JPH08283176A - インターフェロン溶液 - Google Patents

インターフェロン溶液

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 安定なインターフェロン溶液を提供するこ
と。 【解決手段】 （ａ）インターフェロン−α； （ｂ）非イオン性洗浄剤； （ｃ）ｐＨ４．５〜５．５に調整する緩衝剤； （ｄ）ベンジルアルコール；及び場合により、 （ｅ）等張化剤を含むインターフェロン水溶液。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
【従来の技術】本発明は、非経口的な投与に適したイン
ターフェロン−α水溶液に関する。インターフェロン溶
液の製造は、物理的及び化学的影響に対して活性成分の
感受性によって惹起され、かつこれまでに満足に解決し
ていない多くの問題を含んでいる。他の蛋白質と同様
に、水溶液中のインターフェロンは、蛋白質分解、酸
化、ジスルフィド交換、オリゴマー化、脱アミド化及び
β−脱離のような化学的分解作用機構、並びに凝集、沈
殿及び吸着のような物理的作用機構を受けやすい。その
ために、インターフェロン溶液は、これらの影響を相殺
する添加剤を含んでいる。例えば、ヒト血清アルブミン
（ＨＳＡ）は、安定剤として市販の製剤に用いられてい
るが、ウイルス汚染の危険性及び抗体形成をもたらす凝
集体の形成を考慮すると問題が多い。したがって、ＨＳ
Ａの使用を避け、別の補助剤、なかんづく、非イオン性
洗浄剤（参照：国際特許ＷＯ８９／０４１７７及び特公
昭６１−２７７６３３）を含むインターフェロン溶液
が、既に提案されている。さらに、インターフェロン溶
液の安定のためには、特定のｐＨ値を維持することが重
要であることも知られている。例えば、４．０〜６．０
のｐＨ範囲が、ＷＯ８９／０４１７７の明細書に記載さ
れている。最後に、それとは異なる注射液として、さら
なる賦形薬、例えば等張液を調整するための薬剤及び保
存剤を用いることができる。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】インターフェロンは高
度に活性であり、製薬学的製剤中に最低濃度で存在する
ので、インターフェロン製剤の安定性及び活性成分の一
定濃度を保証することは、特に重要である。至適な利用
上の性質を保証するために、インターフェロン溶液の賦
形薬は、多数の可能性がある適切な薬剤から注意深く選
ばれ、相互に調和するものでなければならない。例え
ば、ガラス表面に吸着したインターフェロン−α−２ａ
は、ｐＨ５〜６の最高点を有しており、このｐＨは原則
的に不都合である。他方、このｐＨでの共有結合の分解
反応は最も少ない。市販のＨＳＡで安定化した溶液はｐ
Ｈ７の値を有する。インターフェロン溶液の利用特質
は、予想し得ない方法で多くの相互に関係のない因子に
よって影響を受ける。
【０００３】
【課題を解決しようとする手段】
（ａ）インターフェロン−α；（ｂ）非イオン性洗浄
剤；（ｃ）ｐＨ４．５〜５．５に調整する緩衝剤；
（ｄ）ベンジルアルコール；及び場合により、（ｅ）等
張化剤を含み、ＨＳＡを含まないインターフェロン水溶
液は、至適な利用特質、すなわち貯蔵安定性及び明示量
の活性成分の生物学的利用能を示すことが見出された。
【０００４】本発明における用途には、いかなるインタ
ーフェロン−α、例えば、欧州特許第４３９８０号明細
書に記載のインターフェロン−α（成人の白血球インタ
ーフェロン−Ａ、参照：J. Pharm. Biomed. Analysis 7
(2), 233-238(1989)）も使用することができる。
【０００５】この発明に用いるインターフェロンは、
（置換又は非置換の）ポリアルキレングリコール、例え
ばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のようなポリマー
と抱合して、ＰＥＧ−インターフェロン−αを形成する
ことができる。抱合は、この技術分野で公知の各種の結
合基、特に欧州特許第Ａ−０５１０３５６及びＡ−０５
９３８６８号の各明細書に記載の結合基によって達成さ
