JPH05345728A - 非グリコシル化還元型組換えヒトｉｌ２の安定化医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
非グリコシル化還元型組換えヒトｉｌ２の安定化医薬組成物及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含
むことを特徴とする、クエン酸及びマンニトールを含む
還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の安定化した
医薬組成物を提供すること。 【構成】 デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含
むことを特徴とする、クエン酸及びマンニトールを含む
還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の安定化した
医薬組成物を提供することによる。
むことを特徴とする、クエン酸及びマンニトールを含む
還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の安定化した
医薬組成物を提供すること。 【構成】 デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含
むことを特徴とする、クエン酸及びマンニトールを含む
還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の安定化した
医薬組成物を提供することによる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特に凍結乾燥形態で改
良された安定性を有し、薬剤としての利用に適した還元
型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の医薬組成物に関
する。
良された安定性を有し、薬剤としての利用に適した還元
型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の医薬組成物に関
する。
【０００２】活性化Ｔ細胞の増殖を刺激するリンホカイ
ンである天然のヒトＩＬ２は、その蛋白質の１３３アミ
ノ酸配列の５８、１０５及び１２５位に位置する３つの
システインを有する。天然分子において、システイン５
８及び１０５はジスルフィド架橋により結合しており、
他方、システイン１２５は、遊離のスルフヒドリル基を
有する（Robb, R. J. 等、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1984) 81巻 6486-6490頁）。
ンである天然のヒトＩＬ２は、その蛋白質の１３３アミ
ノ酸配列の５８、１０５及び１２５位に位置する３つの
システインを有する。天然分子において、システイン５
８及び１０５はジスルフィド架橋により結合しており、
他方、システイン１２５は、遊離のスルフヒドリル基を
有する（Robb, R. J. 等、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1984) 81巻 6486-6490頁）。
【０００３】ヒトＩＬ２、対立遺伝子又は誘導体の組換
えＤＮＡ技術による製造方法も又、例えば欧州特許ＥＰ
０９１５３９号に記載されている。
えＤＮＡ技術による製造方法も又、例えば欧州特許ＥＰ
０９１５３９号に記載されている。
【０００４】薬剤としての利用に必要な高純度の天然又
は組換えＩＬ２標品を得ることは、一般に、特に液体形
態、凍結状態又は凍結乾燥形態での長期保存の間におけ
る、その生物学的活性の不安定性へと導く。
は組換えＩＬ２標品を得ることは、一般に、特に液体形
態、凍結状態又は凍結乾燥形態での長期保存の間におけ
る、その生物学的活性の不安定性へと導く。
【０００５】純粋ＩＬ２の生物学的活性の安定剤は公知
であり、用いられている（例えば、ポリエチレングリコ
ール、ジチオスレイトール及びメルカプトエタノール等
の還元剤又はヒト血清アルブミン）。
であり、用いられている（例えば、ポリエチレングリコ
ール、ジチオスレイトール及びメルカプトエタノール等
の還元剤又はヒト血清アルブミン）。
【０００６】従って、欧州特許出願ＥＰ０２５１００１
は、純粋な天然ＩＬ２の組成物を記載しており、その生
物学的活性は、液体、凍結状態又は凍結乾燥形態での長
期保存に対して、アルブミン又はグロブリン｛適宜に、
糖アルコール、糖モノマー又はポリマー（ヒドロキシ澱
粉又はデキストラン等）等の他の剤を組合せる｝の添加
により安定化されている。
は、純粋な天然ＩＬ２の組成物を記載しており、その生
物学的活性は、液体、凍結状態又は凍結乾燥形態での長
期保存に対して、アルブミン又はグロブリン｛適宜に、
糖アルコール、糖モノマー又はポリマー（ヒドロキシ澱
粉又はデキストラン等）等の他の剤を組合せる｝の添加
により安定化されている。
【０００７】更に、少なくとも０．５×１０7 Ｕ／ｍｇ
に等しい生物学的活性を有する新規の還元型の非グリコ
