidacijos, deamidinimo. disulfidinių ryšių irimo ir kiti procesai. To pasėkoje IFN skystos vaistinės formos (tirpalai) praranda dalį biologinio aktyvumo, jose atsiranda degradacijos produktų, kurių kiekiams viršyjus Europos Farmakopėjos nustatytus normatyvus, IFN preparatai tampa netinkami naudojimui.oxidation, deamidation. disulfide bond degradation and other processes. As a result, IFN liquid dosage forms (solutions) lose some of their biological activity, resulting in degradation products which, when exceeded, make IFN formulations unusable.
IFN stabilizavimui naudojamos kompozicijos, dažnai savo sudėtyje turinčios žmogaus serumo albumino (ŽSA). Pasaulinėje rinkoje plačiausiai paplitę interferono alfa komerciniai preparatai yra BEROFOR (Boehringer Ingelheim. Vokietija). INTRON A (Sehering, JAV). ROFERON A (Hoffmann-La Roche. Šveicarija), WELLFERON (Wellcome Foundation, Anglija), kurie skiriasi savo sudėtimis ar gamybos būdu. tačiau visi jie turi stabilizuojantį agentą ŽSA [A. Braun, J. Alsenz, (1997), Pharm. Res., Vol. 14.Formulations often containing human serum albumin (HSA) are used to stabilize IFN. BEROFOR (Boehringer Ingelheim, Germany) is the most widely used commercial preparation for interferon alpha in the world market. INTRON A (Sehering, USA). ROFERON A (Hoffmann-La Roche. Switzerland), WELLFERON (Wellcome Foundation, England), which differ in composition or method of production. however, they all have a stabilizing agent, HSA [A. Braun, J. Alsenz (1997) Pharm. Res., Vol. 14th
No. 10, pp. 1394 - 1400]. Naujos kartos patentuoti interferono tirpalai pasižymi tuo. kad juose atsisakyta komponentų, pagamintų iš kraujo serumo, nes šis gali būti žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcijos šaltinis. Tokių patentų yra tik keletas. Taip antai, tarptautinė paraiška WO 89, 04177 aprašo interferono beta tirpalo kompoziciją. Ji sudaryta iš amonio acetato buferio pH 5.0 ±0.1. izotonizuojančio agento NaCI 0.9% ir nejoninio detergento polisorbato-80 0.03% koncentracijos. Yra žinomas Japonijos patentas 61 277633. kuriame aprašyta interferono gama tirpalo kompozicija. Jo buferine dalis yra natrio sukcinatas. pH 5.0. izotonizuojantis agentas - manitolis 4%.No. 10, p. 1394-1400]. This is what the next generation of patented interferon solutions have. that they exclude serum-based components, which can be a source of infection with human immunodeficiency virus (HIV). There are only a few patents. Thus, International Application WO 89, 04177 describes a composition of an interferon beta solution. It consists of ammonium acetate buffer pH 5.0 ± 0.1. concentration of isotonic agent NaCl 0.9% and nonionic detergent polysorbate-80 0.03%. Japanese Patent No. 61,276,363 is known which describes a composition of an interferon gamma solution. Its buffer is sodium succinate. pH 5.0. isotonic agent - mannitol 4%.
