RU2107511C1 - Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе рекомбинантного негликозилированного интерлейкина человека в восстановленном виде il-2 и способ ее получения - Google Patents

Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе рекомбинантного негликозилированного интерлейкина человека в восстановленном виде il-2 и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2107511C1
RU2107511C1 RU92004553A RU92004553A RU2107511C1 RU 2107511 C1 RU2107511 C1 RU 2107511C1 RU 92004553 A RU92004553 A RU 92004553A RU 92004553 A RU92004553 A RU 92004553A RU 2107511 C1 RU2107511 C1 RU 2107511C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dextran
citric acid
reduced
edta
mannitol
Prior art date
Application number
RU92004553A
Other languages
English (en)
Other versions
RU92004553A (ru
Inventor
Манеглиер Брюно
Вонккен Бернар
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Publication of RU92004553A publication Critical patent/RU92004553A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2107511C1 publication Critical patent/RU2107511C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается стабилизированной фармацевтической композиции на основе рекомбинантного незликозилированного интерлейкина человека в восстановленном виде, JL-2, и способа его получения. Сущность изобретения заключается в смешивании водного раствора, содержащего JL -2 и лимонную кислоту, с водным раствором, содержащим декстран, кальциевую соль ЭДТА и маннит, и йиофилизации, взятых при определенных соотношениях. технический результат заключается в получении стабильной композиции. 2 с. и 3 з. п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение касается фармацевтической композиции на основе рекомбинантного, негликолизированного интерлейкина -2 (IL-2) человека в восстановленном виде, имеющей улучшенную стойкость, особенно в лиофилизованном, готовом для использования в качестве лекарственного средства, виде.
Натуральный IL-2 человека, являющийся лимфокином, способным стимулировать рост активированных T-клеток, имеет 3 цистеина, локализованных в положениях 48, 105 и 125 последовательного ряда 133-х белковых аминокислот. В натуральной молекуле цистеины 58 и 105 соединены дисульфидным мостиком, а цистеин 125 имеет свободную сульфгидрильную группу (Pobb, P,J. и др. Proc. Na tl. Acad. Scl. США (1984) 81 6486-6490).
Способы получения IL-2 человека, аллелей или производных путем технологии рекомбинантной ДНК также описаны, например, в европейском пат. N EP 091539.
Получение натурального или рекомбинантного IL-2 особой чистоты, необходимой для его использования в качестве лекарства, обычно приводит к нестабильности его биологической активности, особенно при длительном хранении в жидком виде, в замороженном состоянии или в лиофилизованном виде.
Известны и используются стабилизирующие биологическую активность IL-2 вещества, как, например, полиэтиленгликоли, восстанавливающие соединения, например, дитиотрейтол и меркаптоэтанол или сывороточный альбумин.
Так, например, в заявке на европейский пат. N EP 0251001 описывается состав из натурального, чистого IL-2 со стабилизованной биологической активностью при длительном хранении в растворе в замороженном состоянии или в лиофилизованном виде добавлением альбумина или глобулина, при надобности смешанных с другими агентами, такими как сахара-спирты моно- или полисахариды, такие как гидроксикрахмал или декстраны.
Кроме того, новый рекомбинантный, негликозилированный IL-2 человека в восстановленном виде, проявляющий биологическую активность, по крайней мере равную 0,5 • 107 Ед/мг и использующие его фармацевтические композиции, описываются (под обозначением r-hIL2) в заявке на патент N EP 0353150.
Под восстановленной формой IL-2 понимают IL-2, у которого три цистеина в положениях 58, 105 и 125 содержат свободную сульфгидрильную группу и проявляют биологическую активность, сравнимую с активностью соответствующего окисленного IL-2, содержащего дисульфидный мостик в положении 58 - 105. В европейском пат. N 0353150 приводятся данные по содержанию сульфгидрильных групп, определяемому спектрофотометрией с дитиопиридином, и по биологической активности, определяемой по разрастанию линии муриновых клеток CTLL-2.