シル化組換えヒトＩＬ２（ｒ−ｈＩＬ２と呼ぶ）及びそ
れを含む薬剤としての使用のための組成物が、欧州特許
出願ＥＰ０３５３１５０に記載されている。還元型のＩ
Ｌ２とは、５８、１０５及び１２５位の３つのシステイ
ンが遊離のスルフヒドリル基を含み且つ５８−１０５位
にジスルフィド架橋を含む対応する酸化されたＩＬ２に
匹敵する生物学的活性を有するＩＬ２を意味する。スル
フヒドリル基の例えばジチオピリジンを用いる分光測定
法による測定及びＣＴＬＬ−２マウス細胞系統の増殖を
測定することによる生物学的活性の通常の測定は、特許
出願ＥＰ０３５３１５０に示されている。
に等しい生物学的活性を有する新規の還元型の非グリコ
シル化組換えヒトＩＬ２（ｒ−ｈＩＬ２と呼ぶ）及びそ
れを含む薬剤としての使用のための組成物が、欧州特許
出願ＥＰ０３５３１５０に記載されている。還元型のＩ
Ｌ２とは、５８、１０５及び１２５位の３つのシステイ
ンが遊離のスルフヒドリル基を含み且つ５８−１０５位
にジスルフィド架橋を含む対応する酸化されたＩＬ２に
匹敵する生物学的活性を有するＩＬ２を意味する。スル
フヒドリル基の例えばジチオピリジンを用いる分光測定
法による測定及びＣＴＬＬ−２マウス細胞系統の増殖を
測定することによる生物学的活性の通常の測定は、特許
出願ＥＰ０３５３１５０に示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】上述の還元したｒ−ｈ
ＩＬ２の、クエン酸及びマンニトールを含み且つ患者へ
の注射に適した凍結乾燥した医薬組成物の例、並びに、
連続灌流による投与に特に適した液体組成物の例を与え
る。
ＩＬ２の、クエン酸及びマンニトールを含み且つ患者へ
の注射に適した凍結乾燥した医薬組成物の例、並びに、
連続灌流による投与に特に適した液体組成物の例を与え
る。
【０００９】一般的方法では、活性成分として純粋蛋白
質を含み且つ薬物として用いることを意図した医薬組成
物の長期保存は、避けることの困難な制約である。しか
し、そのような保存は、通常、物理的変化（例えば、２
量体又は集塊の形成）又は化学的変化（例えば、酸化又
は脱アミド）等の種々の理由により、蛋白質の生物学的
活性の損失へ導く分解を伴う。それ故、医薬用蛋白質を
含む組成物の、比較的長期間（好ましくは、１年間）に
わたる、適当な温度（好ましくは、約＋５℃）での安定
性が、一般的に、必要とされる。そのような安定性を得
ることは、常に、通常関係する蛋白質によって異なる安
定剤の添加を必要とする。
質を含み且つ薬物として用いることを意図した医薬組成
物の長期保存は、避けることの困難な制約である。しか
し、そのような保存は、通常、物理的変化（例えば、２
量体又は集塊の形成）又は化学的変化（例えば、酸化又
は脱アミド）等の種々の理由により、蛋白質の生物学的
活性の損失へ導く分解を伴う。それ故、医薬用蛋白質を
含む組成物の、比較的長期間（好ましくは、１年間）に
わたる、適当な温度（好ましくは、約＋５℃）での安定
性が、一般的に、必要とされる。そのような安定性を得
ることは、常に、通常関係する蛋白質によって異なる安
定剤の添加を必要とする。
【００１０】医薬組成物の改良された安定性の必要性
は、特に、上記の還元した組換えＩＬ２の組成物に関係
し、更に、特に、患者に投与することを意図した液体又
は凍結乾燥形態の後者の組成物に関係する。
は、特に、上記の還元した組換えＩＬ２の組成物に関係
し、更に、特に、患者に投与することを意図した液体又
は凍結乾燥形態の後者の組成物に関係する。
【００１１】上記の特許出願ＥＰ０３５３１５０に記載
の還元したｒ−ｈＩＬ２の液体又は凍結乾燥した組成物
は、５８〜１０５位にジスルフィド架橋を含み且つ一般
にこの活性の不十分な安定性を有する公知の天然又は組
換えＩＬ２の組成物と異なり、保存（特に、アルブミン
の不在時）における適当な生物学的活性安定性を有す
る。
の還元したｒ−ｈＩＬ２の液体又は凍結乾燥した組成物
は、５８〜１０５位にジスルフィド架橋を含み且つ一般
にこの活性の不十分な安定性を有する公知の天然又は組
換えＩＬ２の組成物と異なり、保存（特に、アルブミン
の不在時）における適当な生物学的活性安定性を有す
る。
【００１２】しかしながら、上記の還元したｒ−ｈＩＬ
２の２量体の形成を、特に凍結乾燥した組成物の種々の
温度における保存の間に、ポリアクリルアミドゲル上で
の電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって観ることが出
来る（有意の生物学的活性の減少は伴わない）。更に、
上記の還元したｒ−ｈＩＬ２の組成物中の安定剤として
のアルブミンの不在は、それらの安定性を、保存の継続
期間及び保存温度によるＩＬ２の損失における可能な不
純物の形成を示す逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ−
ＨＰＬＣと呼ぶ）の後で、分光測定検出法（例えば、２
８０ｎｍ）を用いて監視することを可能にする（生物学
的活性の減少は伴わない）。
２の２量体の形成を、特に凍結乾燥した組成物の種々の