れる。ポリエチレングリコールであるポリマーの分子量
は、好適には３００〜３０，０００ダルトンの範囲であ
り、一つ以上、好適には１〜３のポリマーがインターフ
ェロン−αを抱合することができる。好適なインターフ
ェロン−α抱合体は、インターフェロン−α−２ａを用
いて形成される。
【０００６】本発明の用途に好適なインターフェロン−
αは、インターフェロン−α−２ａ及びポリエチレング
リコール化（ＰＥＧ）インターフェロン−α−２ａであ
る。好適には、本発明の溶液は、１ml当たり１０6 〜１
０8 、特に１〜３６ｘ１０6国際単位（ＩＵ）のインタ
ーフェロン−αを含む。
【０００７】本発明の製剤に用いる非イオン性洗浄剤の
例は、例えば、ポリソルベート２０又はポリソルベート
８０〔ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレ
アート〕のようなポリソルベート類である。本発明の溶
液中の洗浄剤の量は、約０．０１〜０．５mg/ml 、好適
には０．０５〜０．２mg/ml である。好適な緩衝物質
は、酢酸アンモニウム及び乳酸ナトリウムである。これ
らの緩衝物質の濃度は、適切には約１０〜１５mmolであ
る。好適には、この発明のインターフェロン溶液は、ｐ
Ｈ５．０±０．１に調整される。ベンジルアルコール
は、この発明の溶液中に約８〜２０mg/ml 、特に１０mg
/ml の量で含まれる。等張化剤としては、特に塩化ナト
リウム、マンニトール、グリセリン及びアミノ酸、特に
アルギニン、リシン、ヒスチジン及びメチオニン、並び
にエタノールアミンが挙げられる。等張を達成するのに
要するこれらの補助剤の量は、溶液の組成物により異な
るが、通常の技術で決定することができるものである。
【０００８】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳細に
説明する。
【０００９】実施例１：ＰＥＧ−ＩＦＮ−α−２ａの製法 ＰＥＧ化 ：ＩＦＮ−α−２ａを、ＮａＣｌの１２０mMを
含むｐＨ５．０の酢酸ナトリウム５mMよりなる緩衝液１
０リットルで２回透析した。固体のＰＥＧ試薬α−メチ
ル−ω−〔２−〔〔（３−メチル−２−ピリジニルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕エトキシ〕ポリ（オキシ−
１，２−エタンジイル）ＳＲＵ１１０の３：１モル比を
用い、材料１g （７．２６mg/ml ）をＰＥＧ化した。ｐ
Ｈ１０．７のホウ酸ナトリウム１００mMの１／１０量を
加えて、溶液のｐＨを調整した。室温で１時間放置後、
１M のグリシンを加えて反応を停止し、グリシンの最終
濃度を２０mMとした。ｐＨ４．０の酢酸ナトリウム１M
溶液の１／２０量を加えて、最終のｐＨを５．０〜６．
０とした。この蛋白質溶液を、ｐＨ４．５の酢酸アンモ
ニウム４０mMよりなる緩衝液で４倍に希釈した。
【００１０】精製：希釈したＰＥＧ化混合物を、ｐＨ
４．５の酢酸アンモニウム４０mM、流速１９ml/minで平
衡させた３３３mlＣＭ−セルロースカラムに装填した。
０〜２５０mMのＮａＣｌ勾配溶媒８カラム量で、ＰＥＧ
化インターフェロンを溶出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥで検
出してＰＥＧ−ＩＮＦを含む画分を集めた。最終のプー
ルした画分は、０．８３１mg/ml で２９１mgを含んでい
た。ＹＭ１０（10,000以上の分子量を分離）膜を用い、
Amiconの撹拌セル限外濾過単位を介して、集めた材料を
３．９６mg/ml に濃縮した。
【００１１】濃縮した材料（２３８mg）を、４０mMの酢
酸アンモニウムと１２５mMのＮａＣｌで平衡させた６．
３リットルのＳ−２００ゲル濾過カラムに装填した。流
速を２０ml/minとした。画分を集め、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
で分析した。Ｓ−２００カラムで集めた画分は０．４８
mg/ml で４８０mlを含んでいた。Ｓ−２００カラムで集
めた画分の一部を、Amicon撹拌セルにより８．７mlに濃