В патенте приводится пример вышеупомянутой лиофилизованной фармацевтической композиции на основе восстановленного r-hIL2, содержащей маннит и лимонную кислоту, пригодной для инъекции, а также пример жидкого препарата, особенно подходящего для непрерывного введения больному путем перфузии.
Обычно длительное хранение фармацевтических композиций, содержащих чистый белок в качестве действующей основы, и сохранение их активности - трудно совместимое требование. Такое хранение сопровождается деградацией, приводящей к утрате биологической активности протеина из-за ряда причин, например, физических изменений, таких, как образование димера или агломерата или, химических изменений, таких, как окисление или дезаминирование. Поэтому устойчивость композиции, содержащей терапевтический протеин, при хранении в течение относительно длительного периода, желательно в течение года и при надлежащей температуре, желательно близкой к +5oC - обычно необходимое условие. Достижение такой устойчивости требует добавления стабилизирующих агентов, тип которых зависит от используемого протеина.
Требование улучшенной устойчивости фармацевтических композиций относится, в том числе, и к вышеуказанному рекомбинантному восстановленному IL-2, и, особенно, к композициям на их основе в жидком или лиофилизованно виде, предназначающимся для применения больным.
В противоположность известным композициям на основе или рекомбинантного IL-2, содержащего в положениях 58 - 105 дисульфидную связь и обычно обладающим недостаточной стабильностью биологической активности, жидкие или лиофилизованные композиции вышеуказанного восстановленного r-hIL-2, которые описываются в заявке на европейский пат. N EP 0353150, обладают при хранении хорошей стабильностью такой активности, в том числе, в отсутствии альбумина.
Однако образование димера, вышеупомянутого восстановленного r-hIL-2, наблюдается путем натрийдисульфатного электрофореза на полиакриламидном геле (НДС-ЭПАГ), в том числе, при хранении лиофилизованных соединений при различных температурах, притом без значительного проявления уменьшения биологической активности. С другой стороны, отсутствие альбумина в качестве стабилизирующего средства в композициях вышеупомянутого восстановленного r-hIL-2 дает возможность проследить за их устойчивостью при помощи спектрофотометрического анализа, например, на длине 280 нм, после образенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ), позволяющей выявить возможное образование примесей за счет IL-2, в зависимости от продолжительности хранения, не сопровождающееся, однако, уменьшением биологической активности.
Несмотря на то, что образование димера или примесей, обнаруженных путем ОФ-ВЭЖХ, в случае вышеупомянутого восстановленного r-hIL-2 не сопровождается уменьшением биологической активности, которая наблюдается в пробирке, данные образования могут привести к нежелательному развитию антигенных реакций у больного при длительном применении данного средства.
Целью изобретения является создание новой стабилизированной композиции рекомбинантного, негликозилированного IL-2 человека, в восстановленном виде, которая бы не содержала альбумина или любого другого поглощающего УФ вещества в интервале поглощения, а также практически не содержала бы димера IL-2 после длительного хранения, в лиофилизованном виде, пригодном для применения в качестве лекарственного средства. Под практическим отсутствием димера понимают, что его содержание при хранении составляет значение, равное или меньшее 2%.
Неожиданным образом оказалось, что при хранении композиции на основе восстановленного r-hIL2 улучшение стабильности и отсутствие вышеупомянутого димера IL-2 достигается добавлением Декстрана и однокальциевой динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (кальциевая ЭДТА) к раствору восстановленного r-hIL-2, содержащему лимонную кислоту и маннит.
Декстран - разветвленный полимер глюкозы, различные фракции которого определяют отдельные средние значения относительной молекулярной массы (отн. мол. м.) и в том числе используются в качестве заменителя кровяной плазмы в терапии человека. Кальциевая ЭДТА - хелатообразователь для фармацевтического применения.
Предметом заявки является, следовательно, фармацевтическая композиция рекомбинантного, негликозилированного IL-2 человека, в восстановленном виде, содержащая лимонную кислоту и маннит и отличающаяся тем, что она содержит Декстран и кальциевую ЭДТА.
