CN106729627B - 一种重组人促红细胞生成素制剂 - Google Patents

一种重组人促红细胞生成素制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106729627B
CN106729627B CN201611154776.4A CN201611154776A CN106729627B CN 106729627 B CN106729627 B CN 106729627B CN 201611154776 A CN201611154776 A CN 201611154776A CN 106729627 B CN106729627 B CN 106729627B
Authority
CN
China
Prior art keywords
recombinant human
preparation
human erythropoietin
injection
mannitol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611154776.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106729627A (zh
Inventor
陈超
张静
张晖
何询
郑康荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Sinobioway Xinpeng Biological Medicine Co ltd
Original Assignee
Shenzhen Sinobioway Xinpeng Biological Medicine Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Sinobioway Xinpeng Biological Medicine Co ltd filed Critical Shenzhen Sinobioway Xinpeng Biological Medicine Co ltd
Priority to CN201611154776.4A priority Critical patent/CN106729627B/zh
Publication of CN106729627A publication Critical patent/CN106729627A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106729627B publication Critical patent/CN106729627B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种重组人促红细胞生成素制剂，其组成为：pH缓冲溶液、稳定量的非离子表面活性剂、氯化钠、甘露醇、药用量的重组人促红细胞生成素以及余量的注射用水。本发明制剂配方不含人血白蛋白，以一定量的非离子表面活性剂、氯化钠、甘露醇为稳定剂，增加了重组人促红细胞生成素生物学活性的稳定性，保证了制剂的安全性、有效性和质量可控性。