温度における保存の間に、ポリアクリルアミドゲル上で
の電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって観ることが出
来る（有意の生物学的活性の減少は伴わない）。更に、
上記の還元したｒ−ｈＩＬ２の組成物中の安定剤として
のアルブミンの不在は、それらの安定性を、保存の継続
期間及び保存温度によるＩＬ２の損失における可能な不
純物の形成を示す逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ−
ＨＰＬＣと呼ぶ）の後で、分光測定検出法（例えば、２
８０ｎｍ）を用いて監視することを可能にする（生物学
的活性の減少は伴わない）。
【００１３】２量体形成又はＲＰ−ＨＰＬＣにより検出
される不純物の形成が、上記の還元したｒ−ｈＩＬ２の
場合には、イン・ビトロでの測定において生物学的活性
の減少を伴わないにもかかわらず、そのような形成は、
例えば、患者への長期の投与において抗原反応を生じさ
せる不都合を示すことが出来た。
される不純物の形成が、上記の還元したｒ−ｈＩＬ２の
場合には、イン・ビトロでの測定において生物学的活性
の減少を伴わないにもかかわらず、そのような形成は、
例えば、患者への長期の投与において抗原反応を生じさ
せる不都合を示すことが出来た。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、アルブミン又
は蛋白質吸収の分野における他の任意のＵＶ吸収剤の不
在により、並びに、特に凍結乾燥状態での長期保存中に
おけるＩＬ２の２量体形成の本質的な不在により特徴付
けられ且つ患者に対する薬物としての使用に適している
還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の新規な安定
化した医薬組成物に関する。２量体形成の本質的な不在
とは、保存中の２量体含量が２％以下のパーセンテージ
で変化することを意味する。
は蛋白質吸収の分野における他の任意のＵＶ吸収剤の不
在により、並びに、特に凍結乾燥状態での長期保存中に
おけるＩＬ２の２量体形成の本質的な不在により特徴付
けられ且つ患者に対する薬物としての使用に適している
還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の新規な安定
化した医薬組成物に関する。２量体形成の本質的な不在
とは、保存中の２量体含量が２％以下のパーセンテージ
で変化することを意味する。
【００１５】予想外にも、上記の還元したｒ−ｈＩＬ２
の組成物の保存時における安定性の（特に、上記のＩＬ
２の２量体形成の本質的不在における）改良が、クエン
酸及びマンニトールを含む還元したｒ−ｈＩＬ２の溶液
への、デキストラン並びにエチレンジアミン四酢酸一カ
ルシウム及び二ナトリウム塩（ＥＤＴＡカルシウム塩と
呼ぶ）の同時添加により得られる。
の組成物の保存時における安定性の（特に、上記のＩＬ
２の２量体形成の本質的不在における）改良が、クエン
酸及びマンニトールを含む還元したｒ−ｈＩＬ２の溶液
への、デキストラン並びにエチレンジアミン四酢酸一カ
ルシウム及び二ナトリウム塩（ＥＤＴＡカルシウム塩と
呼ぶ）の同時添加により得られる。
【００１６】デキストランは、グルコースの分岐ポリマ
ーであり、その種々の画分は特定の平均分子量を定め且
つ、特に、ヒトの治療において血漿の代用として使用さ
れる。ＥＤＴＡカルシウム塩は、製薬用に適したキレー
ト剤である。
ーであり、その種々の画分は特定の平均分子量を定め且
つ、特に、ヒトの治療において血漿の代用として使用さ
れる。ＥＤＴＡカルシウム塩は、製薬用に適したキレー
ト剤である。
【００１７】それ故、本願の主題は、還元型の非グリコ
シル化組換えヒトＩＬ２の、クエン酸及びマンニトール
を含み且つデキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含
むことを特徴とする安定化した医薬組成物に関する。
シル化組換えヒトＩＬ２の、クエン酸及びマンニトール
を含み且つデキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含
むことを特徴とする安定化した医薬組成物に関する。
【００１８】この発明に係る還元型の非グリコシル化組
換えヒトＩＬ２は、上記の測定試験により、少なくとも
０．５×１０7 Ｕ／ｍｇに等しい（好ましくは、約１×
１０7 Ｕ／ｍｇに等しい）生物学的活性を有する。これ
らの医薬組成物の安定性の改良は、上記の還元したＩＬ
２、クエン酸及びマンニトールを含む組成物の保存にお
いて、デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を添加し
てから凍結乾燥し、次いで、種々の温度で長期間貯蔵す
ることにより観られる。この安定性の改良は、分析法を
用いて、例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＲＰ−ＨＰＬＣ