縮した。この材料を実施例４及び５の製剤の調製に使用
した。
【００１２】実施例２：インターフェロン溶 液 成分 １ml当たりの量 インターフェロン−α−２ａ １〜３６ｘ１０6 ＩＵ 酢酸アンモニウム ０．７７mg 塩化ナトリウム ７．２１mg ベンジルアルコール １０．０mg ポリソルベート８０ ０．２mg 酢酸を加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 ０．１N のＮａＯＨを加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 注射用蒸留水 加えて１．０mlとなす
【００１３】製造法：製剤を、無菌状態下の層流作業台
で、ねじぶた付きの５０ml容殺菌したポリプロピレン管
容器中で製造した。賦形剤を注射用蒸留水に溶解してｐ
Ｈを調整し、この溶液に窒素ガスを通した。次いで、穏
やかに撹拌しながら、インターフェロンバルク溶液を加
え、必要に応じて、ｐＨを調整し、注射用蒸留水を加え
て最終量に調整した。この溶液を、低蛋白質結合０．２
μm フィルターを用い、新しいポリプロピレン管容器に
滅菌濾過し、ガラスタイプＩの２ml容バイアルに充填し
た。このバイアルに窒素を流し、フルオロポリエチレン
の不活性フィルムを貼合せたブチルゴム栓で密閉した。
【００１４】実施例３：インターフェロン溶 液 成分 １ml当たりの量 インターフェロン−α−２ａ １〜３６ｘ１０6 ＩＵ 酢酸アンモニウム ０．７７mg グリセリン ２０．０mg ベンジルアルコール １０．０mg ポリソルベート８０ ０．２mg 酢酸を加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 ０．１N のＮａＯＨを加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 注射用蒸留水 加えて１．０mlとなす
【００１５】製造法：実施例２に準じて行なった。
【００１６】実施例４：インターフェロン溶 液 成分 １ml当たりの量 ＰＥＧ−インターフェロン−α−２ａ １〜１８ｘ１０6 ＩＵ 酢酸アンモニウム １．０mg 塩化ナトリウム ５．０mg ベンジルアルコール １０．０mg ポリソルベート８０ ０．０５mg 酢酸を加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 ０．１N のＮａＯＨを加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 注射用蒸留水 加えて１．０mlとなす
【００１７】製造法：実施例２に準じて行なった。
【００１８】実施例５：インターフェロン溶 液 成分 １ml当たりの量 ＰＥＧ−インターフェロン−α−２ａ １〜１８ｘ１０6 ＩＵ 酢酸アンモニウム １．０mg 塩化ナトリウム ３．０mg マンニトール ３０．０mg ベンジルアルコール １０．０mg ポリソルベート８０ ０．０５mg 酢酸を加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 ０．１N のＮａＯＨを加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 注射用蒸留水 加えて１．０mlとなす
【００１９】製造法：実施例２に準じて行なった。
【００２０】比較のために、実施例２の製造法に準じ
て、実施例２のインターフェロン−α−２ａ溶液に、３
ｘ１０6 ＩＵのＩＦＮ−α−２ａ（Ａ／３）、６ｘ１０
6 ＩＵのＩＦＮ−α−２ａ（Ａ／６）、９ｘ１０6 ＩＵ
のＩＦＮ−α−２ａ（Ａ／９）、１８ｘ１０6 ＩＵのＩ
ＦＮ−α−２ａ（Ａ／１８）及び３６ｘ１０6 ＩＵのＩ
ＦＮ−α−２ａ（Ａ／３６）を加えた溶液、並びにベン
ジルアルコールを加えない相当する溶液を製造し、５
℃、２５℃及び３５℃で暗所に貯蔵した。貯蔵の３ヵ月
後、バイアル中のインターフェロン−α−２ａの含量を
測定した。試料を０．４５μm フィルターを通し濾過
し、インターフェロン−α−２ａの残存する主要成分を