Description

一种重组人促红细胞生成素制剂
技术领域
本发明涉及生物药品制剂领域，具体涉及一种重组人促红细胞生成素制剂。
背景技术
红细胞生成素(EPO)是肾脏分泌的一种糖蛋白，由165个氨基酸残基组成，其主要生理作用是刺激骨髓中红细胞的生成。重组人促红细胞生成素(rhEPO)由中国仓鼠卵巢细胞表达、分泌，其与天然红细胞生成素有相同的结构及生理作用。目前，rhEPO已被用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血、肿瘤化疗引起的贫血、外科围手术期的红细胞动员等。
目前，已上市的重组人促红细胞生成素注射液仍主要采用人血白蛋白为稳定剂。但人血白蛋白存在潜在的病毒污染及部分患者对人血白蛋白过敏，而且rhEPO容易吸附到容器内壁，导致药量降低，不能准确给药。因此需开发一种稳定且不含人血白蛋白的rhEPO制剂。
专利CN1802171 A公开了一种不包含血清白蛋白的人红细胞生成素的稳定水溶液，制剂中含有非离子表面活性剂、多元醇、中性氨基酸、糖醇、等渗剂和缓冲试剂，其中丙二醇、甘氨酸、丙二醇和甘露糖醇对制剂的稳定性非常重要。该专利使用的辅料种类多，增加了制剂工艺的复杂性。
专利CN1519021 A公开了一种稳定的重组人红细胞生成素制剂，采用甘露醇为保护剂，氯化钠为等渗剂，在4℃下保存2年活性和纯度均无明显下降，但37℃贮存3个月活性明显下降。
专利CN1977969 A公开了一种重组人促红细胞生成素的药物注射剂，采用聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的衍生物做稳定剂，氯化钠为渗透压调节剂，3000IU/ml制剂在2～8℃条件下，2年内质量稳定，但未提供样品的纯度稳定性数据，同时未进行高浓度制剂的稳定性试验，且未对制剂进行加速试验。
专利CN 104189891 A公开了一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂，组分有氨基酸及其盐类衍生物、非离子表面活性剂、等渗剂(甘露醇或氯化钠)，具有较好的常温稳定性和高温稳定性(45℃保存14天活性基本不变)，但较高浓度的制剂需两种氨基酸与两种氨基酸盐类衍生物，辅料种类多，增加了制剂工艺的复杂性。
上述专利，在制剂的稳定性研究过程中，均未对EPO含量进行统计分析。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种重组人促红细胞生成素制剂。该制剂配方工艺简单，可操作性强，增加了重组人促红细胞生成素的稳定性，而且不含人血白蛋白，杜绝了潜在的病毒污染和过敏的风险，同时降低了药品的生产成本。本发明可保证重组人促红细胞生成素制剂的安全性、有效性和质量可控性。
本发明的重组人促红细胞生成素制剂，其由如下组分组成：
(1)pH缓冲溶液10mM～50mM，pH范围为6.0～8.0；
(2)非离子表面活性剂0.01mg/ml～0.1mg/ml；
(3)氯化钠10mM～150mM；
(4)甘露醇0.5％～5.0％(W/V)；
(5)药用量的重组人促红细胞生成素；
(6)注射用水。
优选地，pH缓冲溶液选自枸橼酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液。
优选地，非离子表面活性剂选自聚山梨酯80。
优选地，重组人红细胞生成素药用量为2000～40000IU/ml。
优选地，制剂是注射剂。
优选地，重组人促红细胞生成素制剂由如下组分组成：
Figure BDA0001180452420000021
Figure BDA0001180452420000031
或者，重组人促红细胞生成素制剂由如下组分组成：
Figure BDA0001180452420000032
本发明的重组人促红细胞生成素制剂在制备红细胞生成素药物中应用。
本发明的优点在于，本重组人促红细胞生成素制剂不含人血白蛋白，以非离子表面活性剂、氯化钠、甘露醇为稳定剂，工艺简单，可操作性强，增加了重组人促红细胞生成素生物学活性的稳定性，保证了制剂的安全性、有效性和质量可控性。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性的实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例一
配制1000支10000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液
1、配方：
物料 浓度
枸椽酸钠 5.88mg/ml
枸椽酸 0.06mg/ml
聚山梨酯80 0.04mg/ml
氯化钠 5.84mg/ml
20％甘露醇注射液 1％(W/V)
rhEPO原液 10000IU/ml
注射用水 补至1000ml
2、分别准确称取枸椽酸钠，枸椽酸，氯化钠于2000ml烧杯中，加入800ml注射用水，磁力搅拌充分混合溶解；量取聚山梨酯80母液(4mg/ml，现用现配)，量取20％甘露醇注射液，充分混合溶解；混合液中加入药用量的rhEPO原液，混匀；注射用水定容至1000ml，混匀。测定溶液pH，应为6.9±0.2。
3、将配制好的溶液无菌过滤到灭菌容器中，然后分装至中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，制成10000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液。
比较例一 不含聚山梨酯80的重组人促红细胞生成素注射液
本比较例一与实施例一的区别在于，不含聚山梨酯80。
比较例二 不含甘露醇的重组人促红细胞生成素注射液
本比较例二与实施例一的区别在于，不含甘露醇。
比较例三 含氨基酸的重组人促红细胞生成素注射液
本比较例三与实施例一的区别在于，添加了甘氨酸，浓度为0.2％。
分别对上述制剂配方进行40℃加速试验，同时，以本公司的人血白蛋白处方产品(10000IU/1.0ml/支)为对照组。通过体积排阻色谱法(SEC-HPLC)检测样品纯度，EPO峰面积相比于其初始值的EPO峰面积表示为EPO峰稳定性(％)(面积/初始面积)％。
表1：40℃试验结果
Figure BDA0001180452420000041
Figure BDA0001180452420000051
与阳性对照相比，实施例一与比较例三均能保证EPO的生物学活性。在比较例一、比较例二所述的制剂中分别不含聚山梨酯80、甘露醇，与实施例一相比，蛋白的纯度、含量和生物学活性随着加速时间的延长，逐渐降低，且比较例二降低的更多。聚山梨酯80、甘露醇在降低EPO吸附到容器内壁，维持EPO生物活性中起着重要的作用。比较例三与实施例一相同，说明本发明制剂组分在不含氨基酸组分情况下就可以保证EPO的稳定性，工艺简单，操作性强。
实施例二
配制1000支2000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液
1、配方：
Figure BDA0001180452420000052
Figure BDA0001180452420000061
2、分别准确称取枸椽酸钠，枸椽酸，氯化钠于2000ml烧杯中，加入800ml注射用水，磁力搅拌充分混合溶解；量取聚山梨酯80母液(4mg/ml，现用现配)，量取20％甘露醇注射液，充分混合溶解；混合液中加入药用量的rhEPO原液，混匀；注射用水定容至1000ml，混匀。测定溶液pH，应为6.9±0.2。
3、将配制好的溶液无菌过滤到灭菌容器中，然后分装至中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，制成2000IU/1.0ml/支的重组人促红细胞生成素注射液。
对实施例一、实施例二制剂配方进行5℃±3℃长期稳定性试验、25℃±2℃加速稳定性试验及；对重点考察项目进行检测。结果如下。
表2-表3：5℃±3℃长期稳定性试验结果(30个月)
表2：
Figure BDA0001180452420000062
表3：
Figure BDA0001180452420000071
表4-表5：25℃±2℃加速稳定性试验结果(6个月)
表4：
Figure BDA0001180452420000072
表5：
Figure BDA0001180452420000073
Figure BDA0001180452420000081
表2-表5中的数据可看出，在5℃±3℃长期稳定性试验30个月、25℃±2℃加速稳定性试验6个月中，低浓度、高浓度的rhEPO均在本发明制剂配方中保持良好的稳定性。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施例或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，其由如下组分组成：
Figure FFW0000021248610000011
2.一种重组人促红细胞生成素制剂，其特征在于，其由如下组分组成：
Figure FFW0000021248610000012
3.权利要求1或2所述的重组人促红细胞生成素制剂在制备红细胞生成素药物中的应用。
CN201611154776.4A 2016-12-14 2016-12-14 一种重组人促红细胞生成素制剂 Active CN106729627B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611154776.4A CN106729627B (zh) 2016-12-14 2016-12-14 一种重组人促红细胞生成素制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611154776.4A CN106729627B (zh) 2016-12-14 2016-12-14 一种重组人促红细胞生成素制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106729627A CN106729627A (zh) 2017-05-31
CN106729627B true CN106729627B (zh) 2021-07-13