（操作条件は、それぞれ、後述する）により監視するこ
との出来る還元したｒ−ｈＩＬ２の物理的及び化学的安
定性に関係する。
換えヒトＩＬ２は、上記の測定試験により、少なくとも
０．５×１０7 Ｕ／ｍｇに等しい（好ましくは、約１×
１０7 Ｕ／ｍｇに等しい）生物学的活性を有する。これ
らの医薬組成物の安定性の改良は、上記の還元したＩＬ
２、クエン酸及びマンニトールを含む組成物の保存にお
いて、デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を添加し
てから凍結乾燥し、次いで、種々の温度で長期間貯蔵す
ることにより観られる。この安定性の改良は、分析法を
用いて、例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＲＰ−ＨＰＬＣ
（操作条件は、それぞれ、後述する）により監視するこ
との出来る還元したｒ−ｈＩＬ２の物理的及び化学的安
定性に関係する。
【００１９】特に、この発明は、デキストランが約４
０，０００〜１１０，０００の平均分子量（特に、約７
０，０００の平均分子量）を有することを特徴とする還
元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の医薬組成物に
関する。
０，０００〜１１０，０００の平均分子量（特に、約７
０，０００の平均分子量）を有することを特徴とする還
元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の医薬組成物に
関する。
【００２０】市販のデキストラン、例えばデキストラン
４０、デキストラン７０又はデキストラン１１０（それ
ぞれ、約４０，０００、７０，０００及び１１０，００
０の平均分子量を有するデキストラン画分に対応する）
を用いるが、好ましくは、約７０，０００の平均分子量
を有するデキストラン７０を用いる。
４０、デキストラン７０又はデキストラン１１０（それ
ぞれ、約４０，０００、７０，０００及び１１０，００
０の平均分子量を有するデキストラン画分に対応する）
を用いるが、好ましくは、約７０，０００の平均分子量
を有するデキストラン７０を用いる。
【００２１】この発明は、特に、デキストランのＩＬ２
に対する重量比が約２０〜８０（特に、約４０）である
ことを特徴とする還元型の非グリコシル化組換えヒトＩ
Ｌ２の医薬組成物に関する。
に対する重量比が約２０〜８０（特に、約４０）である
ことを特徴とする還元型の非グリコシル化組換えヒトＩ
Ｌ２の医薬組成物に関する。
【００２２】還元したｒ−ｈＩＬ２の重量は、ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ法による常法での蛋白質測定のｍｇで表す。例え
ば、上記の還元したｒ−ｈＩＬ２を１ｍｇ含む凍結乾燥
した組成物は、約２０〜８０ｍｇ（好ましくは、約４０
ｍｇ）のデキストランの添加により安定化される。
ＰＬＣ法による常法での蛋白質測定のｍｇで表す。例え
ば、上記の還元したｒ−ｈＩＬ２を１ｍｇ含む凍結乾燥
した組成物は、約２０〜８０ｍｇ（好ましくは、約４０
ｍｇ）のデキストランの添加により安定化される。
【００２３】好ましくは、この発明は、ＩＬ２：クエン
酸：マンニトール：デキストラン：ＥＤＴＡカルシウム
塩の重量比が約１：１０：５０：４０：０．０１である
ことを特徴とする還元型の非グリコシル化ヒトＩＬ２の
医薬組成物に関する。例えば、１ｍｇの上記の還元した
ｒ−ｈＩＬ２、１０ｍｇのクエン酸及び５０ｍｇのマン
ニトールを含む凍結乾燥した組成物は、約４０ｍｇのデ
キストラン及び約１０マイクログラムのＥＤＴＡカルシ
ウム塩の添加により安定化される。
酸：マンニトール：デキストラン：ＥＤＴＡカルシウム
塩の重量比が約１：１０：５０：４０：０．０１である
ことを特徴とする還元型の非グリコシル化ヒトＩＬ２の
医薬組成物に関する。例えば、１ｍｇの上記の還元した
ｒ−ｈＩＬ２、１０ｍｇのクエン酸及び５０ｍｇのマン
ニトールを含む凍結乾燥した組成物は、約４０ｍｇのデ
キストラン及び約１０マイクログラムのＥＤＴＡカルシ
ウム塩の添加により安定化される。
【００２４】この発明に係る還元型の非グリコシル化組
換えヒトＩＬ２の安定化した医薬組成物は、本質的にＩ
Ｌ２の２量体を含まないことを特徴とする。本質的にＩ
Ｌ２の２量体を含まないとは、ＩＬ２組成物が２％以下
のＩＬ２の２量体を含むことを意味する。
換えヒトＩＬ２の安定化した医薬組成物は、本質的にＩ
Ｌ２の２量体を含まないことを特徴とする。本質的にＩ
Ｌ２の２量体を含まないとは、ＩＬ２組成物が２％以下
のＩＬ２の２量体を含むことを意味する。
【００２５】この発明は又、デキストラン、ＥＤＴＡカ
ルシウム塩及びマンニトールを含む溶液を、クエン酸を
含むＩＬ２の水溶液に加え、そうして得られた溶液を凍
結乾燥することを特徴とする還元型の非グリコシル化組
換えヒトＩＬ２の安定化した凍結乾燥した医薬組成物の
製造方法にも関する。製造例を以下に与える。
ルシウム塩及びマンニトールを含む溶液を、クエン酸を
含むＩＬ２の水溶液に加え、そうして得られた溶液を凍
