PT759775E - Formulacoes liquidas de ifn-b - Google Patents
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Description
fSfv, Vi-S
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES LÍQUIDAS DE IFN-β" A presente invenção refere-se a formulações líquidas de interferão-beta (IFN-β) estabilizadas com um poliol seleccionado de entre manitol, sacarose e glicina, um açúcar não redutor ou um aminoácido. Em particular, refere-se a formulações líquidas que contêm manitol, albumina humana e tampão acetato.
Os interferões (alfa, beta, gama) são glicoproteínas produzidas nas células dos vertebrados após indução. Os indutores mais tradicionais são os vírus, mas há também outros agentes microbianos, outras substâncias naturais e compostos sintéticos com o mesmo comportamento. 0 interferão-β é induzido nos fibroblastos humanos, tem actividade antiviral, mas na terapia de algumas formas tumorais podem-se explorar outras actividades, juntamente com a actividade anti-viral, tal como a actividade anti--proliferativa e a actividade imunoreguladora. A produção de fibroblastos humanos a partir de uma cultura, e especificamente por meio de técnicas de ADN recombinante, permite, hoje, obter quantidades industriais de interferão-beta.
Sabe-se que as proteínas na forma purificada são especialmente susceptíveis à degradação, mesmo devido à actividade normal de agentes atmosféricos. Esta peculiaridade torna-se mais evidente para as proteínas produzidas de acordo com técnicas de ADN recombinante. 1
Como consequência directa do facto de as proteínas altamente purificadas estarem facilmente sujeitas a desnaturação, é desejável obter formulações estáveis, que assegurem um ciclo de vida o mais longo possível, ao produto. A estabilização de formulações que contêm proteínas altamente purificadas pode ser realizada por adição de um ou mais excipientes que inibem, ou atrasam, a degradação do princípio activo.
As composições farmacêuticas que contêm interferão-beta são bem conhecidas. 0 pedido de patente EP 89 245 (INTER-YEDA Ltd) descreve uma composição liofilizada de interferão-beta que contém manitol, albumina humana e polivinilpirrolidona, sendo o último um agente estabilizador. São também conhecidas composições farmacêuticas líquidas contendo outros interferões. 0 pedido de patente internacional WO 89/04177 (GENENTECH prioridade a 03/11/87) descreve formulações farmacêuticas líquidas de interferão-gama, compreendendo um tampão que mantém o pH na gama de 4,0-6,0, um açúcar polihidroxilado como estabilizador e um detergente não-iónico. O pedido de patente EP 270 799 descreve composições farmacêuticas de IFN-β na forma líquida ou liofilizada, que compreende, como solubilizante/estabilizador, um ou mais detergentes poliméricos não iónicos. É altamente desejável obter estas formulações líquidas, de forma a evitar a reconstituição de preparações liofilizadas, facilitando assim a sua utilização.
Verificou-se agora, de forma surpreendente, que as formulações farmacêuticas líquidas que compreendem interferão-beta, estabilizadas com um poliol seleccionado de 2
entre manitol, sacarose e glicina, um açúcar não redutor ou um aminoácido num tampão adequado, são particularmente estáveis e mantêm uma actividade biológica durante um longo período de tempo. 0 objectivo principal do presente invento é proporcionar uma formulação farmacêutica líquida que compreende o interferão-beta e um poliol seleccionado de entre manitol, sacarose e glicina, um açúcar não redutor ou um aminoácido, como estabilizador.
De preferência, o estabilizador é manitol.
De preferência, a formulação farmacêutica líquida compreende um tampão com um pH entre 3 e 4; mais preferencialmente, tampão acetato.
Um outro objecto da invenção é proporcionar um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica líquida deste tipo, que compreende o passo de diluição do IFN-β com uma solução dos excipientes.
Constitui ainda outro objecto da presente invenção, proporcionar uma forma de apresentação da formulação farmacêutica líquida compreendendo a formulação anteriormente mencionada, selada sob condições estéreis num recipiente adequado, para armazenamento antes de utilização. A fim de estudar a estabilidade de formulações líquidas de IFN-β, prepararam-se várias formulações diluindo o IFN-β mãe em diferentes tampões, a vários pH e armazenando em seguida as amostras a diferentes temperaturas a intervalos de tempo definidos. Após se ter seleccionado a solução tampão e o pH preferido, com que se obtém a maior estabilidade, as formulações estabilizadas da invenção são em seguida preparadas por diluição da solução mãe de interferão com a 3 solução tampão, que contém também os excipientes. A estabilidade de várias formulações foi determinada através da medição da actividade residual de IFN-β a intervalos de tempo fixos, após armazenamento a temperaturas de 50°C, 37°C e 25°C. A fim de determinar esta actividade, as amostras foram testadas por meio de testes imunológicos e biológicos. 0 teste imunológico foi realizado utilizando o kit TORAY (kit de ELISA de IFN-beta humano, TORAY INDUSTRIES, Inc.), seguindo a metodologia descrita nas instruções anexas. A dosagem biológica foi realizada como descrito por Armstrong J.A (1981), Cytophatic effect inhibition assay for Interferon, in Methods in Enzymology 73 381-387. Este teste permite medir a actividade de IFN-β, explorando a sua capacidade anti-viral. A medida de actividade é expressa em unidades internacionais por mililitro de solução (Ul/ml) ou em mega unidades internacionais por mililitro (MUl/ml). (1 MUl/ml = 1.000.000 Ul/ml) .
