JP4165718B2 - ｈＣＧ液体製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ゴナドトロピン含有液体医薬組成物に関する。より詳細には、多価アルコールまたは非還元糖で安定化されたhCG（ヒト コリオゴナドトロピン）の液体製剤に関する。
高度に精製されたタンパク質は、空気中の試薬との接触によってさえ、容易に分解することが公知である。この特徴は、組換えDNA技術によって産生したタンパク質についてさらにより明らかである。
このようなタンパク質は通常、糖類、たとえば、ラクトースで、またはマンニットで、または他のタンパク質もしくはアミノ酸、たとえば、アルブミン及びグリシンで安定化される。
ゴナドトロピンの注射可能な安定化製剤は、常に乾燥粉末を得るための凍結乾燥段階を包含する方法により得られ、このような方法で、安定化された製剤は室温で貯蔵された場合ですら、より長いサイクル寿命を維持することができる。
国際特許出願公開第93／11788号明細書は、ショ糖のみまたはそれと他の安定剤との組合せで安定化された凍結乾燥されたゴナドトロピン含有医薬組成物を記載している。上記特許出願では、研究中のショ糖により凍結乾燥組成物にもたらされた安定性の方が、ラクトースまたはマンニットによりもたらされたものよりも良いことが明らかにされている。
ゴナドトロピン液体安定化製剤については現在まで記載されていない。すぐに注射できる組成物を有し、凍結乾燥された粉末を水で元に戻すことを回避し、したがって使用法を簡単にするために、このような液体製剤を得ることは非常に望ましい。
我々は、驚くべきことに、そのような液体安定化製剤を得ることが可能であることを見い出した。
本発明の主な目的は多価アルコールまたは非還元糖で安定化されたhCGを含有する液体医薬組成物を提供することである。多価アルコールは好ましくはマンニットで、非還元糖はショ糖である。より好ましくは本発明の液体製剤はマンニットで安定化されている。
溶液は好ましくは緩衝化水溶液で、本発明の緩衝液はリン酸（phosphate）、酢酸（acetate）またはコハク酸（succinate）緩衝液からなる群から選択する。好ましい緩衝液はリン酸緩衝液で、pHは好ましくは7.00である。
hCGは好ましくは組換え体で、たとえばヨーロッパ特許第160699号明細書記載の技術により、相当するDNAを形質転換した。CHO（チャイニーズ・ハムスター卵巣）細胞における発現により調製することができる。
本発明のさらなる目的は、補形剤を含有する緩衝液にhCGバルク（bulk）溶液を希釈することを含んでなる上記液体医薬組成物の調製方法を提供することである。
本発明のなお他の目的は、使用前の貯蔵に適当な容器中に無菌状態で密封して閉じられた上記製剤を含む前記液体医薬組成物の提示型を提供することである。
本発明のhCG製剤の安定性を最適化するために、一連の予備実験を種々のpH、イオン強度、誘電率及び組換え−hCG（r-hCG）の濃度の種々の緩衝液を用いて行なった。
pHと緩衝液の影響を評価するために、リン酸、コハク酸または酢酸緩衝液の0.01Ｍ溶液を注射のために水で調製した。NaOH １ＭでpHを6.0，7.0または8.0に調節した。組換え−hCGバルクの溶液を緩衝液系に加えて、5,000IU／mlの溶液を得た。次いでその溶液をろ過して３mlのガラスバイアルに注いだ。このようにして調製された製剤の組成を表１に報告する。それらが室温で容器に貯蔵された時に、これらの製剤の安定性をより高温でのデータの外挿により予期できるように、これらの製剤の加速した安定性を研究した。この場合には、試料を40°及び50℃で貯蔵し、次の標準条件によるHPSEC分析によりその純度を測定することにより、組換え−hCGの安定性を調べた。
表３はHPSECにより測定された組換え−hCG単量体ピークの百分率を報告する。その結果は、pH6.0及び8.0の溶液はpH7.0の溶液と比較して不安定であり、緩衝液の中では目立った安定性の相違はないことを示す。
イオン強度の影響を、0.01Ｍ リン酸及びコハク酸緩衝液（pH7.0）で調製し、NaClで次の価の浸透性、すなわち、15,300及び400mOsmに調節した、組換え−hCGの5,000IU／ml溶液について評価した。製剤の組成を表２に報告する。試料を４℃、25℃、40℃及び50℃で貯蔵し、HPSECにより組換え−hCGの安定性を試験した。結果（表４に報告）は、イオン強度の増加は組換え−hCGに逆に影響を与えることを示す。
誘電率の影響を５％、10％及び15％のプロピレングリコールを含有する、0.01Ｍ リン酸及びコハク酸緩衝液（pH７）で調製した、組換え−hCGの5,000IU／ml溶液について評価した。製剤の組成を表２に報告する。試料を４℃、25℃、40℃及び50℃で貯蔵し、HPSECにより組換え−hCGの安定性を試験した。結果（表４に報告）は、プロピレングリコールの百分率の増加は組換え−hCGの安定性に逆に影響を与えることを示す。