結乾燥することを特徴とする還元型の非グリコシル化組
換えヒトＩＬ２の安定化した凍結乾燥した医薬組成物の
製造方法にも関する。製造例を以下に与える。
【００２６】この発明は又、クエン酸及びマンニトール
を含む還元型の非グリコシル化組換えＩＬ２の医薬組成
物の安定化のためのデキストラン及びＥＤＴＡカルシウ
ム塩の利用、並びに、デキストラン及びＥＤＴＡカルシ
ウム塩を加えることを特徴とする、クエン酸及びマンニ
トールを含む還元型の非グリコシル化組換えＩＬ２の医
薬組成物の安定化の方法に関する。下記の例は、この発
明を説明するが、制限はしない。
を含む還元型の非グリコシル化組換えＩＬ２の医薬組成
物の安定化のためのデキストラン及びＥＤＴＡカルシウ
ム塩の利用、並びに、デキストラン及びＥＤＴＡカルシ
ウム塩を加えることを特徴とする、クエン酸及びマンニ
トールを含む還元型の非グリコシル化組換えＩＬ２の医
薬組成物の安定化の方法に関する。下記の例は、この発
明を説明するが、制限はしない。
【００２７】
【実施例】例１ ：還元型のｒ−ｈＩＬ２の安定化した注射用医薬組
成物。８８ｇのデキストラン７０、０．０２２ｇのＥＤ
ＴＡカルシウム塩及び１１０ｇのマンニトールを含む９
９０ｍｌの水溶液を、例えば特許出願ＥＰ０３５３１５
０に記載されているようにして得た２ｍｇ／ｍｌの還元
したｒ−ｈＩＬ２及び１８．２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を
含む１２１０ｍｌの水溶液に加える。得られた溶液を
０．２２ミクロンの直径の細孔を有する膜を通して濾過
する。こうして得た均質な溶液１ｍｌをフラスコ中へ無
菌的に分配してから凍結乾燥した後に、それらの用量フ
ラスコを窒素大気下でシールして、少なくとも使用前の
１年間わたって約４℃の温度で保存することが出来る。
成物。８８ｇのデキストラン７０、０．０２２ｇのＥＤ
ＴＡカルシウム塩及び１１０ｇのマンニトールを含む９
９０ｍｌの水溶液を、例えば特許出願ＥＰ０３５３１５
０に記載されているようにして得た２ｍｇ／ｍｌの還元
したｒ−ｈＩＬ２及び１８．２ｍｇ／ｍｌのクエン酸を
含む１２１０ｍｌの水溶液に加える。得られた溶液を
０．２２ミクロンの直径の細孔を有する膜を通して濾過
する。こうして得た均質な溶液１ｍｌをフラスコ中へ無
菌的に分配してから凍結乾燥した後に、それらの用量フ
ラスコを窒素大気下でシールして、少なくとも使用前の
１年間わたって約４℃の温度で保存することが出来る。
【００２８】上記の凍結乾燥した組成物は、下記の配合
を有する： 還元したＩＬ２ ： 約 １ｍｇ クエン酸 ： １０ｍｇ マンニトール ： ５０ｍｇ デキストラン７０ ： ４０ｍｇ ＥＤＴＡカルシウム塩： ０．０１ｍｇ。
を有する： 還元したＩＬ２ ： 約 １ｍｇ クエン酸 ： １０ｍｇ マンニトール ： ５０ｍｇ デキストラン７０ ： ４０ｍｇ ＥＤＴＡカルシウム塩： ０．０１ｍｇ。
【００２９】これらの組成物は、例えば、１ｍｌの滅菌
蒸留水の注入により内容物を溶解した後で患者への注射
に、並びに、例えば、予め水で戻した溶液を、５００ｍ
ｌの５％グルコースTravenol（登録商標）灌流用溶液を
含むViaflaex（登録商標）コンテナ中に導入した後で連
続灌流に適している。
蒸留水の注入により内容物を溶解した後で患者への注射
に、並びに、例えば、予め水で戻した溶液を、５００ｍ
ｌの５％グルコースTravenol（登録商標）灌流用溶液を
含むViaflaex（登録商標）コンテナ中に導入した後で連
続灌流に適している。
【００３０】例２：還元したｒ−ｈＩＬ２のデキストラ
ン及びＥＤＴＡカルシウム塩による安定化。 １−分析方法： ａ）ＲＰ−ＨＰＬＣによる分析：還元したｒ−ｈＩＬ２
組成物の保存中の可能な不純物の形成、並びに、蛋白質
のｍｇで表した還元したｒ−ｈＩＬ２の測定は、３００
Ａ、５ミクロンのＶＹＤＡＣカラム（０．４６×２５ｃ
ｍ）上の分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ｛流量は１ｍｌ／分であ
り、５分間で０〜３０％に、次いで、２０分間で３０〜
７３％に変化するアセトニトリル線形勾配使用（０．１
％トリフルオロ酢酸を含む）｝により評価する（２８０
又は２２０ｎｍでの分光測定検出使用）。
ン及びＥＤＴＡカルシウム塩による安定化。 １−分析方法： ａ）ＲＰ−ＨＰＬＣによる分析：還元したｒ−ｈＩＬ２
組成物の保存中の可能な不純物の形成、並びに、蛋白質
のｍｇで表した還元したｒ−ｈＩＬ２の測定は、３００
Ａ、５ミクロンのＶＹＤＡＣカラム（０．４６×２５ｃ
ｍ）上の分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ｛流量は１ｍｌ／分であ
り、５分間で０〜３０％に、次いで、２０分間で３０〜
７３％に変化するアセトニトリル線形勾配使用（０．１
％トリフルオロ酢酸を含む）｝により評価する（２８０
又は２２０ｎｍでの分光測定検出使用）。
【００３１】ｂ）ＳＤＳ−ＰＡＧＥ：可能なＩＬ２の２
量体の形成は、２０％濃度のアクリルアミドを用いるゲ
ル上での電気泳動により評価する。試料を前もって、３
％ＳＤＳ及び５％メルカプトエタノールを含む変性用緩
衝液中で、２分間１００℃に加熱する。泳動を、０．５
５％ＳＤＳ緩衝液を用いて行ない、その後に、銀染色を
行なう。還元したｒ−ｈＩＬ２について約１５．５Ｋｄ
ａの見かけ分子量が、及び、２量体について約３１Ｋｄ
ａの見かけ分子量が測定される。
量体の形成は、２０％濃度のアクリルアミドを用いるゲ
ル上での電気泳動により評価する。試料を前もって、３
％ＳＤＳ及び５％メルカプトエタノールを含む変性用緩
衝液中で、２分間１００℃に加熱する。泳動を、０．５
５％ＳＤＳ緩衝液を用いて行ない、その後に、銀染色を
行なう。還元したｒ−ｈＩＬ２について約１５．５Ｋｄ
ａの見かけ分子量が、及び、２量体について約３１Ｋｄ
ａの見かけ分子量が測定される。
【００３２】ｃ）生物学的活性：生物学的活性は、テト
ラゾリウム比色試験を用いて、ＣＴＬＬ−２マウス白血
病細胞系統の増殖を測定することにより測定する（Moss
mann T等、 J. Immunol.Meth. (1983) 65 55-63 ）。
ラゾリウム比色試験を用いて、ＣＴＬＬ−２マウス白血
病細胞系統の増殖を測定することにより測定する（Moss
mann T等、 J. Immunol.Meth. (1983) 65 55-63 ）。
【００３３】２−還元したｒ−ｈＩＬ２のデキストラン
及びＥＤＴＡカルシウム塩による化学的安定化。 ＥＤＴＡカルシウム塩と組合せた種々のデキストランに
よるｒ−ｈＩＬ２の化学的安定化を、蛋白質の可能な化
学修飾を促進し且つ比較的短期間の研究を可能にする３
７℃の温度で研究する。
及びＥＤＴＡカルシウム塩による化学的安定化。 ＥＤＴＡカルシウム塩と組合せた種々のデキストランに
よるｒ−ｈＩＬ２の化学的安定化を、蛋白質の可能な化
学修飾を促進し且つ比較的短期間の研究を可能にする３
７℃の温度で研究する。
【００３４】その研究は、クエン酸を含む還元したｒ−
ｈＩＬ２の溶液を用いて開始して行なう（その溶液に、
ＥＤＴＡカルシウム塩、マンニトール及びそれぞれ１種
の研究すべきデキストランを含む溶液を窒素大気下で加
える）。得られた溶液を、１ｍｌで用量フラスコに分配
した後に凍結乾燥し、次いで、それらを１か月より長い
種々の期間にわたって３７℃に維持する。デキストラン
及びＥＤＴＡカルシウム塩を含まない対照用フラスコを
同時に３７℃に置く。次いで、各フラスコの内容物を１
ｍｌの蒸留水中に入れてＲＰ−ＨＰＬＣにより分析す
る。
ｈＩＬ２の溶液を用いて開始して行なう（その溶液に、
ＥＤＴＡカルシウム塩、マンニトール及びそれぞれ１種
の研究すべきデキストランを含む溶液を窒素大気下で加
える）。得られた溶液を、１ｍｌで用量フラスコに分配
した後に凍結乾燥し、次いで、それらを１か月より長い
種々の期間にわたって３７℃に維持する。デキストラン
及びＥＤＴＡカルシウム塩を含まない対照用フラスコを
同時に３７℃に置く。次いで、各フラスコの内容物を１
ｍｌの蒸留水中に入れてＲＰ−ＨＰＬＣにより分析す
る。
【００３５】３７℃での安定性試験にかけた用量フラス
コは、下記の配合を有する： 還元したＩＬ２ ： ０．５５ｍｇ クエン酸 ： ５ｍｇ マンニトール ： ５０ｍｇ デキストラン ： ４０ｍｇ ＥＤＴＡカルシウム塩： ０．０１ｍｇ。
コは、下記の配合を有する： 還元したＩＬ２ ： ０．５５ｍｇ クエン酸 ： ５ｍｇ マンニトール ： ５０ｍｇ デキストラン ： ４０ｍｇ ＥＤＴＡカルシウム塩： ０．０１ｍｇ。
【００３６】Pharmacia 社が販売しているデキストラン
Ｔ４０、Ｔ７０及びＴ１１０を、それぞれ、試験した。
下記の結果が得られた：
Ｔ４０、Ｔ７０及びＴ１１０を、それぞれ、試験した。
下記の結果が得られた：
【表１】 デキストラン ３７℃での保存 ＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した不純物のパーセンテージ ０日 ８日 １５日 ３０日 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− − ２．６４ ｎ．ｉ． ｎ．ｉ． ｎ．ｉ． デキストラン４０ ３．１７ ３．６５ ４．３５ ５．１８ デキストラン７０ ３．１６ ４．１４ ４．１２ ５．５７ デキストラン１１０ ２．９８ ３．５４ ３．５１ ４．５３
【００３７】４０ｍｇのデキストランの用量（約８０の
ＩＬ２のデキストランに対する重量比）で、研究したデ
キストランの種々の平均分子量の型は、還元したｒ−ｈ
ＩＬ２の３７℃における化学的安定性についての同等の
顕著な効果を有するが、デキストラン及びＥＤＴＡカル
シウム塩の不在においては、形成された不純物の量は、
僅か８日の保存期間で、ＲＰ−ＨＰＬＣを判断不能
（ｎ．ｉ．）にする。
ＩＬ２のデキストランに対する重量比）で、研究したデ
キストランの種々の平均分子量の型は、還元したｒ−ｈ
ＩＬ２の３７℃における化学的安定性についての同等の
顕著な効果を有するが、デキストラン及びＥＤＴＡカル
シウム塩の不在においては、形成された不純物の量は、
僅か８日の保存期間で、ＲＰ−ＨＰＬＣを判断不能
（ｎ．ｉ．）にする。
【００３８】デキストラン７０の濃度の影響を、それぞ
れ１０及び２０ｍｇの用量で、前記の４０ｍｇの用量と
比較して試験した。下記の結果が得られた：
れ１０及び２０ｍｇの用量で、前記の４０ｍｇの用量と
比較して試験した。下記の結果が得られた：
【表２】 デキストラン７０ ３７℃での保存 ＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した不純物のパーセンテージ ０日 ３０日 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− − ２．６４ ｎ．ｉ． １０ｍｇ ８．４１ ２０ｍｇ ５．８１ ４０ｍｇ ４．１３
【００３９】還元したｒ−ｈＩＬ２の化学的安定性につ
いての効果をデキストランを用いて観察するが、約１：
２０のＩＬ２：デキストランの重量比に対応する最小用
量ですでに顕著である。
いての効果をデキストランを用いて観察するが、約１：
２０のＩＬ２：デキストランの重量比に対応する最小用
量ですでに顕著である。
【００４０】３−還元したｒ−ｈＩＬ２のデキストラン
及びＥＤＴＡカルシウム塩による物理的安定化 還元したｒ−ｈＩＬ２の、それぞれ−２０℃、＋２／＋
８℃、周囲温度（約２０±５℃）及び３７℃での、長期
保存（１か月〜１年）における、ＥＤＴＡカルシウム塩
と組合せたデキストラン７０による物理的安定化を研究
する。
及びＥＤＴＡカルシウム塩による物理的安定化 還元したｒ−ｈＩＬ２の、それぞれ−２０℃、＋２／＋
８℃、周囲温度（約２０±５℃）及び３７℃での、長期
保存（１か月〜１年）における、ＥＤＴＡカルシウム塩
と組合せたデキストラン７０による物理的安定化を研究
する。
【００４１】この研究を、例１に記載した配合を用いて
開始する。デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含
まない対照用フラスコを同時に同一貯蔵条件下に置く。
各フラスコの内容物を１ｍｌの上記の変性用緩衝液に入
れて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析する。
開始する。デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含
まない対照用フラスコを同時に同一貯蔵条件下に置く。
各フラスコの内容物を１ｍｌの上記の変性用緩衝液に入
れて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析する。
【００４２】生物学的活性も又、デキストラン及びＥＤ
ＴＡカルシウム塩での同一配合を有するフラスコにおい
て測定し、同一温度条件下に維持する。下記の結果が得
られた：
ＴＡカルシウム塩での同一配合を有するフラスコにおい
て測定し、同一温度条件下に維持する。下記の結果が得
られた：
【表３】 保存 保存 ＩＬ２の２量体の％（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ） １０7 ＩＵ／フラスコ 温度 期間 デキストラン／ＥＤＴＡ 対照用 デキストラン/EDTA （℃）（月） 配合 配合 配合 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −２０ １ １ １．５ １．１５ ３ １ １ ６ １ ０．８ １．１１ ９ １ １ １２ １〜２ １ １．１８ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− +2/+8 １ １ １．５ １．１９ ３ １ １ ６ １ ０．８ １．１８ ９ １ １ １２ １〜２ １ １．２２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− +15/+25 １ １ １ １．１２ ３ １ ２ ６ １ ４ １．４９ ９ １ １０ １２ １〜２ ｎ．ｉ． １．２８ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ＋３７ １ １ １０ １．２７ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４３】デキストラン／ＥＤＴＡ配合は、研究した
如何なる温度（特に、デキストラン及びＥＤＴＡを含ま
ない対照用配合が有意の２量体形成を示す周囲温度及び
３７℃）においてもＩＬ２の２量体の形成を阻止すると
いうことが観察される。
如何なる温度（特に、デキストラン及びＥＤＴＡを含ま
ない対照用配合が有意の２量体形成を示す周囲温度及び
３７℃）においてもＩＬ２の２量体の形成を阻止すると
いうことが観察される。
【００４４】更に、デキストラン／ＥＤＴＡ配合により
得られる物理的安定化は又、如何なる保存温度において
も、還元したＩＬ２の生物学的活性の安定性を維持す
る。
得られる物理的安定化は又、如何なる保存温度において