Рекомбинантный, негликозилированный IL-2 человека в восстановленном виде согласно изобретению проявляет биологическую активность, равную как минимум 0,5 • 107 ед./мг, желательно равную около 1 • 107 ед./мг в соответствии с вышеуказанным количественным анализом. Улучшение устойчивости фармацевтических композиций, состоящих из вышеопределенного восстановленного IL-2, лимонной кислоты и маннита, и добавленного Декстрана и кальциевой ЭДТА наблюдается у лиофилизованных композиций, длительно хранящихся при различных температурах. Улучшение устойчивости относится к физической устойчивости и химической стойкости восстановленного r-hIL-2, которые можно проследить при помощи аналитических методов, например, путем НДС-ЭПАГ и ОФ-ВЭЖХ соответственно, условия выполнения которых приводятся ниже.
Согласно изобретению фармацевтическая композиция на основе рекомбинантного, негликозилированного IL-2 человека в восстановленном виде содержит Декстран со средней отн. мол. м. в пределах между приблизительно 40000 и 110000 и особенно Декстран со средней отн. мол. м., приблизительно равной 70000.
Используют Декстраны, находящиеся в продаже, например, Декстран 40, Декстран 70 или Декстран 110, соответствующие Фракциям Декстрана, у которых средняя отн. мол. м. - около 40000, 70000 и 110000 соответственно, а желательней Декстран 70, у которого среднее значение отн. мол. м. приближенно равно 70000.
Фармацевтическая композиция, согласно изобретению отличающаяся тем, что весовое отношение Декстран: IL-2 лежит в пределах между примерно 20 и примерно 80 и предпочтительно отношение Декстран: IL-2 приблизительно равно 40.
Массу восстановленного r-hIL2 выражают в мг протеина, измеренного обыкновенным методом ОФ-ВЭЖХ. Например, лиофилизованный препарат, содержащий 1 мг вышеуказанного восстановленного r-hIL2, стабилизируют добавлением около 20 oC 80 мг Декстрана а предпочтительно, около 40 мг.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит компоненты при следующем массовом отношении: IL-2: лимонная кислота : маннит : Декстран : кальциевая ЭДТА приблизительно равно 1 : 10 : 50 : 40 : 0,01. Например, лиофилизованный препарат, содержащий 1 мг вышеуказанного восстановленного - 1,2, 10 мг лимонной кислоты и 50 мг маннита. стабилизируют добавлением около 40 мг Декстрана и около 10 мкг кальциевой ЭДТА.
Предметом изобретения также является способ получения фармацевтических лиофилизованных, стабилизованных композиций на основе рекомбинантного, негликозилированного IL-2 человека в восстановленном виде, отличающийся тем, что к водному раствору IL-2, содержащего Декстран, кальциевую ЭДТА и маннит, добавляют водный раствор лимонной кислоты; полученный таким образом раствор лиофилизуют. Ниже приводится пример получения.
Пример 1. Фармацевтическая стабилизованная композиция восстановленного r-hIL2 для инъекций. К 1210 мл водного раствора, содержащего 2 мг/мл восстановленного r-hIL2 и 18,2 мг/мл лимонной кислоты, полученного, как описывается, например, в заявке на европейский пат. N EP 0353150, добавляют 990 мл водного раствора, содержащего 88 г Декстран - 70, 0,022 г кальциевого ЭДТА и 110 г маннита. Полученный раствор фильтруют через пористую мембрану с диаметром пор 0,22 мкм. После распределения в стерильных условиях 1 мг полученного таким образом гомогенного раствора во флакончики с последующей лиофилизацией флакончики-дозаторы закупоривают в азотной атмосфере, что дает возможность их хранения до использования, по крайней мере, год при температуре близкой к 4oC. Вышеуказанные лиофилизованные препараты имеют следующий состав:
Восстановлен. IL-2 - около 1 мг
Лимонная к-та - 10 мг
Маннит - 50 мг
Декстран 70 - 40 мг
Кальц. ЭДТА - 0,01 мг
Такие препараты пригодны, например, для инъекции больному после разбавления содержимого впрыскиванием 1 мл стерильной дистиллированной воды, а также для непрерывной перфузии, например, после введения, полученного выше, раствора в перфузионный резервуар типа Виафдэкс (Viaflex) емкостью 500 мл 5%-ного глюкозного раствора для перфузии Травеноль (Travenol).