Uma unidade internacional é calculada como descrito na Research Reference Reagent Nota No. 5, publicada pelo Instituto Nacional de Saúde, Bethesda, Maryland, em relação ao reagente referência HuIFN-beta NIH, Gb 23-902-531, utilizado como padrão. A medição é aqui referida como percentagem da actividade residual da amostra de interferão-beta em várias formulações, tomando a actividade da amostra no tempo zero igual a 100%.
As dosagens foram realizadas em duplicado. 4
A fim de determinar o efeito do pH na estabilidade do ingrediente activo, prepararam-se diferentes formulações de IFN-β recombinante contendo 0,6 e 1 MUI/ml com várias soluções tampão, i.e. tampão acetato, tampão citrato, tampão ascorbato, tampão succinato.
As formulações que contêm IFN-β recombinante com as soluções tampão foram preparadas e armazenadas a temperaturas de 50°C, 37°C e 25°C e em seguida testadas por meio do teste imunológico, a intervalos de tempo definidos. Prepararam-se as formulações de modo a terem um pH entre 3,0 e 4,0 e entre 5,0 e 6,0, tendo o tampão, em todas, a concentração de 0,01M.
As tabelas 1, 2 e 3 mostram os resultados dos testes realizados a intervalos de tempo determinados, de 1 a 42 dias, às várias temperaturas.
Os dados das tabelas referidas indicam que as formulações com um pH entre 5,0 e 6,0 apresentam uma perda imediata de título. As formulações com um pH entre 3,0 e 4,0 apresentam, no entanto, uma estabilidade elevada na presença de tampão acetato. A fim de determinar o efeito dos excipientes na estabilidade do princípio activo, prepararam-se diferentes formulações contendo 1 MUI/ml de IFN-β recombinante, utilizando vários excipientes como o manitol, sacarose ou um aminoácido como a glicina e albumina humana, já parcialmente contida na solução mãe do interferão-beta.
As quantidades utilizadas de manitol, sacarose ou glicina eram de forma a obter soluções de IFN-β isotónicas.
Os estudos de estabilidade destas formulações foram realizados mantendo as amostras a 50°C, 37°C, 25°C e 4°C, e 5
medindo a actividade residual aos tempos referidos nas tabelas 4 e 5.
Os dados apresentados nas tabelas 4 e 5 mostram que a degradação nas formulações que contêm um poliol como o manitol, é muito inferior relativamente a formulações contendo sacarose ou glicina. A formulação seleccionada para um estudo mais aprofundado foi a que continha manitol em tampão acetato 0,01M a pH 3,5, que foi submetida a mais testes, para avaliação do efeito da força iónica e da albumina na estabilidade.
Prepararam-se soluções de IFN-β em tampão acetato 0,01 M a pH 3,5 a diferentes valores de osmolalidade: 150, 300 e 400 e com constantes dieléctricas diferentes, com 5, 10 e 20% de propilenoglicol e em seguida armazenaram-se as amostras e testaram-se a 50°C, 37°C e 25°C. 0 estudo mostra que o aumento da osmolalidade e o conteúdo em propilenoglicol diminuíram a estabilidade das formulações líquidas do IFN-β.
Uma vez que a solução mãe de IFN-β contém albumina, decidiu-se proceder a um estudo para avaliação do efeito da albumina na estabilidade das formulações líquidas de interferão-β. As amostras que contêm IFN-β (1 MUI/ml) e a solução de tampão acetato a pH 3,5 foram adicionadas a 1, 3, 6 e 9 mg/ml de albumina humana e testadas a temperaturas de 5 0°C, 3 7°C e 25°C.
Os resultados mostram que com o aumento da albumina, a estabilidade das amostras decresceu. 0 conteúdo em albumina por amostra foi fixado de modo a ter a quantidade mínima compatível com a contida nas várias soluções mãe: numa formulação contendo 1 MUI/ml de IFN-β, mantém-se um conteúdo uniforme de 0,5 mg/ml de albumina. 6
EXEMPLOS DE PRODUCÇÃO FARMACÊUTICA
Materiais: manitol (Merck); albumina humana (Boehring); tampão acetato 0,01 M (Merck); NaOH 1 M (Merck)
Utilizaram-se como recipientes, garrafas de vidro DIN 2R (vidro tipo I vidro de borosilicato) com rolhas de borracha Pharmagummi, mistura butílica e anel de alumínio.