も、還元したＩＬ２の生物学的活性の安定性を維持す
る。
【００４５】この発明の方法によって得られる安定化
は、薬物としての使用に対する必要性に応じて、デキス
トラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含む還元したｒ−ｈ
ＩＬ２の組成物の長期の保存を達成することを可能にす
る。
は、薬物としての使用に対する必要性に応じて、デキス
トラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含む還元したｒ−ｈ
ＩＬ２の組成物の長期の保存を達成することを可能にす
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｊ 7433−4Ｃ 47/16 Ｊ 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 13/00 8619−4Ｈ
Claims (10)
- 【請求項１】 クエン酸及びマンニトールを含み且つデ
キストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩を含むことを特徴
とする、還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の安
定化した医薬組成物。 - 【請求項２】 デキストランが約４０，０００〜１１
０，０００の平均分子量を有することを特徴とする、請
求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 デキストランが約７０，０００の平均分
子量を有することを特徴とする、請求項２に記載の組成
物。 - 【請求項４】 デキストランのＩＬ２に対する重量比が
約２０〜８０であることを特徴とする、請求項３に記載
の組成物。 - 【請求項５】 デキストランのＩＬ２に対する比率が約
４０であることを特徴とする、請求項４に記載の組成
物。 - 【請求項６】 ＩＬ２：クエン酸：マンニトール：デキ
ストラン：ＥＤＴＡカルシウム塩の重量比が約１：１
０：５０：４０：０．０１であることを特徴とする、請
求項５に記載の組成物。 - 【請求項７】 本質的に、ＩＬ２の２量体を含まないこ
とを特徴とする、請求項１〜６の１つに記載の組成物。 - 【請求項８】 デキストラン、ＥＤＴＡカルシウム塩及
びマンニトールを含む溶液を、クエン酸を含むＩＬ２の
水溶液に加え、そうして得られた溶液を凍結乾燥するこ
とを特徴とする、還元型の非グリコシル化組換えヒトＩ
Ｌ２の安定化した凍結乾燥した医薬組成物の製造方法。 - 【請求項９】 クエン酸及びマンニトールを含む還元型
の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の医薬組成物の安定
化のためのデキストラン及びＥＤＴＡカルシウム塩の利
用。 - 【請求項１０】 デキストラン及びＥＤＴＡカルシウム
塩を加えることを特徴とする、クエン酸及びマンニトー
ルを含む還元型の非グリコシル化組換えヒトＩＬ２の医
薬組成物の安定化方法。
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| FR9115418A FR2684878B1 (fr) | 1991-12-12 | 1991-12-12 | Composition pharmaceutique stabilisee d'il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite et son procede de preparation. |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35229692A Expired - Lifetime JP3291340B2 (ja) | 1991-12-12 | 1992-12-11 | 非グリコシル化還元型組換えヒトｉｌ２の安定化医薬組成物及びその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP2008501639A (ja) * | 2004-04-23 | 2008-01-24 | ノベシン リミテッド | タンパク質を安定化、保護及び可溶化させるための方法及びキット |
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| WO2004062689A1 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Chiron Corporation | Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant |
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|---|---|---|---|---|
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