Пример 2. Стабилизация Декстраном и кальциевой ЭДТА восстановленного r-hIL2.
1. Аналитические методы.
а) Анализ путем ОФ-ВЭЖХ. Возможное образование примесей при хранении соединений восстановленного r-hIL2, также дозировка восстановленного IL-2, выражаемая в мг протеина, определяются аналитической ОФ-ВЭЖХ на колонке С4 ВИДАК (0,46 • 25 см) 300 Аб 5 мкм, пропускной способностью в 1 мл/мин, линейным градиентом ацетонитрила, изменяющемся от 0 до 30 % в течение 5 мин, затем от 30% до 73% в течение 20 мин, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты путем спектрофотометрического анализа на длине 180 или 220 нм.
б) НДС-ЭПАГ. Возможное образование димера IL-2 определяется путем электрофореза на 20%-ном акриламидном геле. Образец предварительно согревают при температуре 100oC в течение 2 мин в денатурирующем буферном растворе, содержащем 3 % НДС и 5 % меркаптоэтанола. Миграцию проводят в буферном растворе, содержащем 0,55 % НДС, с последующим окрашиванием серебросодержащим красителем. Кажущаяся отн. мол. м. восстановленного r-hIL2 оказывается равной около 15,5 • 104, а кажущаяся отн. мол. м. димера - около 31 • 104.
в) Биологическая активность. Биологическую активность определяют путем измерения израстания поколений лекозных клеток мышей рода СТ-2 путем колориметрического анализа при помощи тетразолия (Mossmann T. и др., J. Jmmunol, Meth (1983) 6555-63).
2. Химическая стабилизация восстановленного Декстраном и кальциевой ЭДТА r-hIL2. Химическая стабилизация r-hIL2 различными Декстранами в смеси с кальциевой ЭДТА исследуется при температуре 37oC, позволяющей ускорить возможные химические изменения протеина и провести такое исследование в относительно краткие сроки. Исследование проводят с исходным раствором восстановленного r-hJL2, содержащего лимонную кислоту, к которой добавляют в азотной атмосфере раствор, содержащий кальциевую ЭДТА, маннит и один из подлежащих исследованию Декстранов соответственно. Полученный раствор лиофилизуют после распределения по 1 мл во флаконы-дозаторы, которые затем выдерживают различное время в течение месяца при 37oC. Контрольные флакончики, не содержащие ни Декстрана, ни кальциевой ЭДТА, одновременно выдерживают при 37oC. Содержимое каждого флакончика извлекают 1 мл дистиллированной воды и анализуют путем ОФ-ВЭЖХ. Флакончики-дозаторы, испытанные на стабильность при 37oC, имели следующий состав:
Восстановлен. IL-2 - 0,55 мг
Лимонная к-та - 5 мг
Маннит - 50 мг
Декстран - 40 мг
Кальц. ЭДТА - 0,01 мг
Были испытаны Декстраны Т 40, Т 70 и Т 110 соответственно, выпускаемые в продажу фирмой Фармасия (Франция). Были получены следующие результаты (см. табл. 1).
Для 40 мг дозы Декстрана, т.е. при массовом отношении IL-2 : Декстран, равном около 80, различные значения средней отн.мол. м. изучаемых Декстранов, имеют сходное значительное действие на химическую стойкость, восстановленного при 37oC r-hIL2, в то время как в отсутствии Декстрана и кальциевой ЭДТА количество образующихся примесей делают невозможным расшифрование (н.р. ) результатов ОФ-ВЭЖХ даже при 8-и суточном периоде хранения. Влияние концентрации Декстрана 70 было проверено при 10 и 20 мг дозах соответственно, относительно к 40 мг дозе, как указывалось выше. Были получены следующие результаты (см. табл. 2).