Family

ID=58888821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611154776.4A Active CN106729627B (zh) 2016-12-14 2016-12-14 一种重组人促红细胞生成素制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106729627B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107596349A (zh) * 2017-10-26 2018-01-19 刘冬连 一种稳定的红细胞生成素制剂配方
CN112933039A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳赛保尔生物药业有限公司 一种重组人促红细胞生成素液体制剂
WO2023098844A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 杰科（天津）生物医药有限公司 一种制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1548031A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-29 Dubai Genetics FZ-LLC Nature-identical erythropoietin
WO2011090306A2 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Hanmi Holdings Co., Ltd Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
CN106729627A (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220072105A1 (en) Rapid-acting insulin compositions
FI93309C (fi) Menetelmä stabiilin sinkki-protamiini- -interferonikompleksin valmistamiseksi
CN106729627B (zh) 一种重组人促红细胞生成素制剂
KR20070110256A (ko) 유산나트륨 희석제 내에 피페라실린, 타조박탐 및아미노카르복실산을 함유하는 조성물
JP2002510652A (ja) 共溶媒処方物
CN113398250B (zh) 液体促性腺激素药物制剂及用途
EP4349326A1 (en) Eye drop composition for prevention or treatment of ophthalmic diseases and preparation method therefor
CN111494611A (zh) 一种卡式瓶多剂量笔式注射组合包装的干扰素注射液
JPH10500125A (ja) ＩＦＮ−β液体製剤
US20220313790A1 (en) Human albumin-containing medical product and preparation method thereof
CN101002761A (zh) 一种稳定的多西他赛注射剂
CN102784382A (zh) 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用
CN112999148A (zh) 复方氨基酸组合物及其制备方法
CN103520097B (zh) 一种扎那米韦注射液及其制备方法
CN100425283C (zh) 包含红细胞生成素的稳定的药物组合物
EP3834825A1 (en) Busulfan composition, preparation method therefor and application thereof
WO2023098844A1 (zh) 一种制剂及其制备方法和应用
WO2024009205A1 (en) STABLE LIQUID FORMULATION OF AN ANTI-Α4ß7 ANTIBODY
CN113730348B (zh) 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法
CN105597087A (zh) 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法
CN111558046A (zh) 海藻糖在制备重组人促红素液体制剂中的应用及重组人促红素液体制剂、制备方法和应用
CN104873460B (zh) 一种细辛脑注射液及其制备方法
CN112933039A (zh) 一种重组人促红细胞生成素液体制剂
CN107708723B (zh) 神经生长因子组合物和注射粉剂
ES2893239T3 (es) Composición de factor de crecimiento nervioso y polvo de inyección

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant