CN106729627A - 一种重组人促红细胞生成素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种重组人促红细胞生成素制剂，其组成为：pH缓冲溶液、稳定量的非离子表面活性剂、氯化钠、甘露醇、药用量的重组人促红细胞生成素以及余量的注射用水。本发明制剂配方不含人血白蛋白，以一定量的非离子表面活性剂、氯化钠、甘露醇为稳定剂，增加了重组人促红细胞生成素生物学活性的稳定性，保证了制剂的安全性、有效性和质量可控性。

Description

一种重组人促红细胞生成素制剂
技术领域
本发明涉及生物药品制剂领域，具体涉及一种重组人促红细胞生成素制剂。
背景技术
红细胞生成素(EPO)是肾脏分泌的一种糖蛋白，由165个氨基酸残基组成，其主要生理作用是刺激骨髓中红细胞的生成。重组人促红细胞生成素(rhEPO)由中国仓鼠卵巢细胞表达、分泌，其与天然红细胞生成素有相同的结构及生理作用。目前，rhEPO已被用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血、肿瘤化疗引起的贫血、外科围手术期的红细胞动员等。
目前，已上市的重组人促红细胞生成素注射液仍主要采用人血白蛋白为稳定剂。但人血白蛋白存在潜在的病毒污染及部分患者对人血白蛋白过敏，而且rhEPO容易吸附到容器内壁，导致药量降低，不能准确给药。因此需开发一种稳定且不含人血白蛋白的rhEPO制剂。
专利CN1802171 A公开了一种不包含血清白蛋白的人红细胞生成素的稳定水溶液，制剂中含有非离子表面活性剂、多元醇、中性氨基酸、糖醇、等渗剂和缓冲试剂，其中丙二醇、甘氨酸、丙二醇和甘露糖醇对制剂的稳定性非常重要。该专利使用的辅料种类多，增加了制剂工艺的复杂性。
专利CN1519021 A公开了一种稳定的重组人红细胞生成素制剂，采用甘露醇为保护剂，氯化钠为等渗剂，在4℃下保存2年活性和纯度均无明显下降，但37℃贮存3个月活性明显下降。
专利CN1977969 A公开了一种重组人促红细胞生成素的药物注射剂，采用聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物做稳定剂，氯化钠为渗透压调节剂，3000IU/ml制剂在2～8℃条件下，2年内质量稳定，但未提供样品的纯度稳定性数据，同时未进行高浓度制剂的稳定性试验，且未对制剂进行加速试验。
专利CN 104189891 A公开了一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂，组分有氨基酸及其盐类衍生物、非离子表面活性剂、等渗剂(甘露醇或氯化钠)，具有较好的常温稳定性和高温稳定性(45℃保存14天活性基本不变)，但较高浓度的制剂需两种氨基酸与两种氨基酸盐类衍生物，辅料种类多，增加了制剂工艺的复杂性。
上述专利，在制剂的稳定性研究过程中，均未对EPO含量进行统计分析。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种重组人促红细胞生成素制剂。该制剂配方工艺简单，可操作性强，增加了重组人促红细胞生成素的稳定性，而且不含人血白蛋白，杜绝了潜在的病毒污染和过敏的风险，同时降低了药品的生产成本。本发明可保证重组人促红细胞生成素制剂的安全性、有效性和质量可控性。
本发明的重组人促红细胞生成素制剂，其由如下组分组成：
(1)pH缓冲溶液10mM～50mM，pH范围为6.0～8.0；
(2)非离子表面活性剂0.01mg/ml～0.1mg/ml；
(3)氯化钠10mM～150mM；
(4)甘露醇0.5％～5.0％(W/V)；
(5)药用量的重组人促红细胞生成素；
(6)注射用水。
优选地，pH缓冲溶液选自枸橼酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液。
优选地，非离子表面活性剂选自聚山梨酯80。
优选地，重组人红细胞生成素药用量为2000～40000IU/ml。
优选地，制剂是注射剂。
优选地，重组人促红细胞生成素制剂由如下组分组成：
或者，重组人促红细胞生成素制剂由如下组分组成：
本发明的重组人促红细胞生成素制剂在制备红细胞生成素药物中应用。
本发明的优点在于，本重组人促红细胞生成素制剂不含人血白蛋白，以非离子表面活性剂、氯化钠、甘露醇为稳定剂，工艺简单，可操作性强，增加了重组人促红细胞生成素生物学活性的稳定性，保证了制剂的安全性、有效性和质量可控性。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性的实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例一
配制1000支10000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液
1、配方：
物料 浓度
枸椽酸钠 5.88mg/ml
枸椽酸 0.06mg/ml
聚山梨酯80 0.04mg/ml
氯化钠 5.84mg/ml
20％甘露醇注射液 1％(W/V)
rhEPO原液 10000IU/ml
注射用水 补至1000ml
2、分别准确称取枸椽酸钠，枸椽酸，氯化钠于2000ml烧杯中，加入800ml注射用水，磁力搅拌充分混合溶解；量取聚山梨酯80母液(4mg/ml，现用现配)，量取20％甘露醇注射液，充分混合溶解；混合液中加入药用量的rhEPO原液，混匀；注射用水定容至1000ml，混匀。测定溶液pH，应为6.9±0.2。
3、将配制好的溶液无菌过滤到灭菌容器中，然后分装至中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，制成10000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液。
比较例一 不含聚山梨酯80的重组人促红细胞生成素注射液
本比较例一与实施例一的区别在于，不含聚山梨酯80。
比较例二 不含甘露醇的重组人促红细胞生成素注射液
本比较例二与实施例一的区别在于，不含甘露醇。
比较例三 含氨基酸的重组人促红细胞生成素注射液
本比较例三与实施例一的区别在于，添加了甘氨酸，浓度为0.2％。
分别对上述制剂配方进行40℃加速试验，同时，以本公司的人血白蛋白处方产品(10000IU/1.0ml/支)为对照组。通过体积排阻色谱法(SEC-HPLC)检测样品纯度，EPO峰面积相比于其初始值的EPO峰面积表示为EPO峰稳定性(％)(面积/初始面积)％。
表1：40℃试验结果
与阳性对照相比，实施例一与比较例三均能保证EPO的生物学活性。在比较例一、比较例二所述的制剂中分别不含聚山梨酯80、甘露醇，与实施例一相比，蛋白的纯度、含量和生物学活性随着加速时间的延长，逐渐降低，且比较例二降低的更多。聚山梨酯80、甘露醇在降低EPO吸附到容器内壁，维持EPO生物活性中起着重要的作用。比较例三与实施例一相同，说明本发明制剂组分在不含氨基酸组分情况下就可以保证EPO的稳定性，工艺简单，操作性强。
实施例二
配制1000支2000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液
1、配方：
2、分别准确称取枸椽酸钠，枸椽酸，氯化钠于2000ml烧杯中，加入800ml注射用水，磁力搅拌充分混合溶解；量取聚山梨酯80母液(4mg/ml，现用现配)，量取20％甘露醇注射液，充分混合溶解；混合液中加入药用量的rhEPO原液，混匀；注射用水定容至1000ml，混匀。测定溶液pH，应为6.9±0.2。
3、将配制好的溶液无菌过滤到灭菌容器中，然后分装至中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，制成2000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液。
对实施例一、实施例二制剂配方进行5℃±3℃长期稳定性试验、25℃±2℃加速稳定性试验及；对重点考察项目进行检测。结果如下。
表2-表3：5℃±3℃长期稳定性试验结果(30个月)
表2：
表3：
表4-表5：25℃±2℃加速稳定性试验结果(6个月)
表4：
表5：
表2-表5中的数据可看出，在5℃±3℃长期稳定性试验30个月、25℃±2℃加速稳定性试验6个月中，低浓度、高浓度的rhEPO均在本发明制剂配方中保持良好的稳定性。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施例或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，其由如下组分组成：
(1)pH缓冲溶液10mM～50mM，pH范围为6.0～8.0；
(2)非离子表面活性剂0.01mg/ml～0.1mg/ml；
(3)氯化钠10mM～150mM；
(4)甘露醇0.5％～5.0％(W/V)；
(5)药用量的重组人促红细胞生成素；
(6)注射用水。
2.根据权利要求1所述的重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，pH缓冲溶液选自枸橼酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液。
3.根据权利要求1所述的重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，非离子表面活性剂选自聚山梨酯80。
4.根据权利要求1所述的重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，重组人促红细胞生成素药用量为2000～40000IU/ml。
5.根据权利要求1所述的重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，其是注射剂。
6.根据权利要求1所述的重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，其由如下组分组成：
7.根据权利要求1所述的重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，其由如下组分组成：
8.根据权利要求1-7任一所述的重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于在制备红细胞生成素药物中的应用。
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