Exemplo da preparação de uma solução de r-IFN-β
A) SOLUÇÃO A 1 MUI/ML
Para a preparação de um lote de 1 1 do produto acabado, utilizaram-se as seguintes quantidades: r-interferão-beta 1000 MUI
Manitol 54,6 g
Albumina humana 0,5 g-P
Tampão acetato 0,01 M pH 3,5 q.s. para 1 1. P = quantidade de albumina humana presente na solução mãe de interferão
B) SOLUÇÃO A 12 MUI/ML
Para a preparação de um lote de 1 1 do produto acabado, utilizaram-se as seguintes quantidades: r-interferão-beta 12000 MUI
Manitol 54,6 g
Albumina humana 4,0 g-P
Tampão acetato 0,01 M pH 3,5 q.s. para 1 1. P = quantidade de albumina humana presente na solução mãe de interferão.
C) SOLUÇÃO A 24 MUI/ML
Para a preparação de um lote de 1 1 do produto acabado, utilizaram-se as seguintes quantidades: r-interferão-beta 24000 MUI
Manitol 54,6 g
Albumina humana 8,0 g-P
Tampão acetato 0,01 M pH 3,5 q.s. para 1 1. P = quantidade de albumina humana presente na solução mãe de interferão. Método de preparação
Dissolve-se a quantidade necessária de manitol e albumina humana (tendo em conta a quantidade de albumina presente na solução mãe) em aproximadamente 500 g de tampão acetato 0,01M pH 3,5. O pH é verificado e, se necessário, ajustado para o valor de 3,5 + 0,2 com ácido acético diluído (1:2) ou com NaOH 1 M.
Prefaz-se a solução a um peso final de 1 Kg com tampão acetato 0,01 M pH 3,5. A quantidade necessária de r-interferão-beta é pesada num recipiente e perfaz-se para um peso final de 500 g com a solução de excipientes.
Num outro recipiente, pesam-se 500 g de solução de excipientes. Os 500 g de solução que contêm interferão-beta são filtrados numa membrana estéril de 0,22 μπι (DURAPORE) a uma pressão que não exceda 1,5 atm. A solução estéril é recolhida num frasco erlenmeyer de vidro. Imediatamente a seguir, os 500 g de solução de excipiente são filtrados na mesma membrana a uma pressão de 1,5 atm e recolhidos no mesmo frasco erlenmeyer. A solução obtida é misturada lentamente. 8 TABELA 1 r-INTERFERÃO-β FORMULAÇÃO LÍQUIDA: 1 MUI/GARRAFA RESULTADOS DA DOSAGEM IMUNOLÓGICA: CONCENTRAÇÃO (%)
ESTABILIDADE EM TAMPÃO CITRATO Ο,ΟΙΜ A DIFERENTES VALORES DE pH
50 °C 37 °C 25 °C
T = 0 1D 30D 19D 30D 12D 19D IFN/3 IFN/4 IFN/5 IFN/6 100 (890600 UI/ML) 73,0 8,6 88,5 69,9 100 97,5 100 (820900 UI/ML) 20,1 1,0 68,7 36,6 100 62,8 100 (532100 UI/ML) ND 43,6 100 (179500 UI/ML) ND D = dia(s) ND = não determinável IFN/3 = formulação em IFN/4 = formulação em IFN/5 = formulação em IFN/6 = formulação em tampão tampão tampão tampão
citrato pH citrato pH citrato pH citrato pH 3.0 4.0 5.06.0 9 /7 /7
TABELA 2 r-INTERFERÃO-β FORMULAÇÃO LÍQUIDA: 0,6 MUi/GARRAFA RESULTADOS DA DOSAGEM IMUNOLÓGICA: CONCENTRAÇÃO (%)
ESTABILIDADE EM TAMPÃO CITRATO 0,01M A DIFERENTES VALORES DE pH
50 °C 37 °C 25 °C T = 0 1D 3 0D 19D 3 0D 12D 19D IFN/3 IFN/4 IFN/5 IFN/6 100 (549425 UI/ML) 72,6 48,3 97,5 100 100 100 100 (459600 UI/ML) 77,6 30,3 91,9 92,2 100 100 (52275 UI/ML) 45,0 43,6 100 (25425 UI/ML) 57,2 D = dia(s) IFN/3 = formulação em tampão acetato pH 3,0 IFN/4 = formulação em tampão acetato pH 4,0 IFN/5 = formulação em tampão acetato pH 5,0 IFN/6 = formulação em tampão acetato pH 6,0 10
TABELA 3 r-INTERFERÃO-β FORMULAÇÃO LÍQUIDA: 1 MUI/GARRAFA RESULTADOS DA DOSAGEM IMUNOLÓGICA: CONCENTRAÇÃO (%) ESTABILIDADE EM TAMPÃO ASCORBATO 6 SUCCINATO Ο,ΟΙΜ A pH 3,00 & 4,00 50 °C 37 °C 25 °C T = 0 7D 14D 21D 7D 42D 7D 14D 42D IFN/3/ASC 100 (1068400 UI/ML) ND 32,4 76,5 10,5 IFN/4/ASC 100 (1025000 UI/ML·) ND 15,6 80,6 IFN/3/SUC 100 (980200 UI/ML) 62,9 54,8 22,1 92,7 87,8 96,0 62,5 97,2 IFN/4/SUC 100 (957600 UI/ML) 62,8 43,8 22,7 88,5 14,3 78,7 84,7 D = dia(s) ND = não determinável IFN/3/ASC = formulação em tampão ascórbico pH 3,0; IFN/4/ASC = formulação em tampão ascórbico pH 4,0 IFN/3/SUC = formulação em tampão succinato pH 3,0; IFN/4/SUC = formulação em tampão succinato pH 4,0 11
/7 TABELA 4 r-INTERFERÃO-β FORMULAÇÃO LÍQUIDA: 0,6 MUI/GARRAFA RESULTADOS DA DOSAGEM BIOLÓGICA: CONCENTRAÇÃO (%)
ESTABILIDADE EM TAMPÃO ACETATO 0,01M A pH 3,5, COM DIFERENTES EXCIPIENTES 50°C 37°C 25 °C T = 0 49D 4 9D 3M 3M 6M 9M ACE/SAC/3,5 100 (970000 UI/ML) 25,8 100 85,6 100 100 ACE/MAN/3,5 100 (1150000 UI/ML) 67,8 100 90,4 91,3 100 85,2 ACE/GLY/3,5 100 (1200000 UI/ML) 49,2 100 75,8 90,0 98,3 formulação em tampão acetato pH 3, 5 + sacarose formulação em tampão acetato pH 3, 5 + manitol formulação em tampão acetato PH 3, 5 + glicina D = dias M = meses ACE/SAC/3,5 ACE/MAN/3,5 ACE/GLY/3,5 12 TABELA 5 r-INTERFERÃO-β FORMULAÇÃO LÍQUIDA: 1 MUI/GARRAFA RESULTADOS DA DOSAGEM IMUNOLÓGICA: CONCENTRAÇÃO (%)
ESTABILIDADE UTILIZANDO DIFERENTES EXCIPIENTES EM TAMPÃO ACETATO Ο,ΟΙΜ A pH 3,5
50°C 37°C 25°C 4°C •-3 II o 7D 14D 4 9D 14D 4 9D 3M 6M 9M 3M 6M 9M ACE/SAC/3,5 ACE/MAN/3,5 ACE/GLY/3,5 100 (1120000 UI/ML) 78,6 62,5 10,3 99,1 96,4 67,1 97,2 100 100 100 (1070000 UI/ML) 90,6 74,8 60,3 100 100 100 100 100 100 100 100 (1220000 UI/ML) 77,0 47,5 19,4 100 91,0 93,9 96,9 87,7 100 D = dia(s) M = meses ACE/SAC/3,5 ACE/MAN/3,5 AXE/GLY/3,5 5 + sacarose 5 + manitol 5 + glicina formulação em tampão acetato pH 3 formulação em tampão acetato pH 3 formulação em tampão acetato pH 3
Lisboa, 27 de Julho de 2000
iENTC OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 13
Claims (10)
- / REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica líquida, estável, compreendendo interferão-beta, uma quantidade estabilizadora de um poliol seleccionado de entre manitol, sacarose e glicina e um tampão capaz de manter o pH da formulação a um valor entre 3,0 e 4,0.
- 2. Formulação farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, em que o poliol é manitol.
- 3. Formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que o interferão-beta é recombinante.
- 4. Formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o interferão-beta está numa quantidade entre 0,6 e 1 MUl/ml.
- 5. Formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que a solução tampão é tampão acetato.
- 6. Formulação farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 4, em que a solução tampão tem uma concentração de 0,01M.
- 7. Formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, que também compreende albumina humana.
- 8. Formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, compreendendo 1 MUl/ml de 1 interferão-beta, 54,6 mg/ml de manitol, 0,5 mg/ml de albumina numa solução de tampão acetato 0,01 M a pH 3,5.
- 9. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, que compreende a diluição do interferão-beta com uma solução de excipientes.
- 10. Recipiente hermeticamente selado em condições estéreis, que compreende a formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 e adequadas para armazenamento antes de utilização. Lisboa, 27 de Julho de 20002
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