Išradimui artimiausi analogai yra interferono alfa tirpalai. Tai Hoffmann-La Roche firmos Europos patentas EP 0736303, aprašantis interferono alfa ir jo polietilenglikolinio darinio tirpalų kompozicijas. Jose yra 0,01 - 0,015 M amonio acetato arba natrio laktato buferinė sistema, pH 4,5 - 5,5, tinkamiausias pH - 5,0 ± 0,1. Naudojamas nejoninis detergentas polisorbatas-80 0,01 - 0,5 mg/ml koncentracijos. Tinkamiausias izotonizuojantis agentas yra NaCI arba manitolis, be jų gali būti tam tikslui naudojami glicerolis, argininas, lizinas, histidinas, metioninas ar etanolaminas. Antimikrobinis agentas yra benzilo alkoholis 8 - 20 mg/ml koncentracijos. Kompozicijos paruošimo metu iš tirpalo pašalinamas deguonis azoto dujų pagalba. Tokiame tirpale po 3 mėn. išlieka:The closest analogs of the invention are solutions of interferon alpha. This is the European Patent EP 0736303 of Hoffmann-La Roche, which describes solutions for solutions of interferon alpha and its polyethylene glycol derivative. They contain a buffer system of 0.01 - 0.015 M ammonium acetate or sodium lactate, pH 4.5 - 5.5, most preferably pH 5.0 ± 0.1. The nonionic detergent polysorbate-80 is used at a concentration of 0.01-0.5 mg / ml. The preferred isotonizing agent is NaCl or mannitol, and glycerol, arginine, lysine, histidine, methionine or ethanolamine may be used. The antimicrobial agent is benzyl alcohol at a concentration of 8-20 mg / ml. During the preparation of the composition, oxygen is removed from the solution with nitrogen gas. In such a solution after 3 months. remains:
prie 5°C - 92 - 94%, prie 25°C - 61 - 88% ir prie 35°C - 44 - 71% natyvaus IFN, priklausomai nuo jo pradinės koncentracijos.at 5 ° C - 92% - 94%, at 25 ° C - 61% - 88% and at 35 ° C - 44% - 71%, depending on the initial concentration.
Europos patentas EP 0777495, išduotas Schering korporacijos vardu, aprašo interferonų alfa vandeninius tirpalus. Biologiškai aktyvus komponentas gali būti bet koks alfa tipo interferonas (0,1 - 100)xl06 TV/ml. Buferinės sistemos pH 4,5 - 7,1, tinkamiausias yra natrio fosfatų buferis pH 6,8. Kad tirpalas nesidrumstų, pridedamas chelatuojantis agentas - dinatrio divandenilio tetraacto rūgštis (EDTA) arba citrinų rūgštis, bet tinkamiausias yra EDTA 0,1 mg/ml. Nejoninis detergentas polisorbatas-80 0,1 mg/ml reikalingas interferono stabilizavimui apsaugant nuo galimų praradimų adsorbcijos ant paviršių būdu. Izotonizuojantis agentas yra NaCI 7,5 mg/ml. Antimikrobinis agentas yra metakrezolis, fenolis, metilparabenas, propilparabenas arba metil-propilparabenų mišinys. Tirpalo paruošimo metu iš jo turi būti pašalintas deguonis su azoto dujų pagalba iki 0,25 ppm koncentracijos, o virš tirpalo deguonies koncentracija neturi viršyti 4%. Esant 2 8°C per 24 mėn tirpale išsilaiko ne mažiau 75% biologinio aktyvumo ir vizualiai nepastebimas joks drumstumas.European Patent EP 0777495, issued on behalf of the Schering Corporation, describes aqueous solutions of interferons alpha. The biologically active component may be any alpha-type interferon (0.1-100) x 10 6 IU / ml. The pH of the buffer system is 4.5 to 7.1, with sodium phosphate buffer pH 6.8 being most suitable. A chelating agent, disodium dihydrogen tetraacetic acid (EDTA) or citric acid, is added, but EDTA 0.1 mg / ml is preferred to keep the solution clear. Non-ionic detergent polysorbate-80 0.1 mg / ml is required to stabilize interferon by preventing potential losses by surface adsorption. The isotonizing agent is NaCl 7.5 mg / ml. The antimicrobial agent is metacresol, phenol, methylparaben, propylparaben, or a mixture of methylpropylparabens. During the preparation of the solution, oxygen must be removed from the solution with a nitrogen gas concentration up to 0.25 ppm and the concentration of oxygen above the solution must not exceed 4%. At 28 ° C, at least 75% of the bioactivity is retained in the solution for 24 months and no turbidity is observed visually.
IFN tirpalai naudojami kaip skystos vaistinės formos, kurių galiojimo laikas turėtų būti matuojamas metais, todėl IFN stabilumo tirpale padidinimas yra aktuali problema. Patentų analizė rodo, kad IFN stabilumas žinomos sudėties tirpaluose yra nepakankamas ilgalaikio saugojimo požiūriu. Žalingai IFN veikiantys aplinkos veiksniai šiluma ir deguonis yra degradacinių procesų varikliai. Jų įtakoje keičiasi IFN natyvi struktūra, oksiduojasi metionino liekanos ir prarandamas biologinis aktyvumas.IFN solutions are used as liquid dosage forms, which should be measured in years, so increasing the stability of IFN in solution is a pressing issue. Patent analysis indicates that the stability of IFN in solutions of known composition is insufficient in terms of long-term storage. Harmful IFN environmental factors heat and oxygen are the engines of degradation processes. Under their influence, the native structure of IFN is altered, methionine residues are oxidized and biological activity is lost.