組換え−hCG濃度の影響を評価するために、それぞれ、2,500、5,000、7,500及び10,000IU／mlの組換え−hCGを含有する0.01Ｍ リン酸緩衝液（pH7.0）溶液の50℃での安定性をHPSECで２週間監視した。結果（表５に報告）は、濃縮された溶液の方が安定性が高いことを示した。
種々の安定剤及び／または補形剤の組換え−hCGの安定性についての影響を比較するために、10,000IU／mlの組換え−hCGを含有する0.01Ｍ リン酸緩衝液（pH7.0）中の６つの液体製剤を、第１段階として調製した。安定剤／補形剤として、ショ糖、グリシン、グルコース、マンニット、ラクトース及びNaClを用いた。製剤の組成を表６に報告する。これらの製剤を、４℃、25℃、40℃及び50℃で試料貯蔵することによる安定性試験を受けさせ、バイオアッセイ及びHPSECにより試験した。続いて、第１段階の結果に基づき、２つの選択された液体製剤の４ロットを安定剤としてショ糖及びマンニットを用いて調製した。表７は上記製剤の組成を報告する。
バイオアッセイはヨーロッパ薬局方モノグラフに従って行った。
表８には、HPSEC安定性データを報告し、表９には、生物活性値を報告する。結果を次のように示す。
１．グルコース及びラクトースを含有する製剤の生物活性は50℃で１週間の貯蔵後著るしく低下した。単量体ピークも、他の製剤において測定したものに比較して低かった。
２．グリシン及びNaClの存在で、ショ糖及びマンニットを含有する製剤に比較して、より明白な生物活性及び純度の低下が測定された。この場合にも組換え−hCG単量体ピークの百分率の低下は、凝集形の生成のためでなく、遊離のサブユニットの増加によった。
表10及び11はそれぞれ5,000及び10,000IU強度についてHPSECにより測定した純度を報告する。データは50℃で３週間後でさえ、ショ糖を含有する製剤に比較して、マンニットを含有する製剤の純度は高いことを示す。表12及び13は、ショ糖及びマンニット製剤について50℃で１週間貯蔵後の逆相HPLCにより測定されたα−サブユニットの純度を報告する。データはショ糖を含有するものと比較して、マンニットを含有する製剤の安定性が良いことを確認する。
逆相HPLC分析は次の標準条件で行なった。
表14及び15に生物活性アッセイの結果を報告する。マンニット製剤中には４℃及び25℃で24時間後に明らかな生物活性の低下は認められなかった。
本発明によると、液体医薬組成物は1,000〜40,000IU／ml、好ましくは10,000IU／mlのhCG及び10〜180mg/ml、好ましくは54.6mg/mlのマンニットを、0.01Ｍ緩衝液溶液中に含有する。
医薬の製造例
材料：リン酸85％ RPE ACS（Carlo Erba）；マンニットDAB，Ph Eur BP，FU，USP，FCC，E421（Merck），NaOH １Ｍ（Merck）、注射のための水。
製剤化ガラスバイアルのための基本の容器は次のものからなる。すなわち、３mlのガラスバイアル（DIN 2R）（ホウケイ酸ガラスＩ型）、ゴム閉塞器（Pharmagummi W1816V50）、アルミニウム環及びフリップオフキャップ（flip off cap）（Pharma Metal GmbH）。
マンニットを含有する組換え−hCG溶液の調製
注射用の水（600ml）に、リン酸（0.98ｇ）を加える。必要なら、pHをNaOH １Ｍで7.0に調節する。マンニット（54.6g）をリン酸溶液に加え、pHを再度調べ、必要なら、NaOH １Ｍまたは１：５に希釈されたリン酸で7.00±0.2に調節する。次いで、組換え−hCGバルク（最終の所望強度がそれぞれ5,000または10,000IUなら、10MIUまたは20MIU）を補形剤溶液に加え、再度pHを調べ、必要なら、NaOH １Ｍまたは１：５に希釈されたリン酸で7.00±0.2に調節する。
注射のために溶液を水で１ｌにする。次いで、上記溶液を0.22μｍ Millipak 20フィルターを通して、1.5気圧より高くない圧力で、層流でろ過し、溶液をフラスコに収集し、約１分間静かに撹拌する。
次にバイアルに0.5mlの組換え−hCG溶液を満たす。
高度に精製されたタンパク質は、空気中の試薬との接触によってさえ、容易に分解することが公知である。この特徴は、組換えDNA技術によって産生したタンパク質についてさらにより明らかである。
このようなタンパク質は通常、糖類、たとえば、ラクトースで、またはマンニットで、または他のタンパク質もしくはアミノ酸、たとえば、アルブミン及びグリシンで安定化される。