逆相ＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ法の標準偏差は、約
５％であった。貯蔵試験の結果を第１表に示した。
【００２１】
【表１】
【００２２】溶液Ａの、より良好な貯蔵安定性は、高い
貯蔵温度で特に明らかである。
【００２３】同様にして、３ｘ１０6 ＩＵのＰＥＧ化し
たインターフェロン−α−２ａ（Ｃ／３）を加えた、実
施例４のＰＥＧ化ＩＦＮ溶液及びベンジルアルコールを
加えない相当する溶液（Ｄ／３）を製造し、５℃と２５
℃で２４ヵ月貯蔵した。この貯蔵試験の結果を第２表に
示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】これらの試験からも、ベンジルアルコール
を加えて製した溶液の、より良好な貯蔵安定性は明らか
である。
【００２６】実施例６：上記のように、ＨＡＳを含まな
いインターフェロン溶液は、ＷＯ８９／０４１７７及び
特公昭６１−２７７６３３の各明細書から公知である。
本発明の溶液の安定性を、公知の溶液に準じて調製した
インターフェロン−α−２ａ溶液の安定性と比較した。溶液Ｘ インターフェロン−α−２ａ ３〜３６ｘ１０6 ＩＵ 酢酸アンモニウム ０．７７mg 塩化ナトリウム ８．７７mg ポリソルベート８０ ０．３mg 酢酸を加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 ０．１N のＮａＯＨを加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 注射用蒸留水 加えて１．０mlとなす
【００２７】溶液Ｙ インターフェロン−α−２ａ ３〜３６ｘ１０6 ＩＵ コハク酸 ０．２７mg コハク酸二ナトリウム ０．７３mg Ｄ−マンニトール ４０．０mg ポリソルベート８０ ０．１mg ０．１N のＨＣｌを加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 ０．１N のＮａＯＨを加えてｐＨ５．０±０．１とする 十分な量 注射用蒸留水 加えて１．０mlとなす
【００２８】溶液Ｘ及びＹは、３、６、９、１８及び３
６ｘ１０6 ＩＵのインターフェロン−α−２ａを加えた
上記の溶液に相当し、インターフェロン−β又はインタ
ーフェロン−γの代わりに用いられる。各種の貯蔵温度
で３ヵ月後に得られた結果を下記の第３表に示した。
【００２９】
【表３】
【００３０】これらのデータから、上記の技術状態の方
法をインターフェロン−α−２ａに適用した場合、許容
される貯蔵安定性が達成されないことは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サビーノ・デル・テルゾ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07401、アレンデール、ウィルトン・ドラ イブ ４ (72)発明者 サラン・カンダクリ・クマラ アメリカ合衆国、ニュージャージー 08820、エディソン、シャーウッド・ロー ド 25

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）インターフェロン−α； （ｂ）非イオン性洗浄剤； （ｃ）ｐＨ４．５〜５．５に調整する緩衝剤； （ｄ）ベンジルアルコール；及び場合により、 （ｅ）等張化剤を含むインターフェロン水溶液。
  2. 【請求項２】 インターフェロン−αの量が、１ml当た
    り１０6 〜１０8 ＩＵであり；非イオン性洗浄剤の量
    が、１ml当たり約０．０１〜０．５mgであり；緩衝剤の
    濃度が、約１０〜１５mMであり；そして、ベンジルアル
    コールの量が、１ml当たり約８〜２０mgである、請求項
    １記載のインターフェロン溶液。
JP8066118A 1995-04-06 1996-03-22 インターフェロンを含む液体製剤 Expired - Lifetime JP2758154B2 (ja)

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