Наблюдается заметное влияние Декстрана при самой небольшой дозе, соответствующей весовому отношению IL-2 : Декстран, равному около 1 : 20, на химическую стойкость восстановленного r-hIL2.
3. Физическая стабилизация восстановленного Декстраном и кальциевой ЭДТА r-hIL2. Физическая стабилизация восстановленого Декстраном, смешанным с кальциевой ЭДТА, r-hIL2 изучалась при длительном хранении продолжительностью от 1 мес до 1 года при различных температурах: -20oC, +2/+8oC, при комнатной температуре (около 20o ± 5oC) и 37oC. Исследования проводились на описанной в примере 1 композиции. Контрольные флакончики без Декстрана и кальциевой ЭДТА одновременно помещают в одни и те же условия хранения. Содержимое каждого флакончика извлекают 1 мл денатурирующего, вышеупомянутого буферного раствора и анализируют путем НДС-ЭПАГ. Был определен процентный состав димера. Также определили биологическую активность во флакончиках, имеющих тот же состав Декстрана и кальциевой ЭДТА и хранящихся в тех же условиях температуры. Были получены следующие результаты (см. табл. 3).
Характерен тот факт, что Декстран/ЭДТА препятствует образованию димера при любых температурах исследования, в том числе, при комнатной температуре и при 37oC, при которых контрольный состав без Декстрана и без ЭДТА показывает значительное образование димера.
Подтверждается тот факт, что физическая устойчивость, полученная при помощи Декстран/ЭДТА, позволяет также сохранить стабильной биологическую активность восстановленного IL-2 при любых температурах хранения.
Достигаемая по способу изобретения стабильность обеспечивает длительное хранение препаратов восстановленного r-hIL2, содержащего Декстран и кальциевую ЭДТА согласно требованиям его использования в качестве лекарственного средства.

Claims (5)

1. Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе рекомбинантного незликозилированного интерлейкина человека в востановленном виде IL-2, содержащая лимонную кислоту и маннит, отличающаяся тем, что дополнительно содержит декстран со средней мол.м. 40000 - 110000 и кальцевую соль ЭДТА при соотношении IL-2, лимонной кислоты, маннита, декстрана и кальциевой соли ЭДТА соответственно 1 : 10 : 50 : 40 : 0,01.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что декстран имеет среднюю относительную мол.м. около 70000.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое отношение декстран IL-2 лежит в пределах от 20 до 80.
4. Композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в ней содержится димер IL-2 в количестве менее или равном 2%.
5. Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции на основе рекомбинантного незликозилированного интерлейкина человека в восстановленном виде IL-2 путем смешивания IL-2 в водном растворе, содержащем лимонную кислоту, отличающийся тем, что перед лиофилизацией к водному раствору IL-2, содержащему лимонную кислоту, добавляют раствор, содержащий декстран, кальциевую соль ЭДТА и маннит, при массовом соотношении IL-2, лимонной кислоты, маннита, декстрана и кальциевой соли ЭДТА 1 : 10 : 50 : 40 : 0,01.
RU92004553A 1991-12-12 1992-12-11 Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе рекомбинантного негликозилированного интерлейкина человека в восстановленном виде il-2 и способ ее получения RU2107511C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9115418 1991-12-12
FR9115418A FR2684878B1 (fr) 1991-12-12 1991-12-12 Composition pharmaceutique stabilisee d'il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite et son procede de preparation.