Šio išradimo tikslas - padidinti IFN tirpalo termostabilumą ir atsparumą autooksidacijai.The object of the present invention is to increase the thermostability and auto-oxidation resistance of an IFN solution.
Tikslas pasiektas išradus naują kompoziciją, kurios komponentai yra:The object is achieved by the invention of a new composition having the following components:
(a) interferonas alfa-2, veiklioji medžiaga;(a) Interferon alfa-2, active ingredient;
(b) natrio citratai, efektyvios koncentracijos buferinė sistema, turinti efektyvų pH. Be šios funkcijos jie tarnauja kaip chelatuojantys, izotonizuojantys ir stabilizuojantys agentai;(b) Sodium citrates, an effective concentration buffer system with effective pH. In addition to this function, they serve as chelating, isotonizing, and stabilizing agents;
* 5 (c) glicinas, efektyvios koncentracijos chelatuojantis, izotonizuojantis ir stabilizuojantis agentas;* 5 (c) glycine, an effective concentration of a chelating, isotonic, and stabilizing agent;
(d) polisorbatas-20 , nejoninis detergentas, efektyvios koncentracijos stabilizuojantis agentas;(d) polysorbate-20, a nonionic detergent, an effective concentration stabilizing agent;
(e) timerosalis, efektyvios koncentracijos stabilizuojantis agentas.(e) thimerosal, an effective concentration stabilizing agent.
Išrastoje kompozicijoje interferonas alfa-2 tipo gali būti alfa-2a arba alfa-2b, tinkamiausias yra rekombinantinis žmogaus interferonas alfa-2b. Nustatyta, kad jo koncentracija tirpale turi atitikti (0,01 - 50)xlO6 TV/ml, o tinkamiausia yra (0.1 - 30)x 106 TV/ml.In the inventive composition, interferon alfa-2 type may be alpha-2a or alpha-2b, most preferably recombinant human interferon alfa-2b. It has been found that its concentration in the solution should be (0.01 - 50) x10 6 IU / ml, with (0.1 - 30) x 10 6 IU / ml being most suitable.
Siūlomoje kompozicijoje tinkamiausia buferinė sistema yra mononatrio ir dinatrio citratų tirpalas, priešingai analogui EP 0777495, pagal kurį tinkamiausias yra natrio fosfatų tirpalas. Nustatyta, kad citratai efektyviausiai, palyginus su fosfatais ar acetatais, stabilizuoja IFN, esant jų koncentracijai 0,08 - 0,1 M.In the proposed composition, the preferred buffer system is a solution of monosodium and disodium citrates, in contrast to the analog EP 0777495, according to which sodium phosphate solution is preferred. Citrates were found to be most effective in stabilizing IFN at concentrations of 0.08 - 0.1 M compared to phosphates or acetates.
Esminę reikšmę IFN tirpalo stabilumui turi jo pH, kurio tinkamiausia reikšmė išradimo kompozicijos atveju yra 6,0 ± 0,1 . Priešingai, pagal EP 0736303 tinkamiausias pH yra 5,0 ± 0,1 , o pagal kitą EP 0777495 tinkamiausias pH 6,8.The pH of the IFN solution, which is preferably 6.0 ± 0.1 for the composition of the invention, is essential for the stability of the solution. In contrast, according to EP 0736303 the preferred pH is 5.0 ± 0.1 and according to another EP 0777495 the preferred pH is 6.8.
Be to, citratų anijonai atlieka chelatuojančio agento funkciją, sudarydami kompleksus su metalų katijonais. Analoge tam tikslui tarnauja EDTA arba citrinų rūgštis, bet tinkamiausia yra EDTA. Tačiau Europos Medikamentų įvertinimo agentūra nerekomenduoja jos naudoti. Išradimo kompozicijoje be citratų chelatuojančiomis savybėmis pasižymi ir kitas komponentas - glicinas. Jų bendras efektyvumas leido atsisakyti nuo EDTA panaudojimo.In addition, citrate anions act as a chelating agent to form complexes with metal cations. The analogue serves EDTA or citric acid for this purpose, but EDTA is most suitable. However, its use is not recommended by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. In addition to citrates, the composition of the invention has a chelating agent other than glycine. Their overall efficiency has made it possible to forgo EDTA usage.
Išradimo kompozicijoje natrio citratai kartu su glicinu suteikia IFN tirpalui izotoniškumą, esant bendrai jų koncentracijai 0,13 - 0.16 M.In the composition of the invention, sodium citrates together with glycine give the IFN solution isotonic at a total concentration of 0.13 to 0.16 M.
Glicinas yra IFN stabilizuojantis komponentas, kurio efektyvi koncentracija siūlomoje kompozicijoje yra 0.05 - 0,06 M. Jis atlieka taip pat chelatuojančio ir izotonizuojančio agento funkcijas kartu su citratais.Glycine is an IFN stabilizing component with an effective concentration of 0.05-0.06 M. In the proposed composition, it also functions as a chelating and isotonic agent in combination with citrates.
Naujos farmacines kompozicijos stabilizuojančiu komponentu panaudotanejoninis detergentas polisorbatas-20 esant jo koncentracijai 0.008 - 0.01 “o.The new pharmaceutical composition uses as an stabilizing component anionic polysorbate-20 at a concentration of 0.008-0.01.
Antimikrobinis komponentas yra timerosalis, kurio tinkamiausia koncentracija išradimo kompozicijoje yra 0,004 - 0,005 %.The antimicrobial component is thimerosal, which is preferably present in a concentration of 0.004% to 0.005% in the composition of the invention.
Naujos farmacinės kompozicijos tirpalo paruošimo būdas pasižymi tuo, kad, paruošus buferinės sistemos tirpalą su pridėtais chelatuojančiu, izotonizuojančiu agentu, ' 5 nejoniniu detergentu bei antimikrobiniu agentu, priešingai žinomiems paruošimo būdams, iš šio tirpalo nepašalinamas deguonis.The method of preparing a solution for a new pharmaceutical composition is characterized in that, contrary to the known preparation methods, the buffer system with the addition of a chelating, isotonizing agent, a nonionic detergent and an antimicrobial agent does not remove oxygen from the solution.
Išradimą iliustruoja pavyzdžiai:The invention is illustrated by the following examples:
pavyzdysexample
Naujos interferono farmacinės kompozicijos tirpalo paruošimasPreparation of a solution of a new pharmaceutical formulation of interferon
IFN tirpalas gaunamas ištirpinant kompozicijos komponentus injekciniame vandenyje kambario temperatūroje. Pirmiausia paruošiamas buferis iš citrinų rūgšties tirpalo neutralizuojant jį su 10 - 20% NaOH tirpalu iki pH 6,0 ± 0,1. Po to, maišant ištirpinami reikiami kiekiai timerosalio ir glicino. Po to pridedamas polisorbato-20 tirpalas minimaliame kiekyje vandens. Pabaigoje praskiedžiama su vandeniu ir IFN tirpalu iki norimos koncentracijos. Aseptinėmis sąlygomis tirpalas nufiltruojamas per membraninį filtrą. Sterilus filtratas išpilstomas į buteliukus, kurie užkemšami.The IFN solution is prepared by dissolving the composition components in water for injection at room temperature. First prepare the buffer from the citric acid solution by neutralizing it with 10 to 20% NaOH solution to pH 6.0 ± 0.1. Thereafter, the necessary amounts of thimerosal and glycine are dissolved by stirring. A solution of polysorbate-20 in a minimal amount of water is then added. Finally, dilute with water and IFN solution to the desired concentration. Under aseptic conditions, the solution is filtered through a membrane filter. The sterile filtrate is dispensed into stoppered vials.
Konkreti kompozicijos sudėtis pasirenkama pagal 1 lentelės duomenis.The specific composition of the composition is selected from the data in Table 1.
lentelėtable
Naujos kompozicijos interferono 1 ml tirpalo sudėtisComposition of a new formulation of 1 ml of interferon solution
pavyzdysexample
Termostabilumo tyrimams paruošti trys IFN alfa-2b (0,1x106 TV/ml) tirpalai. Vienas iš jų (tirpalas A) pagal šio išradimo 1-o pavyzdžio mažiausias reikšmes, o kiti du pagal analogus: tirpalas B pagal patentą EP 0736303 (žr.2 lentelę), o tirpalas C pagal patentą EP 0777495 (žr. 3 lentelę).Three solutions of IFN alfa-2b (0.1x10 6 IU / ml) were prepared for thermostability studies. One of them (Solution A) according to the lowest values of Example 1 of the present invention, the other two according to analogues: Solution B according to EP 0736303 (see Table 2) and Solution C according to EP 0777495 (see Table 3).
lentelėtable
Interferono tirpalas B, paruoštas pagal EP 0736303Interferon solution B prepared according to EP 0736303
Visi trys tirpalai užkimštuose buteliukuose inkubuoti vandens termostate 60°C temperatūroje. Po tam tikro laiko Hamiltono švirkštu imami mėginiai ir nustatomas IFN biologinis aktyvumas pagal Europos Farmakopėjos metodiką. Gauti rezultatai pateikti Fig.l.All three solutions in the stoppered vials were incubated in a water thermostat at 60 ° C. After a time, Hamilton syringe is sampled and IFN biological activity is determined according to the European Pharmacopoeia. The results obtained are shown in Fig.l.
Iš gautų duomenų matyti, kad naujos kompozicijos IFN tirpalo (A) stabilumas prieThe data obtained show that the stability of the new formulation IFN solution (A) at
60°C yra žymiai didesnis, palyginus sujos analogais (B,C).60 ° C is significantly higher when compared to its analogs (B, C).
lentelėtable
Interferono tirpalas C, paruoštas pagal EP 0777495Interferon solution C prepared according to EP 0777495
3 pavy zdysExample 3
Termostabilumo tyrimams paruošti trys IFN alfa-2b (lxl06 TV/ml) tirpalai, kurie skiriasi nuo 2 pavyzdžio tuo, kad A tirpalo komponentų koncentracijos turi didžiausias reikšmes, nurodytas 1 lentelėje. Termostabilumo testai atlikti taip pat, išskyrus tai, kad IFN tirpalai inkubuojami 35°C temperatūroje. Gauti rezultatai pateikti Fig.2.Three solutions of IFN alpha-2b (1x10 6 IU / ml) were prepared for thermostability studies, which differed from Example 2 in that the concentrations of the components of solution A had the highest values shown in Table 1. Thermostability tests were also performed except that IFN solutions were incubated at 35 ° C. The results obtained are shown in Fig.2.
Iš gautų rezultatų matyti, kad esant 35 °C naujos kompozicijos IFN tirpalas (A) yra stabilesnis, palyginus su analogų IFN tirpalais (B ir C).The results obtained show that at 35 ° C the IFN solution (A) of the new formulation is more stable compared to the IFN analogs (B and C).
pavyzdysexample
Termostabilumo tyrimams paruošti trys IFN alfa-2b (18xl06 TV/ml) tirpalai, kurie 15 skiriasi nuo 2 pavyzdžio tuo, kad A tirpalo komponentų koncentracijos turi didžiausias reikšmes, parodytas 1 lentelėje. Termostabilumo testai atlikti taip pat, išskyrus tai, kad IFN tirpalai inkubuojami 25°C temperatūroje. Gauti rezultatai pateikti Fig. 3. Iš gautų rezultatų matyti, kad esant 25°C naujos kompozicijos IFN tirpalas (A) yra stabilesnis, palyginus su analogų IFN tirpalais (B ir C).Three solutions of IFN alpha-2b (18x10 6 IU / ml) were prepared for thermostability studies, which differ from Example 2 in that the concentrations of the components of Solution A have the highest values shown in Table 1. Thermostability tests were also performed except that IFN solutions were incubated at 25 ° C. The results obtained are shown in Figs. 3. The results obtained show that at 25 ° C the new formulation of IFN solution (A) is more stable compared to the analogue IFN solutions (B and C).