ゴナドトロピンの注射可能な安定化製剤は、常に乾燥粉末を得るための凍結乾燥段階を包含する方法により得られ、このような方法で、安定化された製剤は室温で貯蔵された場合ですら、より長いサイクル寿命を維持することができる。
国際特許出願公開第93／11788号明細書は、ショ糖のみまたはそれと他の安定剤との組合せで安定化された凍結乾燥されたゴナドトロピン含有医薬組成物を記載している。上記特許出願では、研究中のショ糖により凍結乾燥組成物にもたらされた安定性の方が、ラクトースまたはマンニットによりもたらされたものよりも良いことが明らかにされている。
ゴナドトロピン液体安定化製剤については現在まで記載されていない。すぐに注射できる組成物を有し、凍結乾燥された粉末を水で元に戻すことを回避し、したがって使用法を簡単にするために、このような液体製剤を得ることは非常に望ましい。
我々は、驚くべきことに、そのような液体安定化製剤を得ることが可能であることを見い出した。
本発明の主な目的は多価アルコールまたは非還元糖で安定化されたhCGを含有する液体医薬組成物を提供することである。多価アルコールは好ましくはマンニットで、非還元糖はショ糖である。より好ましくは本発明の液体製剤はマンニットで安定化されている。
溶液は好ましくは緩衝化水溶液で、本発明の緩衝液はリン酸（phosphate）、酢酸（acetate）またはコハク酸（succinate）緩衝液からなる群から選択する。好ましい緩衝液はリン酸緩衝液で、pHは好ましくは7.00である。
hCGは好ましくは組換え体で、たとえばヨーロッパ特許第160699号明細書記載の技術により、相当するDNAを形質転換した。CHO（チャイニーズ・ハムスター卵巣）細胞における発現により調製することができる。
本発明のさらなる目的は、補形剤を含有する緩衝液にhCGバルク（bulk）溶液を希釈することを含んでなる上記液体医薬組成物の調製方法を提供することである。
本発明のなお他の目的は、使用前の貯蔵に適当な容器中に無菌状態で密封して閉じられた上記製剤を含む前記液体医薬組成物の提示型を提供することである。
本発明のhCG製剤の安定性を最適化するために、一連の予備実験を種々のpH、イオン強度、誘電率及び組換え−hCG（r-hCG）の濃度の種々の緩衝液を用いて行なった。
pHと緩衝液の影響を評価するために、リン酸、コハク酸または酢酸緩衝液の0.01Ｍ溶液を注射のために水で調製した。NaOH １ＭでpHを6.0，7.0または8.0に調節した。組換え−hCGバルクの溶液を緩衝液系に加えて、5,000IU／mlの溶液を得た。次いでその溶液をろ過して３mlのガラスバイアルに注いだ。このようにして調製された製剤の組成を表１に報告する。それらが室温で容器に貯蔵された時に、これらの製剤の安定性をより高温でのデータの外挿により予期できるように、これらの製剤の加速した安定性を研究した。この場合には、試料を40°及び50℃で貯蔵し、次の標準条件によるHPSEC分析によりその純度を測定することにより、組換え−hCGの安定性を調べた。
イオン強度の影響を、0.01Ｍ リン酸及びコハク酸緩衝液（pH7.0）で調製し、NaClで次の価の浸透性、すなわち、15,300及び400mOsmに調節した、組換え−hCGの5,000IU／ml溶液について評価した。製剤の組成を表２に報告する。試料を４℃、25℃、40℃及び50℃で貯蔵し、HPSECにより組換え−hCGの安定性を試験した。結果（表４に報告）は、イオン強度の増加は組換え−hCGに逆に影響を与えることを示す。
誘電率の影響を５％、10％及び15％のプロピレングリコールを含有する、0.01Ｍ リン酸及びコハク酸緩衝液（pH７）で調製した、組換え−hCGの5,000IU／ml溶液について評価した。製剤の組成を表２に報告する。試料を４℃、25℃、40℃及び50℃で貯蔵し、HPSECにより組換え−hCGの安定性を試験した。結果（表４に報告）は、プロピレングリコールの百分率の増加は組換え−hCGの安定性に逆に影響を与えることを示す。
組換え−hCG濃度の影響を評価するために、それぞれ、2,500、5,000、7,500及び10,000IU／mlの組換え−hCGを含有する0.01Ｍ リン酸緩衝液（pH7.0）溶液の50℃での安定性をHPSECで２週間監視した。結果（表５に報告）は、濃縮された溶液の方が安定性が高いことを示した。
種々の安定剤及び／または補形剤の組換え−hCGの安定性についての影響を比較するために、10,000IU／mlの組換え−hCGを含有する0.01Ｍ リン酸緩衝液（pH7.0）中の６つの液体製剤を、第１段階として調製した。安定剤／補形剤として、ショ糖、グリシン、グルコース、マンニット、ラクトース及びNaClを用いた。製剤の組成を表６に報告する。これらの製剤を、４℃、25℃、40℃及び50℃で試料貯蔵することによる安定性試験を受けさせ、バイオアッセイ及びHPSECにより試験した。続いて、第１段階の結果に基づき、２つの選択された液体製剤の４ロットを安定剤としてショ糖及びマンニットを用いて調製した。表７は上記製剤の組成を報告する。
バイオアッセイはヨーロッパ薬局方モノグラフに従って行った。
表８には、HPSEC安定性データを報告し、表９には、生物活性値を報告する。結果を次のように示す。
１．グルコース及びラクトースを含有する製剤の生物活性は50℃で１週間の貯蔵後著るしく低下した。単量体ピークも、他の製剤において測定したものに比較して低かった。
２．グリシン及びNaClの存在で、ショ糖及びマンニットを含有する製剤に比較して、より明白な生物活性及び純度の低下が測定された。この場合にも組換え−hCG単量体ピークの百分率の低下は、凝集形の生成のためでなく、遊離のサブユニットの増加によった。
表10及び11はそれぞれ5,000及び10,000IU強度についてHPSECにより測定した純度を報告する。データは50℃で３週間後でさえ、ショ糖を含有する製剤に比較して、マンニットを含有する製剤の純度は高いことを示す。表12及び13は、ショ糖及びマンニット製剤について50℃で１週間貯蔵後の逆相HPLCにより測定されたα−サブユニットの純度を報告する。データはショ糖を含有するものと比較して、マンニットを含有する製剤の安定性が良いことを確認する。
逆相HPLC分析は次の標準条件で行なった。
本発明によると、液体医薬組成物は1,000〜40,000IU／ml、好ましくは10,000IU／mlのhCG及び10〜180mg/ml、好ましくは54.6mg/mlのマンニットを、0.01Ｍ緩衝液溶液中に含有する。
医薬の製造例
材料：リン酸85％ RPE ACS（Carlo Erba）；マンニットDAB，Ph Eur BP，FU，USP，FCC，E421（Merck），NaOH １Ｍ（Merck）、注射のための水。
製剤化ガラスバイアルのための基本の容器は次のものからなる。すなわち、３mlのガラスバイアル（DIN 2R）（ホウケイ酸ガラスＩ型）、ゴム閉塞器（Pharmagummi W1816V50）、アルミニウム環及びフリップオフキャップ（flip off cap）（Pharma Metal GmbH）。
マンニットを含有する組換え−hCG溶液の調製
注射用の水（600ml）に、リン酸（0.98ｇ）を加える。必要なら、pHをNaOH １Ｍで7.0に調節する。マンニット（54.6g）をリン酸溶液に加え、pHを再度調べ、必要なら、NaOH １Ｍまたは１：５に希釈されたリン酸で7.00±0.2に調節する。次いで、組換え−hCGバルク（最終の所望強度がそれぞれ5,000または10,000IUなら、10MIUまたは20MIU）を補形剤溶液に加え、再度pHを調べ、必要なら、NaOH １Ｍまたは１：５に希釈されたリン酸で7.00±0.2に調節する。
注射のために溶液を水で１ｌにする。次いで、上記溶液を0.22μｍ Millipak 20フィルターを通して、1.5気圧より高くない圧力で、層流でろ過し、溶液をフラスコに収集し、約１分間静かに撹拌する。
次にバイアルに0.5mlの組換え−hCG溶液を満たす。
Claims (9)
- 組換えヒト コリオゴナドトロピン及びマンニットを含む、安定な液体医薬組成物。
- 前記溶液が緩衝化水溶液である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液及びリン酸緩衝液からなる群から選択したものである、請求項２に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項３に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝液がpH7.00である、請求項２〜４いずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 前記緩衝液が0.01Ｍである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
- 1,000〜40,000IU／mlのヒト コリオゴナドトロピン及び10〜180mg／mlのマンニットを0.01ＭのpH7.00のリン酸緩衝液中に含んでなる、請求項１に記載の液体医薬組成物。
- ヒト コリオゴナドトロピンバルク溶液を補形剤を含有する緩衝液中に希釈することを含んでなる、請求項１に記載の液体医薬製剤を調製する方法。
- 使用前に貯蔵するのに適当な容器中に無菌状態で密封して閉じられている請求項１に記載の液体医薬組成物。
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