FR91.15418 1991-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU92004553A RU92004553A (ru) 1995-05-20
RU2107511C1 true RU2107511C1 (ru) 1998-03-27

Family

ID=9419958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU92004553A RU2107511C1 (ru) 1991-12-12 1992-12-11 Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе рекомбинантного негликозилированного интерлейкина человека в восстановленном виде il-2 и способ ее получения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5340574A (ru)
EP (1) EP0554634B1 (ru)
JP (1) JP3291340B2 (ru)
KR (1) KR930012023A (ru)
AT (1) ATE135917T1 (ru)
AU (1) AU662940B2 (ru)
CA (1) CA2085142A1 (ru)
DE (1) DE69209486T2 (ru)
DK (1) DK0554634T3 (ru)
ES (1) ES2084965T3 (ru)
FR (1) FR2684878B1 (ru)
GR (1) GR3019440T3 (ru)
HU (1) HU218103B (ru)
IL (1) IL103862A (ru)
MX (1) MX9207199A (ru)
RU (1) RU2107511C1 (ru)
UA (1) UA26898C2 (ru)
ZA (1) ZA929627B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2739078C2 (ru) * 2010-04-27 2020-12-21 ЭсСиАйЭл Текнолоджи ГмбХ Стабильные водные композиции белка MIA/CD-RAP

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999018119A1 (fr) * 1997-10-03 1999-04-15 Shionogi & Co., Ltd. Procede de lyophilisation de proteines
HUP0203133A3 (en) * 1999-10-04 2005-07-28 Chiron Corp Emeryville Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
WO2004062689A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant
JP2008501639A (ja) * 2004-04-23 2008-01-24 ノベシン リミテッド タンパク質を安定化、保護及び可溶化させるための方法及びキット

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE251001C (ru) *
FR353150A (fr) * 1905-04-08 1905-09-04 Gerardo Caffaro Compteurs à gaz
FR452598A (fr) * 1912-12-26 1913-05-19 Lanston Monotype Corp Ltd Perfectionnements apportés aux machines servant à la composition typographique
EP0211835B1 (en) * 1984-03-28 1990-01-03 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2
DE3583880D1 (de) * 1984-04-09 1991-10-02 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile interleukin-2-zusammensetzung.
US4572798A (en) * 1984-12-06 1986-02-25 Cetus Corporation Method for promoting disulfide bond formation in recombinant proteins
US4748234A (en) * 1985-06-26 1988-05-31 Cetus Corporation Process for recovering refractile bodies containing heterologous proteins from microbial hosts
US4816440A (en) * 1985-09-26 1989-03-28 Cetus Corporation Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection
DK585886A (da) * 1985-12-24 1987-06-25 Takeda Chemical Industries Ltd Immunstimulerende middel og anvendelse deraf
JPH0645551B2 (ja) * 1986-01-07 1994-06-15 塩野義製薬株式会社 インタ−ロイキン−２組成物
US4933433A (en) * 1986-01-31 1990-06-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Recombinant interleukin-2 composition and process for making it
DE3621828A1 (de) * 1986-06-28 1988-01-14 Biotest Pharma Gmbh Stabilisierung eines fuer therapeutische zwecke, insbesondere beim menschen, bestimmten interleukin-2-praeparates sowie dieses praeparat enthaltende stabilisierte waessrige loesung oder feststoff
US4931544A (en) * 1986-09-04 1990-06-05 Cetus Corporation Succinylated interleukin-2 for pharmaceutical compositions
US5037644A (en) * 1986-10-27 1991-08-06 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes
US4931543A (en) * 1987-05-11 1990-06-05 Cetus Corporation Process for recovering microbially produced interleukin-2
US4863726A (en) * 1987-05-29 1989-09-05 Cetus Corporation Combination therapy using immunotoxins with interleukin-2
US5004605A (en) * 1987-12-10 1991-04-02 Cetus Corporation Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon
US5215743A (en) * 1988-04-13 1993-06-01 Maninder Singh Tumor necrosis factor formulations
US5078997A (en) * 1988-07-13 1992-01-07 Cetus Corporation Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers
FR2635527B1 (fr) * 1988-07-28 1992-06-12 Roussel Uclaf Il2 humaine recombinante non glycosylee sous forme reduite, son procede d'obtention et son application comme medicament
US4902502A (en) * 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
FR2660863B1 (fr) * 1990-04-17 1994-01-21 Roussel Uclaf Utilisation d'un polypeptide ayant l'activite de l'interleukine 2 humaine pour preparer une composition pharmaceutique destinee au traitement de cancers primitifs de la plevre.
US5204094A (en) * 1991-01-17 1993-04-20 Roussel Uclaf Treatment of pneumothorax

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EP, N 0353150, кл. C 12 P 21/02, A 61 K 38/02, 1989. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2739078C2 (ru) * 2010-04-27 2020-12-21 ЭсСиАйЭл Текнолоджи ГмбХ Стабильные водные композиции белка MIA/CD-RAP

Also Published As

Publication number Publication date
EP0554634A1 (fr) 1993-08-11
FR2684878A1 (fr) 1993-06-18
GR3019440T3 (en) 1996-06-30
EP0554634B1 (fr) 1996-03-27
DK0554634T3 (da) 1996-07-01
ZA929627B (en) 1993-12-13
JPH05345728A (ja) 1993-12-27
MX9207199A (es) 1993-07-01
US5340574A (en) 1994-08-23
AU662940B2 (en) 1995-09-21
JP3291340B2 (ja) 2002-06-10
CA2085142A1 (fr) 1993-06-13
DE69209486T2 (de) 1996-09-12
KR930012023A (ko) 1993-07-20
AU3004192A (en) 1993-06-17
FR2684878B1 (fr) 1994-02-11
ATE135917T1 (de) 1996-04-15
IL103862A0 (en) 1993-04-04
UA26898C2 (uk) 1999-12-29
IL103862A (en) 1997-02-18
HU9203925D0 (en) 1993-03-29
HU218103B (hu) 2000-06-28
HUT63575A (en) 1993-09-28
ES2084965T3 (es) 1996-05-16
DE69209486D1 (de) 1996-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5919757A (en) Aqueous pharmaceutical preparations of G-CSF with a long shelf life
US6034054A (en) Stable insulin formulations
EP0409870B1 (en) Human growth hormone formulation
KR920005048B1 (ko) 인터로이킨-2의 안정화 조성물 제조방법
JP7263312B2 (ja) Ｉｌ－１５タンパク質複合体医薬組成物およびその使用
Lucassen et al. Nickel (II)‐binding constituents of human blood serum
JP3701675B2 (ja) ＩＦＮ−β液体製剤
JP3714951B2 (ja) Ｉｌ−６含有薬剤組成物
RU2107511C1 (ru) Стабилизированная фармацевтическая композиция на основе рекомбинантного негликозилированного интерлейкина человека в восстановленном виде il-2 и способ ее получения
JPH0314520A (ja) インターロイキン―１組成物
EP1283051B1 (en) Stable insulin formulations
EA009079B1 (ru) Жидкие составы фактор некроза опухоли-связывающих белков
WO1993005799A1 (en) Lyophilized stable pharmaceutical compositions containing a granulocyte macrophage colony stimulating factor
Buck et al. A validated HPLC assay for salmon calcitonin analysis. Comparison of HPLC biological assay
JPH06247870A (ja) インターロイキン−６を含有する医薬製剤
US5612313A (en) Controlled-pH formulation for intravesicular instillation of TGFαPE40 ab
RU2097432C1 (ru) Гликопротеин tcf-ii и фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество гликопротеина tcf-ii
CN118806922A (zh) 一种含依那西普的稳定的组合物
Kugimiya et al. Effects of Ortho-Iodo-Sodium Benzoate (OISB) on Oxygen-Hemoglobin Affinity and Its Relation to Plasma Concentrations in Dogs
KR20050079740A (ko) 산안정성 단백질의 주사용 용액 제형
MXPA03008546A (es) Formulaciones liquidas de ifn-beta.