pavyzdysexample
Oksiduotų produktų nustatymui pagal 2 pvz. paruošti 10 ir 18 milijonų TV/ml koncentracijos IFN alfa-2b tirpalai (A, B, C). Paruošimo metu iš visų tirpalų nebuvo pašalintas deguonis. Tirpalai buvo inkubuoti 5°C ir 25°C temperatūroje 18 mėn. Po toFor the determination of oxidized products according to Example 2. solutions of IFN alfa-2b at concentrations of 10 and 18 million IU / ml were prepared (A, B, C). Oxygen was not removed from all solutions during preparation. The solutions were incubated at 5 ° C and 25 ° C for 18 months. Then
- 5 nustatytas oksiduoto IFN kiekis tirpaluose aukšto slėgio chromatografijos (HPLC) metodu pagal Europos Farmakopėją. Gauti rezultatai pateikti 4 lentelėje.- 5 is the value of oxidised IFN in solutions by high performance chromatography (HPLC) according to the European Pharmacopoeia. The results obtained are shown in Table 4.
lentelėtable
Oksiduoto IFN kiekis, susidaręs tirpaluose įvairių kompozicijų, inkubuotų prie 4°C ir 25°C, 18 mėn.Amount of oxidized IFN formed in solutions of various formulations incubated at 4 ° C and 25 ° C for 18 months.
Pastaba: pradiniame IFN tirpale rasta 1,9 % oksiduotos formos.Note: 1.9% oxidized form was found in the IFN stock solution.
Iš gautų rezultatų matyti, kad pagal atsparumą autooksidacijai žinomi interferono tirpalai negali prilygti išrastos kompozicijos IFN tirpalams.The results obtained show that the known interferon solutions in terms of resistance to auto-oxidation cannot match those of the invented formulation IFN.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT2001093A LT4947B (en) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | Alfa interferon pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT2001093A LT4947B (en) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | Alfa interferon pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT2001093A LT2001093A (en) | 2002-04-25 |
LT4947B true LT4947B (en) | 2002-08-26 |
Family
ID=19721558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT2001093A LT4947B (en) | 2001-09-26 | 2001-09-26 | Alfa interferon pharmaceutical composition |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
LT (1) | LT4947B (en) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61277633A (en) | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Toray Ind Inc | Interferon composition |
WO1989004177A1 (en) | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
EP0736303A2 (en) | 1995-04-06 | 1996-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon solution |
EP0777495A1 (en) | 1994-10-11 | 1997-06-11 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
-
2001
- 2001-09-26 LT LT2001093A patent/LT4947B/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61277633A (en) | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Toray Ind Inc | Interferon composition |
WO1989004177A1 (en) | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
EP0777495A1 (en) | 1994-10-11 | 1997-06-11 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
EP0736303A2 (en) | 1995-04-06 | 1996-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon solution |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BRAUN A, ALSENZ J.: "Development and use of enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) for the detection of protein aggregates in interferon-alpha (IFN-alpha) formulations", PHARM RES., 1997, pages 1394 - 1400 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT2001093A (en) | 2002-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100401401B1 (en) | Stable formulation of alpha interferon aqueous solution | |
EP1755650B1 (en) | A biomolecule-containing suspension formulation of increased stability deliverable via an implantable delivery device | |
JP5346065B2 (en) | Stable interferon liquid formulation without HSA | |
JP2747073B2 (en) | Human growth hormone preparation | |
KR100987311B1 (en) | Insulin preparations, which do not contain any zinc or only a small quantity of zinc and which have an improved stability | |
EA002754B1 (en) | Stable liquid interferon formulations | |
EP0878201B1 (en) | Medicaments for the treatment or prevention of thrombocytopenia | |
WO2008145323A1 (en) | Pharmaceutical formulation for interferons | |
US20130302281A1 (en) | Stable liquid interferon formulations | |
CA2304808A1 (en) | Liquid interferon-.beta. formulations | |
JP5554244B2 (en) | Aqueous composition containing follicle stimulating hormone | |
EP1641486B1 (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
JP3479082B2 (en) | Thrombopoietin composition | |
LT4947B (en) | Alfa interferon pharmaceutical composition | |
JP6445169B2 (en) | Stable benzyl alcohol-free aqueous solution containing α-type interferon | |
JP3555961B2 (en) | Stable peptide pharmaceutical composition | |
SK89998A3 (en) | Immunologically active mistletoe extract preparations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20040926 |